CC BY
47
УДК 542.957, 544.134
раздел ХИМИЯ
Обзор
ЦИКЛИЧЕСКИЕ а,Р-НЕНАСЫЩЕННЫЕ ЕНОНЫ В РЕАКЦИЯХ С Li- И Mg-ОРГАНИЧЕСКИМИ РЕАГЕНТАМИ. ЧАСТЬ II. 1,4-ПРИСОЕДИНЕНИЕ Li- И Mg-ОРГАНИЧЕСКИХ РЕАГЕНТОВ И ИХ КУПРАТОВ
© Г. Ю. Ишмуратов1,2, А. В. Баннова1, Э. Р. Латыпова1*, А. А. Смольников1,
З. И. Идрисова, М. П. Яковлева2, Р. Ф. Талипов1
1 Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
Тел./факс: +7 (347) 272 32 29.
E-mail: [email protected] 2Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.
Тел./факс: +7 (347) 235 60 66.
E-mail: [email protected]
Представлен обзор по трансформациям а,$-ненасыщенных циклоенонов через реакции 1,2- и 1,4-присоединения Li- и Mg-органических реагентов. Систематизированы данные по влиянию условий реакций и природы исходных субстратов на выходы, регио- и стереоселективность процессов 1,2- и 1,4-присоединения. В II части обзора систематизированы данные по влиянию условий реакций и природы исходных субстратов на выходы, регио- и стереоселективность процесса 1,4-присоединения Li- и Mg-органических реагентов и их купратов к а P-ненасыщенным циклоенонам.
Ключевые слова: металлоорганические реагенты, аР-ненасыщенные циклоеноны, реакции 1,2- и 1,4-присоединения, аддукт, регио- и стереоселективность.
В синтезе биологически активных соединений аддукты 1,4-присоединения к циклическим а,р-енонам часто являются важнейшими полупродуктами. В последние десятилетия многими учеными в разных странах мира делается упор на проведение асимметрического синтеза. При этом для увеличения стереоселективности проводимых реакций чаще используются комплексные соединения с органическими лигандами, подбираются наиболее подходящие растворители, температура, металлоорганические соединения. В настоящее время в качестве реагентов 1,4-присоединения широкое распространение получили как индивидуальные М^-, Ы-, Си-, Zn-, А1-, К-, Вь, 8п-, РЬ-, 7г-органические соединения, так и их различные сочетания.
В I части обзора были систематизированы данные по влиянию условий реакций и природы
исходных субстратов на выходы, регио- и стереоселективность процесса 1,2-присоединения Ы- и Mg-органических реагентов к а, р-ненасыщенным циклоенонам [1].
В данном сообщение будут рассмотрены реакции сопряженного присоединения только литий- и магнийорганических реагентов, а также их купра-тов, так как они находят к настоящему времени наибольшее применение в направленных синтезах биологически активных веществ.
Так, 1,4-присоединение литиевого енолята метил-дитиоацетата к 4-ОТВ8-2-циклогексеноиу (1) в зависимости от температурного режима идет с образованием различных изомеров. Таким образом получают метиловые эфиры 3-оксо-6-ОТВ8-циклогексанкарбоно-вых кислот (?гап?-(2), cis-(3)) и бициклические кетолак-тоны (?гап?-(4) и £¿¿-(5)), соответственно [2].
O
ь, d Mes2c 77 %
O
88 %
MeO2c
OTBS
6
OTBS
trans-2
O
SMe
Г
O
3,4-trans-4
O
c, d O S
53 %
61 % ...........................■
OTBS
1
OTBS
O
O
7 cis-3 3,4-cis-5
a) LiHMDS, MeCS2Me, THF; b) -78 °C; c) -78 °C -f комн.; d) NH4Cl (водн.); e) HgO-BF3, MeOH; f) HCl, MeCN, H2O.
OTBS
O
e
* автор, ответственный за переписку
Li
-78 °C
1 +
SMe
> -45 °C
OTBS
NH4Cl
Li
Ггаш-аддукт (6), очевидно, образуется прямым протонированием кинетического ?гаи,5-енолята (8 1) при низкой температуре. При нагревании через ретро-1,4-присоединение/отщепление происходит изомеризация ?гаи,5-енолята (8 1) в т-енолят (8 с). В дальнейших превращениях участвует (8 с^.е,), так как в случае (8 1ах.ах) затрачивается большее количество энергии. Дитиоэфирный енолят (8 с) превращается в кетон (9), который перегруппировывается в тиолят (10) с дальнейшим переходом в бицикл (11). Последующее протонирование соединения 11 позволяет выделить 1-метилсульфанил-2-тиабицикло[3.3.1]нонан-3-он (7) [2].
Реакция триметилсилиллития с (К)-карвоном (12), циклогексеноном (13) или 3,5-диметил-2-циклогексеноном (14) дает 1,4-аддукты (15), (16) или (17) соответственно, с изофороном (18) реагент проявляет инертность. Доказано, что присоединение идет по аксиальному положению. Соединение 15 является синтоном в синтезе глинола (19) (регулятора роста семян растений и обладающего про-тивоаскаридной активностью [3]) и его эпимера аксенола (20). Несмотря на схожие стерические эффекты соединений 18 и 14 строгое 1,3-диаксиальное метил-триметилсилильное взаимодействие дестабилизирует переходное состояние для аксиального присоединения к изофорону [4].
1,4-Сопряженное присоединение изопропе-нилмагнийбромида к енону (21) дало возможность выйти к эфиру (22), полупродукту в синтезе (±)-
еуниминола (23), выделенного из экстракта растения семейства Сеа^асеае и обладающего противоопухолевым, рвотным, слабительным, антилей-кемическим, антибактерицидным, инсектицидным и репеллентным свойствами [5, 6].
В качестве реагентов, селективно присоединяющихся в 1,4-положение, чаще всего используют диалкил- или диарилкупраты лития (ЫЯ2Си), их смешанные аналоги (ЫЯЯ’Си и ЫЯХСи) и реже медьорганические соединения (ЯСи) в присутствии галогенидов лития. Они являются наилучшими реагентами для 1,4-алкилирования сопряженных циклических енонов. Существуют разные мнения по поводу механизма реакций с использованием ли-тийдиорганокупратов. К настоящему времени сформулированы две основные точки зрения: сопряженное присоединение происходит либо путем переноса электрона, либо путем прямого нуклеофильного присоединения [7].
Присоединение стехиометрических количеств медьорганических реагентов к еноновой системе идет по общепринятому механизму. Сопряженное присоединение металлоорганических соединений протекает через обратимое формирование медь-олефинового п-комплекса, затем следует симметричное окислительное присоединение (а) по Р-углеродному атому с образованием комплекса меди (III), последующее восстановительное элиминирование (б) которого приводит к формированию ено-лята [8].
S
б
ЗіМе
(Я)-12 -
91 %
О
13
а, Ь >
99 % Ме^і^^^^О 16
О
18
а, Ь
О
О
СО2Ме
78 % і
' §іМе3 14 17
а) Ме^іЬі, -78 °С, ТИР, НМРА; Ь) МеОН.
СО2Ме
ОН
а)
'5ï:;;;pMgBr
, ЬЭА, 15-crown-5, ТИР, -78 °С ^ комн.
О
МХ
+ ЯСи Я
епоЫе
а
О
№)-12
а, Ь 80 %
(8Д8)-24
ОАс
П-С8НП.
(28,38,7Я8)-25
ОН
а) Ме2СиЬі-ЬіІ, И12О, -80 °С; Ь) е^, -80 °с.
Свойство солей меди направлять реакцию по механизму 1,4-присоединения широко используется в органическом синтезе [9].
1,4-Присоединение диметиллитийкупрата к коммерчески доступному хиральному енону (5)-карвону 12 и дальнейшее протонирование фенилса-
лицилатом приводят с выходом 80% к (5Д5)-2,3-диметил-5-(2-пропен-2-ил)-циклогексанону (24),
который является синтоном в синтезе (25,35,7Л£)-диприонилацетата (25) - полового феромона сосновых пилильщиков рода Diprion [10].
Обработка трицикло[5.2.1.026]дека-4,6,8-три-ен-3-она (26) диметилкупратом лития проводилась в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране при разных температурах, причем наилучшие результаты были достигнуты в последнем. Аддукт (27) используется в синтезе циклопентенонов [11].
Присоединение диметилкупрата лития к 8-метилциклоокт-2-ен-1-ону (29) идет стереоселек-тивно с образованием т^-аддукта (30), который может формироваться за счет атаки одной из двух низких по энергии конформаций циклооктенона или (29Ь). Это ведет также к конформации получаемого енолята с более низкой энергией. Альтернативные конформации, имеющие псевдоакси-альные метильные заместители необходимо ис-
ключить из-за строгих трансаннулярных взаимодействий в субстрате и продукте реакции [12].
Энергетически более выгодные конформации £¿¿-(31) и т,5-(32) -циклононенов и их енолятов приводили преимущественно к ?гап,5-аддукту (33). В других альтернативных расчетных моделях п-система енона из-за энергетического напряжения уплощала молекулу, что давало иное соотношение стереоизомеров [12].
Селективность присоединения купратного реагента к производным 10-членных циклов противоположна 9-членным циклам: с«-енон (34) дает ?гап^-(35), а ?гап,5-енон (36) - сы-аддукт 35. Причем при использовании ВБ^Е^О и проведении реакции при -78 °С увеличиваются ее выход и селективность [12].
Присоединение купрата Г ильмана к енону (37) привело к кетону (38) с геминальной метильной группой при С-2 [13].
28 O
b or c
55% or 75%
27 O
а) основание; b) Me2CuLi, Et2O, -78 “C; c) Me2CuLi, THF, 0 “C.
=\ .O
72 %
29
H
H",
CH3
З0 >99 % trans O 29a
а) Me2CuLi, Et2O, 0 “C.
O 29b
a
H
H
a
O
74 %
O
O
33
trans : cis = 96 : 4 а) Me2CuLi, Et2O, 0 “C.
—a—► 33
93 %
32
trans : cis = 99 : 1
94 % trans
35
a: 75 %, 94 % cis b: >95 %, 99 % cis
a
O
O
а) Me2CuLi, Et2O, 0 “C; b) Me2CuLi, BFyEt2O, Et2O, -78 “C.
37
89 %
38
а) СиСІМ, МеЬі, ТНР/Е12О, -78 °С, 1 ч.
ОВп
ОВп
ОВп
ВпО"" 'V'' ''Я1 О
39 я‘=РО(ОЕі)2
40 К*=Н
О
ОЕі
/
Р—оеі
О
41 а Я=Ме
42 а Я=Еі
43 а Я=п-Ви
О
ОЕі
/
Р—оеі
II
О
41 Ь Я=Ме
42 Ь Я=Еі
43 Ь Я=п-Ви
а) Я2СиЬі (2.5 экв.), -78 °С, 3 мин.
О
О
а
а
+
Диметил-, диэтил- и ди-н-бутилкупраты лития применяются в синтезе С-гликозидов, содержащих фосфатную группу. Они являются важными ингибиторами ферментов и способны реагировать как стабильные биомиметики соответствующих гликозиль-ных фосфонатов, которые превращаются в основные метаболистические предшественники и ключевые гликозилирующие агенты в биосинтезе сопряженных гликозидов. Использование смеси растворителей Е12О/ТНР вместо Е12О позволяет увеличить стереоселективность процесса (табл. 1) [14].
Для ускорения взаимодействия купратов с акцепторами Михаэля реакции проводят в присутствии 1 эквивалента триметилхлорсилана. Этот эффект приобрел настолько общий характер, что оказалось возможным проводить сочетание купратов
разной природы с практически любыми непредельными субстратами, содержащими карбонильную группу. В этом случае конечным результатом реакции является образование силиленолята, который гидролизуется в слабокислых условиях, давая соответствующее карбонильное соединение. Предполагается, что роль хлорсилана заключается в «перехвате» й, п-комплекса с образованием интермедиата с медью (ІІІ) с последующим быстрым восстановительным элиминированием [15].
Так, добавление в реакционную смесь Ме3ЗіС1 обеспечило возможность проведения реакции при низкой температуре, а также позволило получить в качестве продукта сопряженного присоединения силиленолят (45), полезный субстрат для дальнейших превращений [15].
Таблица 1
Зависимость стереоселективности присоединения литийдиалкилкупратных реагентов по Михаэлю к 2-(диэтоксифосфорил)гекс-1-ен-3-улозе (39) и енону (40).
№ | Енон | Я2СиЬі | Растворитель
Продукт
Соотношение диастереоизомеров ^:Ь)
1 39 Я = Ме Е12О/ТНР
4
39 Я = Е1
еш
Е12О / ТНР
ЕІ2О
39 Я = и-Ви
5 Е12О / ТНР
6 40 Я = Ме Е12О / ТНР
ОВп
ОВп
-О\
" оеі /
Вп р —оеі
О
42 а
ОВп
оеі
ВпО|,'^^^ґ'х*^ р —оЕг
О
43 а
96/4
74/26
96/4
66/34
2
3
R2CuLi \>Y° Me3SiX ^"'^^OSiMe3
R' CuR2 R'
O R2CuLi R' -78 “C
R', R = Alk, OR'', NR2'' X = Cl, Br, I, OTf
-RCu
OSiMe3 H+
R R'
O
R R'
H
a, b
O "74^ ^L^OTMS
а)
44
^r)2CuLi
і
45
THF, -75 “C; b) HMPA, Me3SiCl, -40 “C.
OSiMe2Bu
a, b -------►
81 %
Me3SK Me3Si"
46 47
а) Me2CuLi, THF, -78 “C, 1 ч; b) BulMe2SiCl, -78 “C, 3G мин.
ЬУ255582 ЬУ246736
Взаимодействием енона (46) с купратом Г иль-мана привело к аддукту (47) [16].
7гаи£-3,4-диметил-4-фенилпиперидины, такие как ЬУ-255582, ЬУ-246736, ГОТіс - уникальный класс соединений, демонстрирующих опиоидную активность. Они используются при лечении ожирения, психозов, депрессии и других нарушениях центральной нервной системы. Для выхода к их аналогу - соединению (48) - в работе [17] проведены исследования реакций сопряженного присоединения алкильных и арильных купратов к а,р-дизамещенным-а,р-ненасыщенным лактамам.
Ar = 3-hydroxyphenyl
О .ГОТіс
Оптимизация условий реакции присоединения была проведена на неактивированном N метилдигидропиридиноне (49) и фенильном купра-те. При этом варьировались такие параметры как природа соли меди, величина добавки, растворитель, температура и время проведения реакции. После испытаний серии купратных реагентов было выявлено, что наилучшие условия для получения продукта (50а): купратный реагент, полученный из 10 эквивалентов фениллития и 5 эквивалентов комплекса СиВгЗМе2, при катализе триметилхлорси-ланом в диэтиловом эфире (табл. 2).
Таблица 2
Зависимость выхода соединения 50а от условий проведения реакции
1 № 1 PhLi 1 TMSCl 1 Растворитель 1 Т, °С | Время, ч | Выход, % 1
1 1G экв. 3.2 экв. THF -15 72 -
2 1G экв. 15 экв. THF -15 18 -
3 5 экв. 3.2 экв. Et2O -15 16 -
4 1G экв. 3.2 экв. Et2O -15 2 16
5 1G экв. 3.2 экв. Et2O -15 16 24
б 1G экв. 12 экв. Et2O -15 72 26
7 1G экв. 3.2 экв. Et2O -15 далее комн. 6 далее 12 33
8 1G экв. 3.2 экв. Et2O 0 18 58
ph Me
a) PhLi, CuBrMe2S (5 equiv), TMSCl, solvent, T, time.
Ri Ri
49 R1=Me 50 R1=Me
51 Ri=Boc 52 Ri=Boc
a) R2Li (10 экв.), CuBrMe2S (5 экв.), TMSCl (3.2 экв.), Et2O, 0oC, 18 ч.
98 %
56
55
a) Me2CuLi, BF3'Et2O, THF, -78 ^ 25 °С, b) MeMgBr (4 экв.), THF, 60 °С, 2.5 ч; далее - HCl, MeOH; c) NaBH4, MeOH.
Попытки использовать CuBr и CuI в комбинации с BF3OEt2 или TMSCl или без них провалились. Лактам 49 полностью инертен в THF при низких (-15^-40 °С) температурах даже при длительном проведении реакции. С небольшими выходами аддукт 50а получен в Et2O при -15 °С (опыты 4-6). При -15 °С выход увеличивается до 26 % только при катализе 12-кратным избытком TMSCl (опыт 6) [17].
Эти же авторы [17] провели исследование стереохимии присоединения метильных, н-бутильных и фенильных купратов к енонам 49 и (51). Несмотря на большой электроноакцепторный эффект трет-бутоксикарбонильной группы не было выявлено особых отличий при присоединении фенил-купратного реагента к лактамам 49 и 51 (табл. 3, опыты 1 и 4). В реакциях же присоединения ме-тильных и н-бутильных купратов выходы резко снижаются для Вос-замещенного енона. Для N-метильного лактама 49 алкильные купраты более реакционноспособны, чем арильные (метил > н-бутил > фенил), а для 51 - наоборот (табл. 3). Отсюда можно предположить что N-метильные соединения более стабильны в реакционной среде, чем N-карбонильные аналоги [17].
Стереохимия присоединения зависела от природы купрата и N-защитной группы. Стереоизомеры 50а и (52а), полученные присоединением фе-нильного купрата, содержат две метильные группы
в анти-перепланарном положении по отношению N-защитной группе. При присоединении н-бутильного купрата обе метильные группы находятся в trans-положении для N-Boc лактама (52с) и cis-положении для N-метильного лактама (50с). Дальнейшее восстановление 50а позволяет получить 48 [17,18,19].
Действием реагента Г ильмана в комбинации с BF3OEt2 к лактаму (53) был получен аддукт (54), который успешно применен в синтезе алкалоида (-)-цермизина С (55), выделенного Кобаши из плауна Lycopodium cernuum, и алкалоида (-)-сенеподина G (56), найденного в плауне Lycopodium chinense и являющегося цитотоксичным для лимфомы мышей L1210 клеток [20-23].
J. Robertson и др. показали, что в реакциях 1,4-присоединения к у-алкоксибутенолиду (57) в присутствии одного эквивалента BF3 OEt2 купратные реагенты проявляют неизбирательность. Преимущественное образование одного из изомеров было достигнуто лишь при трехкратном избытке смеси CuI/BF3OEt2. Кроме того, стереоселективность процесса зависела и от природы металлоорганических реагентов. Нуклеофилы присоединялись к бутенолиду 57 с преимущественным образованием анти-диастереомера (табл. 4). Разветвление у центра присоединения способствовало падению выхода (опыты 7 и 8), реакция с фенилмедным реагентом также прошла с малым выходом [24].
b
Таблица 3
Зависимость выходов аддуктов 50а-с и 52а-с от природы присоединяемого литийорганического реагента № | Субстрат | Я2Ц | Продукт | Выход, %
Boc 52 a
а) RLi, CuI, BF3-OEt2, THF, -78 °C.
Таблица 4
Влияние природы металлоорганического реагента на стереоселективность реакции сопряженного присоединения к лактону 57
№_________I_________________________RLi___________________________I Выход, % I_(58) : (59)
1 MeLi 5 -
2 BuLi 76 4.2:1
3 i-BuLi 62 3:1
4 CH2=CHCH2CH2Li 63 4:1
5 Cl(CH2)6Li 86 3.5:1
6 CH2=CH(CH2)6Li 74 2.2:1
7 s-BuLi 41 -
8 í-BuLi 44 >95 : <5
9 PhLi 25 >95 : <5
13
R-Cu
O-
R
W. J. Kerr с соавт. провели мягкий и практически удобный однореакторный синтез р-замещенных енонов, используя стратегию сопряженного присоединения - окисления. В сопряженном присоединении участвовали реагенты Гильма-на, Гриньяра и медьорганические соединения. Использование реагента - N-трет-бутилфенил-сульфинимидоилхлорида (60) как окислителя позволило провести окисление (дегидрогенирование) ряда органических соединений в мягких низкотемпературных условиях. Соединение 60 действует как электрофил и способствует генерированию р-замещенного енона из незамещенного [25-27].
Таблица 5
Зависимость выхода енона (61) от растворителя и количества реагента 60
№ Растворитель 60 Выход, %
1 Et2O 2.5 39
экв.
2 Et2O 3.2 59
экв.
3 Et2O 4.4 67
экв.
4 Et2O 5.0 82
экв.
5 THF 5.0 экв. 98
Серией опытов, проведенных авторами [27], установлено, что увеличение количества используемого реагента 60 приводит к увеличению выхода енона 61 (табл. 5). Смена растворителя на более полярный THF также способствует увеличению выхода продукта реакции (98 %).
O
13
a, b
а) и-Ви2СиЬі (1.2 экв.), И12О, -78 °С, 1 ч; Ь) 60, растворитель, -78 °С ^ комн., 16 ч.
Расширение списка исследуемых еноновых систем для проверки их поведения в данной реакции привело к хорошим результатам. Даже стерически затрудненный енон (62) реагирует с образованием аддукта (63) с выходом 90 %. По результатам опытов можно провести аналогию между 6-и 7-членными циклами (выходы 98 и 95 %) и различие с 5-членным циклом (80 %) (табл. 6), сравнивая с работой [28].
O
O
O
a, b
а) w-Bu2CuLi (1.2 экв.), Et2O, -78 °C, 1 ч; b) 60, THF, -78 °C ^ комн., 16 ч.
Таблица 6
Зависимость выходов продуктов реакций от природы исходного енона
| № | Субстрат | Продукт | Выход, % |
1 1 139 98
O
O
80
64
O
65
O
Bu
95
66
O
67
O
90
Bu
62
Замена алкильного заместителя в реагенте Г ильмана привела к небольшому падению выходов продуктов реакции [25].
13
a, b
61 R = n-Bu, 98 %
68 R = Me, 86 %
69 R = n-Oct, 80 %
70 R= Ph, 84 %
a) w-R2CuLi (1.2 экв.), Et2O, -78 °C, 1 ч; b) 60, THF, -78 °C ^ комн., 16 ч.
Замена реагента Г ильмана на реагент Г ринья-ра с увеличением его количества до 2 экв. и продолжительности реакции до 2 ч при повышении температуры реакции до -20 °С (так как магнийор-ганические реагенты менее реакционноспособны, чем литийорганические) показала, что реакции с реагентами Гриньяра как с первичными, так и со
R
П
2
3
n
4
n
O
n
R
вторичными и третичными алкильными группами идут с примерно одинаковыми выходами.
O
O
a, b
139 R = n-Bu, 74 %
148 R = i-Pr, 74 %
149 R = t-Bu, 73 %
R
a) RMgBr (2 экв.), CuI (10 mol %), Et2O, -20 °C, 2 ч; b) 60, THF, -78 °C ^ комн., 16 ч.
В реакции были проверены также соли меди различной природы (табл. 7), которые дали примерно одинаковые результаты [25].
O
a, b
BrMg ^O'
151
64: n = 1 4 equiv
13: n = 2 2 equiv
66: n = 3 2 equiv
74: n = 4 2 equiv
O
75: n = 1 (43 %) 76: n = 2 (92 %) 77: n = 3 (88 %) 78: n = 4 (89 %)
а) CuI, THF, -78 “C, 5 min; b) NH4Cl, G “C.
Кетон (79) был синтезирован катализированным CuI присоединением реагента Гриньяра к замещенному циклогексенону (80) с общим выходом 80% [30].
O
а) «и-BuCu», растворитель, -78 °C, 1 ч; b) 60, THF, -78 °C ^ комн., 16 ч.
Таблица 7
Зависимость выхода енона 61 от источника меди и растворителя
№ Реагент Растворитель Выход, %
1 n-BuCu^Me2S Et2O 74
2 n-BuCu Et2O 77
3 n-Bu(2- тиенил^^^^^ THF 76
Сравнивая выходы соединения 61 в реакциях с различными металоорганическими реагентами, можно сделать вывод, что наиболее реакционноспособным является реагент Гильмана (выход 98 %), а реагент Гриньяра (74 %) и медьорганиче-ское соединение примерно одинаковы (74-77 %).
О. О. Т8апМі и I. М. ТакаШ провели серию экспериментов по 1,4-присоединению реагента Гриньяра (73) к циклоалкенонам (13, 64, 66, 74). Реакция протекала за 5 минут с участием Си1 и за 15 ч в присутствии комплекса СиВгМе28. Замена Си1 на СеС13 не улучшала выход продуктов реакций [29].
а)
8G %
TMS
MgBr ,
TMS
CuI, LiCl, Me3SiCl, THF, -78 “C.
Добавление 0.01 экв. соли меди (I) к изофороно-ну 18 меняет направление реакции с 1,2 на 1,4 [15].
а) MeMgBr, Et2O; b) MeMgBr, CuBr (0.01 экв.), Et2O.
Взаимодействием циклогексенона (84) с гомо-пренилкупратом получен полупродукт (85) в синтезе вибсанина Е (86), выделенного из Viburnum awa-buki. Его биологическая активность еще не установлена, но другие представители этого класса соединений обладают противораковой, противоопухолевой, пестицидной активностью [31, 32].
O
O
O
a
n
O
O
MgBr
а) CuI,
Реакции циклогептенона (87) с различными реагентами Гриньяра привели к 1,4-аддуктам (8890), используемым в направленном синтезе дитерпена 3а-гидрокси-15-риппертена (91), выделенного из защитной секреции высших термитов Иа^Мі-termes тірретііі и Nasutitermes ерктаіае.
Сопряженное присоединение относительно метильной группы идет в ^аш-положение. Все реакции прошли с высокими выходами, а аддукт 90 образовался с энантиоселективностью 93 % [33].
Взаимодействием ^-(-)-карвона 12 с метилмаг-нийиодидом в присутствии комплекса СиВгМе28
получен аддукт (92), который через стадию анне-лирования с метилвинилкетоном превращен в альдегид (93) и далее в бициклический кетон (94), используемый в синтезе энантиомерно чистых клероданов (95) - мажорных компонентов Croton cajucara. Дитерпены клероданового типа находят применение в медицине, так как обладают широким терапевтическим эффектом: цитотоксичны против лейкемии К562 человека и раковых клеток Эрлиха, а также проявляют противовоспалительное действие, антиэстрогенное, антигенотоксичное и т.д. [34, 35].
а) MeMgl, CuBrMe2S; b) NaH, HCOOEt; c) KOH, Et3N, MVK, EtOAc; d) KOH, MeOH, H2O.
Me
Диметилсульфидный комплекс нашел также применение в реакциях 1,4-присоединения к производным циклогексенона (96). Аддукт (97) и продукт элиминирования (98) - ключевые синтоны в синтезе биологически активной секалоновой кислоты (99), проявляющей микотоксичную активность [35-38]. Исследование влияния температуры на сопряженное присоединение Ме2СиМ^ВгМе28 показало, что оптимальной для получения соединения 97 является -50 °С (выход 73%), тогда как выход 4-гидрокси-5-метилциклогекс-2-енона 98 увеличивается с ее повышением (табл. 8) [40, 41].
Таблица 8
Зависимость соотношения продуктов присоединения/элиминирования 97 к 98 от условий проведения реакций
1 № 1 T (“C) 1 Время, ч | Выход 97, % | Выход 98, % |
1 -20 1 57 6
2 -40 1 59 6
3 -60 1 56 0
4 -50 14 73 0
Таблица 9
Зависимость выходов аддуктов (97, 100-106) от природы
нуклеофилов
1 № 1 R 1 Продукт 1 Выход, % 1
1 Me 97 73
2 Et 100 66
3 Pr 101 a 0 4
4 ¿-Pr 102 0
5 CH2-t-Bu 103 28
6 CH=CH2 104 д е пр о е н
7 CH2CH=CH2 105 4
8 Ph 106 27
Было отмечено, что выход продуктов реакции 97, 100-103 уменьшается с увеличением объема заместителя в металлоорганическом соединении. Для радикалов, имеющих ненасыщенный характер, выход продуктов реакции невысокий. Необходимо отметить, что продукт присоединения винильного радикала (104) разрушается на колонке, и выход для него не определен (табл. 9). Соотношение диа-стереомеров во всех реакциях было >99:1 с преобладанием аддукта ггат- (анти) присоединения [40].
O
а Общий выход реакции присоединения 64%, включая продукт элиминирования, реакция проводилась при -20 °С.
а) К2Си]^ВгМе28, ТИР, Ые28, -50 °С, 14 ч.
Винилированием енона (107) получен аддукт
(108), используемый в синтезе (-)-аристеромицина
(109) - карбоциклического азотсодержащего аналога 5-аденозилметионина - метильного донорного кофактора для ряда биохимических реакций метилирования [42].
Реакции (110) и (111) с винилмагнийбромидом в присутствии комплекса СиВгМе28 привели к мо-но-1,4-аддуктам (112) и (113). При повторном ви-нилировании енона 112 образовался їтт-дизамещенный продукт 1,4-присоединения (114), а соединение 113 дало смесь аддуктов 1,2- (115) и
1,4-присоединения (116 и 117) [43].
Подобная реакция с бициклическим еноном (118) привела к син-аддукту (119), используемому в синтезе гексациклической кислоты (120), проявляющей слабую противоопухолевую активность [44, 45].
R
O
O
80 %
107 108
а)
MgBr
, TMSCl, HMPA, CuBrMe2S, THF, -78 “C.
a
110 я=и
111 Я=Ме
112 Я=И 83%
113 Я=Ме 65 %
114 77%
'■...........^
116 са. 2:1 50 % 117
"........^ %.....................................................■"
115 20 %
а)
MgBr
, СиВгМе2Б, Ме2Б, ТИБ, -50 °С.
О
О
О
Я
а
а
О
О
+
ТВ8О.
118
а)
MgBr
119
СиВг Ме2Б, ТИБ, Ме2Б, -78 °С.
120
125 Я'=Ас
а) В^(СИ2)3СИ=СИ2, ТИБ, СиВгМе2Б, -20 °С; Ь) BrMg(CИ2)3CИ=CИ2, ТИБ, СиВгМе2Б, -20 °С, ТМБС1, ИМРА.
1,4-Присоединением 4-пентенилмагнийброми-да к сопряженному енону (121) получен кетон (122), применяемый в синтезе прегн-17-енов (123-125), интересных в биологическом плане в качестве исходных соединений для формирования боковых цепей С27-С29стероидов через еновую реакцию. Добавление к реакционной смеси ТМ8С1 и ГМФТА позволило поднять выход аддукта 122 с 85 до 95 % [46].
В последние десять лет важной задачей является проведение энантиоселективного сопряженного присоединения. В этой области проводились интенсивные исследования, направленные на поиск каталитических вариантов реакции Михаэля в присутствии хиральных лигандов. Нуклеофильное присоединение цинкорганических соединений разработано в наибольшей степени: оно чаще всего катализиуется трифлатом меди (II) в присутствии хирального фосфорного лиганда. Считается, что в условиях реакции происходит восстановление Си (II) в Си (I) с последующим образованием медьор-ганических производных, способных реагировать с
акцепторами Михаэля по типу 1,4-присоединения [15]. В данный обзор вошли каталитические асимметрические реакции Михаэля только с участием Ы-, Mg- и Си-металлорганических соединений.
Как известно [47], медьорганические реагенты отлично подходят для реакций сопряженного присоединения и они всегда доступны обработкой солей меди (I) металлоорганическими соединениями. Так, реагент (126) включает два различных металла как две составные части кластера. Для хиральной его модификации необходим оптически активный бидентатный лиганд, гетероатомы которого селективно координируют медь и другие металлы. Хиральные лиганды, содержащие атомы азота, серы и фосфора, были проверены в реакции асимметрического сопряженного присоединения. Хиральные лактамы (127) и (128), содержащие фосфиновый фрагмент, формируют стабильное амидомедное соединение 126, в котором медь внутримолекуляр-но координируется с атомом фосфора. Асимметрическое сопряженное присоединение бутилмагний-
хлорида к циклогексенону 13, катализируемое фосфиновыми лигандами 127 и 128 в присутствии соли меди приводит к (5)-3-бутилциклогексанону (129). Варьирование условий проведения реакций показало, что наилучший результат получается при добавлении реагента Гриньяра к лиганду 128 при комнатной температуре, а енона - при -78 °С, энантиоселективность процесса при этом составила 47 % (опыт 3, табл. 10). При увеличении температуры выход и энантиоселективность процесса резко падают. Более длительное добавление реагента Гриньяра к (128-Ы) (в течение 3-х часов) также приводит к уменьшению энантиоселективности (опыт 5, табл. 10) [48].
Оптимальным для получения бутилциклогек-санона 129 являются добавки Си! (10 мол. %) и 128
(15 mol %), время реакции 1 ч. Увеличение количества лиганда 128 до 30 mol %, соли меди до 20 mol % способствует увеличению выхода до 96 % и уменьшению энантиоселективности до 42 % (опыт 5, табл. 11).
Использование вышеупомянутых условий проведения реакции для разных еноновых систем показало (табл. 12), что наилучший выход продукта реакции и энантиоселективность наблюдаются для циклогексенона 13 [47].
В работе [48] использование N-гетероциклического карбен-лиганда (132) позволило провести реакцию 1,4-присоединения реактивов Гриньяра к моно-замещенным циклогексенонам (133) и (134) в присутствии каталитических количеств соли меди (I) с высокой энантиоселективностью.
PPh,
мг""
Cuv
Bu
Cl
126
127: R=H 128: R=Me
'N Li
128 • Li
S
Bu
129
а) BuLi (15 мол. %), Et2O, 0 “С, 0.5 ч; b) CuI (10 мол. %), Et2O, BuMgCl (1.2 экв.), 1 ч.
R
O
O
H
Таблица 10
Зависимость выхода и энантиоселективности процесса сопряженного присоединения BuMgC1 к циклогексенону (13)
от условий проведения реакции
Условия добавления реагента Гриньяра к 128'Li Условия реакции с еноном
№ | Т (°С) | Время, ч Т (°С) | Выход, % | ее, %
-78 -78 до комн. комн. комн. комн.
1
1
1
0.3
3
0
-78
-78
0
-78
22
89
92
20
96
12
35
47
31
19
13-
129
а) BuMgCl (1.2 экв.), (128^Li), CuI, -78 “C. OO a > (p
13, 64, 67
129-131
а) BuMgC1 (1.2 экв.), (128'Ы) (15 мол. %), М (10 мол. %), Б12О, -78 °С, 1 ч.
Таблица 11
Зависимость выхода и энантиоселективности процесса от количества соли меди, лиганда 128 и времени реакции
№
CuI
128
Время, ч I Выход, % I ее, %
1 10 мол. % 10 мол.% 1 95 38
2 10 мол. % 15 мол.% 1 92 47
3 10 мол.% 30 мол.% 2 40 8
4 5 мол.% 7.5 мол.% 1 90 44
5 20 мол.% 30 мол.% 1 96 42
a
Таблица 12
Зависимость выхода и энантиоселективности процесса от природы енона
№ 1 n | Енон | Продукт | Выход, % | ее, % 1 R /
1 5 64 130 75 23 S
2 6 13 129 92 47 S
3 7 67 131 47 18 S
O O
а) MeMgBr, CH2Cl2, -10 °C, (6 мол.%) Cu(OTf)2 / (9 мол.%) 132; b) NH4Cl; c) EtMgBr, CH2Cl2, -10 °C, (6 мол.%) Cu(OTf)2 / (9 мол.%) 132.
O
(S)-138 ee 43 %
'"'OMe Au
Cl
137
а) EtMgBr, Cu(OTf)2, Et2O, -60 °C, 0.5 ч, NHC-Au 137.
Причем выходы реакций и энантиоселектив-ность процесса не зависели ни от исходного енона, ни от природы присоединяемого реагента Г риньяра.
При использовании хирального ^гетероциклического карбена КИС-Аи комплекса (137) в сочетании с реагентом Гриньяра выход продукта реакции (138) составил 98%, однако процесс прошел не энантиоселективно [49].
Таким образом, анализ литературы показывает, что 1,2- и сопряженное 1,4-присоединение металлоорганических реагентов широко используется в синтезе оптически активных природных соединений и их аналогов. Наиболее используемыми металлоорганическими реагентами в реакциях 1,2-присоединения является литийорганические соединения и реактивы Гриньяра, в реакциях 1,4-присоединения - диалкил-, диарилкупраты лития, медьорганические соединения. Причем все большее внимание уделяется оптической чистоте получаемых аддуктов, для достижения которой используют комплексы с хиральными объемными лигандами. Немаловажную роль при этом играют и условия проведения реакции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ишмуратов Г. Ю., Баннова А. В., Латыпова Э. Р., Смоль-
ников А. А., Яковлева М. П., Талиров Р. Ф. Циклические а,в-ненасыщенные еноны в реакциях с Ы- и Mg-органическими реагентами. Часть II. 1,4-Присоединение
10.
Li- и Mg-органических реагентов и их купратов //Вестник Башкирского университета. 2012. Т. 17. №2. С. 875-885. Spivey A. C., Martin L. J., Grainger D. M., Ortner J., White A. J. P. Cis and trans selective 1,4-addition of a lithium dithioes-ter enolate to 4-O-TBS-2-cyclohexenone // Organic Letters. 2006. V. 8. №18. P. 3891-3894.
Blay G., Collado A. M., Garcia B. and Pedro J. R. Silicon guided rearrangement of epoxydecalines to spirocyclic compounds. Synthesis of gleenol and axenol from carvone // Tetrahedron. 2005. V. 61. №46. P. 10853-10860.
Still W. C. Conjugate addition of trimethylsilyllithium. A preparation of 3-silyl ketones // Journal of Organic Chemistry. 1976. V. 41. №18. P. 3063-3064.
Spivey A. C., Weston M., Woodhead S. Celastraceae sesqui-terpenoids: biological activity and synthesis // Chemical Society Reviews. 2002. V. 31. №1. P. 43-59.
White J. D., Shin H., Kim T.-S., Cutshall N.S. Total synthesis of the sesquiterpenoid polyols (±)-euonyminol and (±)-3,4-dideoxymaytol, core constituents of esters of the celastraceae // Journal of American Chemical Society. 1997. V. 119. №10. P. 2404-2419.
Реутов О. А., Курц А. Л., Бутин К. П. Органическая химия. Ч. 4. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2004. 726 с. Harutyunyan S. R., Lopez H. F., Browne W. R., Correa A., Pena D., Badorrey R., Meetsma A., Minnaard A. J. and Ferin-ga B. L. On the Mechanism of the Copper-Catalyzed Enanti-oselective 1,4-Addition of Grignard Reagents to a,p-Unsaturated Carbonyl Compounds // Journal of American Chemical Society. 2006. V. 128. №28. P. 9103-9118.
Шапкин В. А., Лямцева Л. Н., Муратов Н. Н. Алкилирова-ние непредельных дикарбоновых кислот // Труды Одесского политехнического Университета. 2007. №2. С. 231-233. Ebert S. and Krause N. Synthesis of the insect pheromone (2S,3S,7RS)-diprionyl acetate by diastereoselective protonation // European Journal of Organic Chemistry. 2001. №20. P. 3831-3835.
2
3.
4
5
6
7.
8
9.
11. Volkers A. A., Klunder A. L. H., Zwanenburg B. Alkylation of tricycle[5.2.1.02,6]deca-4,8-dien-3-one by a cuprate reaction // Tetrahedron. 2009. V. 65. №1. P. 389-395.
12. Still W. K., Galynker I. Chemical consequences of conformation in macrocyclic compounds // Tetrahedron. 1981. V. 37. №23. P. 3981-3996.
13. Karsten K., Gehle D., Florke U. New derivatives of levogluco-san by tandem epoxide allyl alcohol rearrangement-cuprate cross-coupling // European Journal of Organic Chemistry. 2005. №13. Р. 2841-2848.
14. Leonelli F., Capuzzi M., Calcagno V., Passacantilli P., Pianca-telli G. Stereoselective Michael-type addition of organocopper reagents to enones derived from glycals in the synthesis of 2-phosphono-a-C-glycosides // European Journal of Organic Chemistry. 2005. №13. P. 2671-2676.
15. Смит В. А., Дильман А. Д. Основы современного органического синтеза. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2009. 750 с.
16. Fleming I., Maiti P., Ramarao C. Stereocontrol of 1,5-related stereocentres using an intermediate silyl group - the diastereo-selectivity of nucleophilic attack on a double bond adjacent to a stereogenic centre carrying a silyl group // Organic & Bio-molecular Chemistry. 2003. V. 1. №22. P. 3989-4004.
17. Oueslati F., Perrio C., Dupas G., Barre L. Diastereoselective conjugate addition of organocuprates to 3,4-dimethyl-5,6-dihydro-2(1H)-pyridinones. A concise synthesis of trans-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines // Organic Letters. 2007. V. 9. №1. P. 153-156.
18. Cossy J., Mirguet O., Gomez P. D., Desmurs J.-R. Diastereo-selective conjugate addition of organocuprates to chiral racem-ic olefinic amido esters. Formal total synthesis of paroxetine // New Journal of Chemistry. 2003. V. 27. №3. P. 475-480.
19. Weintraub P. M., Sabol J. S., Kane J. M., Borcherding D. R. Recent advanced in the synthesis of piperidones and piperidines // Tetrahedron. 2003. V. 59. №17. P. 2953-2989.
20. Snider B. B., Grabowski J. F. Total synthesis of (-)-senepodine G and (-)-cermizine C // Journal of Organic Chemistry. 2007. V. 72. №3. P. 1039-1042.
21. Morita H., Hirasawa Y., Shinzato T., Kobayashi J. New phlegmarane-type, cernuane-type, and quinolizidine alkaloids from two species of lycopodium // Tetrahedron. 2004. V. 60. №33. P. 7015-7023.
22. Morita H., Hirasawa Y., Yoshida N., Kobayashi J. Senepodine A, a novel C22N2 alkaloid from lycopodium chinense // Tetrahedron Letters. 2001. V. 42. №25. P. 4199-4202.
23. Hirasawa Y., Morita H., Kobayashi J. Senepodines B-E, new C22N2 alkaloids from lycopodium chinense // Tetrahedron. 2003. V. 59. №20. P. 3567-3573.
24. Robertson J., Menard M., Ford R. and Bell S. Conjugate addition of organocopper reagents to c-alkoxybutenolides and application to the synthesis of non-racemic alkyl cyclopente-nones // Organic & Biomolecular Chemistry. 2004. V. 2. №20. P. 2988-2997.
25. Kerr W. J., Pearson C. M., Thurston G. J. Highly efficient methods for the one-pot synthesis of ^-substituted enones // Organic & Biomolecular Chemistry. 2006. V. 4. №1. P. 47-50.
26. Matsuo J., Aizawa Y. One-pot dyhydrogenation of carboxylic acid derivatives to a,|3-unsaturated carbonyl compounds under mild conditions // Tetrahedron Letters. 2005. V. 46. №3. P. 407-410.
27. Matsuo J., Iida D., Tatany K., Mukaiyama T. A new method for oxidation of various alcohols to the corresponding carbonyl compounds by using N-t-butylbenzenesulfinimidoyl chloride // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 2002. V. 75. №2. P. 223-234.
28. Csaky A. G., Mba M., Plumet J. Regio- and stereoselective addition of Grignard and organolithium reagents to 4-hydroxy-2-cyclopentenones // Journal of Organic Chemistry. 2001. V. 66. №26. P. 9026-9029.
29. Tsantali G. G., Takakis I. M. Expeditious copper-catalyzed conjugate 1,4-addition of bromo[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]magnesium to a,|3-cycloalkenones and subsequent transformations // Journal of Organic Chemistry. 2003. V. 68. №16. P. 6455-6458.
30. Schmoldt P., Mattay J. A versatile synthesis of bycyc-lo[2.2.2]octan-2-one derivatives // Synthesis. 2003. №7. P. 1071-1078.
31. Heim R., Wiedemann S., Williams C.M., Bernhardt P.V. Expedient construction of the vibsanin E core without the use of protections groups // Organic Letters. 2005. V. 7. №7. P. 1327-1329.
32. Schwartz B. D., Denton J. R., Davies H. M. L., Williams C. M. Total synthesis of (±)-vibsanin Е // Australian Journal of Chemistry. 2009. V. 62. №9. P. 980-982.
33. Kreuzer T., Metz P. Enantioselective synthesis of the hydroa-zulene core of 3a-hydroxy-15-rippertene // European Journal of Organic Chemistry. 2008. №3. Р. 572-579.
34. Jansen B. J., Hendrikx C. J., Masalov N., Stork G. A., Meule-mans T. M., Macaev F. Z. and De Groot Al. Enantioselective synthesis of functionalised decalones by Robinson annulation of substituted cyclohexanones, derived from R-(-)-Carvone // Tetrahedron. 2000. V. 56. №14. P. 2075-2094.
35. Maciel M. A. M., Martins J. R., Pinto A. C., Kaiser C. R., Es-teves-Souza A., Echevarria A. Natural and semi-synthetic clero-danes of croton cajucara and their cytotoxic effects against Ehrlich carcinoma and human K562 leukemia cells // Journal of Brazilian Chemical Society. 2007. V. 18. №2. P. 391-396.
36. Turner N. W., Subrahmanyam S., Piletsky S. A. Analytical methods for determination of mycotoxins // Analytica Chimica Acta. 2009. V. 632. №2. P. 168-180.
37. Richard J. L. Some major mycotoxins and their mycotoxicoses // International Journal of Food Microbiology. 2007. V. 119. №1-2. P. 3-10.
38. Robbins C. A., Swenson L. J., Nealley M. L., Gots R. E., Kelman B. J. Health effects of mycotoxins in indoor air // Applied Occupational & Environmental Hygiene. 2000. V. 15. №10. P. 773-784.
39. Fox E. M., Howlett B. J. Secondary metabolism: regulation and role in fungal biology // Current Opinion in Microbiology. 2008. V. 11. №6. P. 481-487.
40. Ohnemuller U. K., Nising C. F., Encinas A., Brase S. A versatile access to enantiomerically pure 5-substituted 4-hydroxycyclohex-2-enone: an advanced hemisecalonic acid a model // Synthesis. 2007. №14. P. 2175-2185.
41. Ohnemuller U. K., Nising C. F, Nieger M., Brase S. The domino oxa-Michael addition-aldol reaction: access to variably substituted tetrahydroxanthenones // European Journal of Organic Chemistry. 2006. №6. P. 1535-1546.
42. Yang M., Ye W., Schneller S. W. Preparation of carbocyclic S-adenosylazamethionine accompanied by a practical synthesis of (-)-aristeromycin // Journal of Organic Chemistry. 2004. V. 69. №11. P. 3993-3996.
43. Giomi D., Piacenti M., Brandi A. Regio- and diastereoseletive conjugate addition to 4,4-dimethylcyclohexadienones // European Journal of Organic Chemistry. 2005. №21. Р. 4649-4653.
44. Stellfeld T., Bhatt U., Kalesse M. Synthesis of the A,B,C-ring system of hexacyclinic acid // Organic Letters. 2004. V. 6. №22. P. 3889-3892.
45. Evans D. A., Starr J. T. A cycloaddition cascade approach to the total synthesis of (-)-fR182877 // Journal of American Chemical Society. 2003. V. 125. №44. P. 13531-13540.
46. Барановский А. В., Литвиновская Р. П., Хрипач В. А. Синтез 15|3-гидроксиалкилзамещенных (17Z)-прегн-17-енов и их эфиров // Журнал органической химии. 2004. Т. 40. №11. С. 1656-1663.
47. Nakagawa Y., Matsumoto K., Tomioka K. Approach to enan-tioselective conjugate addition of organocopper reagents to cycloalkenones by the aid of chiral lactam bearing phosphine group // Tetrahedron. 2000. V. 56. №18. P. 2857-2863.
48. Henon H., Mauduit M., Alexakis A. Regiodivergent 1,4 versus 1,6 asymmetric copper-catalyzed conjugate addition // Angewandte Chemie. 2008. V. 47. №47. P. 9122-9124.
49. Matsumoto Y., Yamada K., Tomioka K. C2 symmetric chiral NHC ligand for asymmetric quaternary carbon constructing copper-catalyzed conjugate addition of Grignard reagents to 3-substituted cyclohexenones // Journal of Organic Chemistry. 2008. V. 73. №12. P. 4578-4581.
Поступила в редакцию 27.03.2012 г.
