CC BY
136
Обмен опытом
К.Е. Эфендиева1’ 2, Л.С. Намазова-Баранова1,2, 3, Ю.Г. Левина1’ 2, Е.А. Вишнёва1,
А.А. Алексеева1, 2, Е.Г. Бокучава1
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва, Российская Федерация
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация
3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация
Циклесонид в лечении бронхиальной астмы у детей
Контактная информация:
Эфендиева Камилла Евгеньевна, кандидат медицинских наук, врач-аллерголог отделения восстановительного лечения детей с аллергическими болезнями и заболеваниями органов дыхания НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «НЦЗД» РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 2, стр. 1, тел.: (499) 134-03-92, e-mail: [email protected] Статья поступила: 18.01.2013 г., принята к печати: 01.02.2013 г.
В статье представлен обзор клинических исследований, свидетельствующих о высокой эффективности и безопасности применения нового ингаляционного глюкокортикоида на основе циклесонида в лечении бронхиальной астмы у детей. Циклесонид — экстрамелкодисперсный глюкокортикоид, имеющий высокую легочную биодоступность (52%), из которых 55% распределяется в периферических дыхательных путях, играющих важную роль в развитии и течении астмы. Высокая противовоспалительная активность, минимальное число системных и местных побочных эффектов, однократный прием в сутки делают использование данного препарата предпочтительным в педиатрической практике. Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, ингаляционные глюкокортикоиды, эффективность, безопасность, циклесонид.
(Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (1): 117-122)
117
Бронхиальная астма (БА) — наиболее распространенное хроническое заболевание органов дыхания у детей, которое, несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении, остается глобальной проблемой здравоохранения [1].
БА оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов, их семей и общества в целом. Среди основных факторов, влияющих на качество жизни, следует отметить тяжесть и длительность заболевания, отсутствие контроля, а также проводимую терапию [2-4]. Вследствие этого одним из критериев эффектив-
ности лечения является оценка качества жизни пациентов и членов их семей.
Основные цели фармакотерапии БА у детей — достижение и поддержание контроля над заболеванием, предупреждение обострений, минимальная выраженность побочных эффектов, связанных с применением лекарственных препаратов.
Международные и Национальные руководства рекомендуют ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) как препараты первой линии для лечения персисти-рующей БА. Поддерживающая терапия ИГК позво-
K.E. Efendieva1, 2, L.S. Namazova-Baranova1, 2 3, Yu.G. Levina1, 2, E.A. Vishneva1, A.A. Alekseeva1, 2, E.G. Bokuchava1
1 Scientific Centre of Children Health, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First State Medical University, Russian Federation
3 The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow, Russian Federation
Ciclesonide in treatment of childhood bronchial asthma
The review of clinical trials, confirming high efficacy and safety of new inhalation glucocorticoid based on ciclesonide in treatment of childhood bronchial asthma is shown in this article. Ciclesonide is an extra-fine dispersed glucocorticoid with high pulmonary bioavailability (52%), 55% of it is distributed through peripheral respiratory tract, which plays significant role in development and clinical course of asthma. High anti-inflammatory activity, minimal systemic and local side effects and one-time administration per day make this drug usage preferable in pediatric practice.
Key words: bronchial asthma, children, inhalation glucocorticoids, efficacy, safety, ciclesonide.
(Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2013; 12 (1): 117-122)
Обмен опытом
118
ляет контролировать симптомы болезни, уменьшает частоту обострений, число госпитализаций, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает гиперреактивность бронхов, уменьшает бронхоконстрикцию при физической нагрузке и повышает качество жизни пациентов [5].
Несмотря на доказанную эффективность ИГК, многие дети, страдающие БА, не получают указанные препараты вследствие стероидофобии как со стороны родителей, так и врачей, особенно если речь идет о длительной терапии и применении высоких доз. В исследовании P. L. Brand и соавт. [6] показано, что 57% родителей, чьи дети получают терапию ИГК, обеспокоены потенциальными побочными эффектами от лечения. Однако многолетний опыт применения ИГК, а также результаты научных исследований демонстрируют высокий профиль безопасности и редкие нежелательные явления при адекватном применении данной группы препаратов [2].
В клинической практике ИГК отличаются между собой по величине терапевтического индекса, который рассчитывают как отношение между выраженностью клинических (желательных) и системных (нежелательных) эффектов [7]. Чем больше терапевтический индекс, тем выше соотношение выгода/риск.
В Российской Федерации у детей зарегистрированы и разрешены к применению следующие ИГК: бекломета-зона дипропионат (c 4 лет), будесонид (в виде суспензии для небулайзера с возраста 6 мес, в виде порошкового ингалятора — с 6 лет), мометазона фуроат (с 12 лет), флу-тиказона пропионат (с 1 года) (табл. 1). В 2011 г. в РФ был зарегистрирован новый ИГК — циклесонид (Альвеско), который обладает благоприятным соотношением эффек-
тивности и безопасности, что имеет принципиальное значение в педиатрической практике.
Основными свойствами, определяющими эффективность и безопасность современных ИГК, являются их рецепторная аффинность, липофильность, внутриклеточная конъюгация с липидами, легочная и пероральная биодоступность, связывание с белками плазмы и клиренс.
Циклесонид — негалогенизированный ИГК — как пролекарство обладает минимальной глюкокортикоидной активностью до момента конвертации под влиянием эндогенных эстераз в активный метаболит дезци-клесонид, который имеет в 100 раз большее сродство к глюкокортикоидным рецепторам, что и определяет его высокую противовоспалительную активность (табл. 2) [8, 9]. В то же время применение циклесонида как пролекарства, которое не обладает фармакологической активностью до превращения в метаболит (дезциклесо-нид), способствует значительному уменьшению степени выраженности местных (орофарингеальных) побочных эффектов [10].
Циклесонид и его активный метаболит дезциклесо-нид — это высоколипофильные вещества. Они легко проникают через клеточную мембрану и связываются с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами, что увеличивает их депонирование в легких и длительность действия. Дезциклесонид образует обратимые конъюгаты с жирными кислотами в легких, и при снижении концентрации свободного дезцикле-сонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, в результате чего высвобождающийся из эфиров жирных кислот дезциклесонид вновь связывается с рецепторами. Именно это уникальное свойство цикле-
Таблица 1. Эквипотентные суточные дозы ингаляционных глюкокортикоидов для детей в возрасте старше 5 лет
Препарат Низкие дозы, мкг Средние дозы, мкг Высокие дозы, мкг
Циклесонид 80-160 >160-320 > 320
Беклометазона дипропионат 100-200 > 200-400 > 400
Будесонид 100-200 > 200-400 > 400
Буденит Стери-Неб 250-500 > 500-1000 > 1000
Флутиказона пропионат 100-200 > 200-500 > 500
Мометазона фуроат 100 ^ 200 ^ 400
Примечание. Адаптировано из [1].
Таблица 2. Аффинность к глюкокортикоидным рецепторам различных молекул ингаляционных глюкокортикоидов
Ингаляционный глюкокортикоид Аффинность
Циклесонид 12
Дезциклесонид 1200
Флутиказона пропионат 1800
Будесонид 935
Беклометазона дипропионат 53
Беклометазона 17-монопропионат 1345
Примечание. Адаптировано из [11].
сонида способствует пролонгации противовоспалительного эффекта и возможности назначать препарат 1 раз в сут [12].
ИГК попадают в системную циркуляцию, абсорбируясь из желудочно-кишечного тракта и легких. Из всей дозы только приблизительно 10-40% (в зависимости от способа доставки) осаждается в легких, откуда происходит их полная абсорбция (легочная биодоступность). Остальная часть ингалируемой дозы (60-90%) осаждается во рту, заглатывается и абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Большая ее доля проходит инактивацию при первом прохождении через печень, и только небольшая порция, пероральная биодоступная фракция, попадает в системный кровоток [13, 14].
На показатель легочной биодоступности влияют размер частиц лекарственного препарата, тип ингаляционного устройства, а также техника ингаляции [10]. Чем выше показатель легочной биодоступности, тем большее количество препарата достигает легких, и тем меньшая его часть доступна для системной абсорбции, что способствует уменьшению числа побочных эффектов. Легочная биодоступность циклесонида (при использовании дозирующего аэрозольного ингалятора с гидрофторалканом) составляет 52%; флутиказона пропионата в зависимости от используемого ингаляционного устройства — 17-29%; будесонида (через порошковый ингалятор) — 32%.
Абсорбция циклесонида минимальна, что практически исключает возможность оказания системных эффектов. Оральная биодоступность циклесонида составляет < 0,5%, дезциклесонида — < 1%, что сравнимо с таковой флутиказона пропионата (1%) и мометазона фуроата (^ 1%) и значительно ниже, чем у беклометазона 17-монопропионата (26%) и будесонида (11%).
Современные ИГК образуют прочную связь с протеинами плазмы, что выражается в низкой системной экспозиции после ингаляционного применения. Так, циклесо-нид и дезциклесонид связываются с протеинами плазмы крови на « 99 и > 98%, соответственно, что сравнимо с мометазона фуроатом (98-99%) и значительно выше, чем у флутиказона пропионата, будесонида и бекломета-зона дипропионата (90, 88 и 87%, соответственно).
Циклесонид и дезциклесонид обладают высоким клиренсом (объем плазмы крови, который очищается от препарата за единицу времени) — 152 и 225 л/ч, соответственно, что минимизирует нежелательные системные побочные эффекты.
Таким образом, фармакологические характеристики циклесонида обусловливают его высокий терапевтический индекс.
Для лечения БА у детей предпочтительным является ингаляционный путь доставки лекарственных средств. Его преимуществами являются непосредственное поступление препарата в дыхательные пути, быстрое начало действия, снижение системной биодоступности. При выборе устройства для ингаляции у детей учитывают эффективность доставки лекарственного средства, стои-мость/эффективность, удобство применения и возраст пациента [15]. Важно помнить, что от правильного выбора типа ингаляционного устройства зависит эффективность
терапии. У детей применяют 3 типа устройств: дозирующие аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы и небулайзеры.
Альвеско — дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий в качестве пропеллента норфлуран (гидрофторалкан, ГФА 134а), применение которого позволило уменьшить размер частиц ИГК, что значительно улучшает доставку лекарственного препарата в дыхательные пути. Это экстрамелкодисперсный ИГК, размер частиц (1,1-2,1 мкм) определяет его высокую легочную депозицию (52%), из которых 55% распределяется в мелких дыхательных путях. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата для его равномерного распределения в крупных и дистальных бронхах для детей составляет 1,1-3 мкм [16-18].
БА характеризуется хроническим аллергическим воспалением дыхательных путей. Ранее внимание ученых и клиницистов было привлечено к гиперреактивности бронхов крупного и среднего калибра, и многие ИГК в виде дозированных аэрозольных ингаляторов имеют крупные размеры частиц, которые преимущественно доставляются в центральные дыхательные пути (бронхи и бронхиолы внутренним диаметром более 2-4 мм). Однако в последние годы важная роль в развитии бронхиального воспаления отводится периферическим дыхательным путям, к которым относят мелкие бронхи и бронхиолы диаметром не более 2 мм [18]. Показано, что при БА аллергическое воспаление в наибольшей степени отмечается в мелких дыхательных путях [19], с чем возможно и связано развитие стероид-резистентной, ночной и фатальной астмы [20]. В связи с этим представляется крайне важной способность циклесонида проникать в периферические дыхательные пути [19].
В международных исследованиях доказано, что цикле-сонид обладает высокой клинической эффективностью и минимальными системными и местными побочными эффектами при лечении детей с БА различной степени тяжести.
В рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 1018 детей с персистирующей БА в возрасте 4-11 лет оценивали эффективность и безопасность препарата в дозах 40, 80 и 160 мкг 1 раз в сут. Применение циклесонида в дозах 80 и 160 мкг в течение 12 нед способствовало статистически достоверному улучшению функции легких — объема форсированного выдоха за первую секунду (рис. 1), показателей утренней и вечерней пиковой скорости выдоха. Также зафиксировали снижение общего балла симптомов астмы (рис. 2), потребности в препаратах скорой помощи и улучшение качества жизни пациентов по сравнению с плацебо. Циклесонид в дозе 40 мкг продемонстрировал статистически достоверную эффективность в отношении утренней пиковой скорости выдоха, симптомов астмы и качества жизни пациентов. Все 3 режима терапии показали хорошую переносимость и высокую безопасность, что подтверждалось отсутствием подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и изменения содержания кортизола в суточной моче (по сравнению с плацебо) [21].
119
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № 1
Обмен опытом
120
Рис. 1. Циклесонид достоверно увеличивает объем форсированного выдоха (ОФВ1) за первую секунду
Плацебо 40 80 160
Циклесонид (мкг/сут)
Примечание. Адаптировано из [21].
Рис. 2. Циклесонид улучшает контроль симптомов астмы у детей
1 о _ о5-о
sii
:£s
5 о о
|о|
2 = 5
о5:
5 га s
0 “ 2
1 О I
О 2 ч
5 0 0
0 н X
гСО
Но
1 О
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
о.
О
Циклесонид (мкг/1 раз в сут)
Плацебо
40
80
160
p < 0,01; *** p < 0,001 по сравнению с плацебо
Примечание. Адаптировано из [21].
Аналогичные результаты получены в исследовании S. Pedersen и соавт. [22]. Дозы циклесонида 40, 80 и 160 мкг с частотой применения 1 раз в сут были эквивалентно эффективны по сравнению с плацебо
Рис. 3. Изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в течение 12 нед лечения циклесонидом и будесонидом
300
2 _ Z
3!
0 х
Z. о
Is
1 о о о
II
« I
2 250-
200-
150 -
100-
50
о
* p < 0,0001 по сравнению с исходным
4 нед 12 нед Циклесонид 160 мкг 1 раз в сут
4 нед 12 нед Будесонид 320 мкг 1 раз в сут
Примечание. Адаптировано из [23].
0
в улучшении объема форсированного выдоха за первую секунду и симптомов астмы. Также показано, что использование спейсера не оказывает значимого влияния на эффективность и частоту нежелательных явлений при применении циклесонида.
Сравнительную эффективность препарата в дозе 160 мкг/сут (через спейсер) и будесонида 320 мкг/сут (через порошковый ингалятор) изучали в 12-недельном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с параллельными группами у детей в возрасте 6-11 лет (всего 621 ребенок) с персистирую-щей БА. Циклесонид оказался так же эффективен, как и будесонид, в отношении симптомов астмы, функции легких, потребности в препаратах неотложной помощи и качества жизни пациентов, однако продемонстрировал более высокий профиль безопасности. Он не влиял на суточную секрецию кортизола, достоверно отличаясь по этому показателю от будесонида (р < 0,0001), и не оказывал влияния на линейный рост ребенка (р = 0,0025) (рис. 3-5) [23].
Для оценки влияния циклесонида на рост детей при длительном применении (1 год) было проведено рандо-
Рис. 4. Число дней (%) без симптомов астмы и применения препаратов
s|
га S
<0 о
5 о
О О. I- О
с i 2 о
S м
о о
«9 £
i”
Eta.
100 9080 70 -60 50 40 30 20 10 0
73
Циклесонид 160 мкг 1 раз в сут
70
Будесонид 320 мкг 1 раз в сут
Примечание. Адаптировано из [23].
Рис. 5. Увеличение роста детей было более выражено в группе циклесонида по сравнению с принимавшими будесонид
S 1,6_| * p = 0,0025 по сравнению с циклесонидом 160 мкг
Циклесонид Будесонид
160 мкг 1 раз в сут 320 мкг 1 раз в сут
Примечание. Адаптировано из [23].
Обмен опытом
Рис. 6. Влияние циклесонида на рост детей и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему сопоставимо с плацебо
мизированное мультицентровое двойное слепое плаце-боконтролируемое исследование в параллельных группах c участием 661 ребенка в возрасте 5,0-8,5 лет с легкой формой персистирующей БА. Результаты исследования свидетельствуют о том, что длительное (12 мес) применение циклесонида в дозах 40 и 160 мкг однократно не оказывает клинически и статистически значимого влияния на скорость роста детей по сравнению с плацебо (рис. 6) [24].
Таким образом, в арсенале педиатров появился новый экстрамелкодисперсный ингаляционный глюкокортикоид, обладающий высокой местной противовоспалительной активностью и уникальным фармакокинетическим профилем, обусловливающим минимальное число системных и местных побочных эффектов. Применение циклесонида 1 раз в сут позволяет повысить эффективность терапии, качество жизни пациентов и делает препарат предпочтительным в педиатрической практике.
122
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Report Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA. 2011.//www.ginasthma.org.
2. Намазова-Баранова Л. С. Аллергия у детей: от теории — к практике. Гл. VIII. М. 2010-2011. С. 268-474.
3. Эфендиева К. Е. Влияние различных методов лечения на качество жизни детей, страдающих бронхиальной астмой. Автореф. дис.... канд. мед. наук. М. 2005. 107 с.
4. Halterman J. S., Yoos H. L., Conn K. M. et al. The impact of childhood asthma on parental quality of life. J. Asthma. 2004; 41: 645-653.
5. Баранов А. А., Хаитов Р. М. Аллергология и иммунология. Клин. рек. для педиатров. М. 2011. С. 123-124.
6. Brand P. L., Carroll W., Wildhaber J. H. Parent and child perceptions on the impact of asthma: global results from the «Room to Breathe» survey. Eur. Respir. Society electronic abstract book. 2009; 785: abs 4438.
7. Barnes FI J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 51-53.
8. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodinamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safery. Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
9. Dietzel K., Engelstatter R., Keller A. Ciclesonide: an on-site-activated steroid. Prog. Respir. Res. 2001; 31:91-93.
10. Hubner M., Hochhaus G., Derendorf H. Comparative pharmacology, bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of inhaled glucocorticosteroids. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2005; 25: 469-488.
11. Derendorf H., Nave R., Drollmann A., Cerasol F., Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur. Respir. J. 2006; 28: 1042-1050.
12. Nave R., Meyer W., Fuhst R., Zech K. Formation of fatty acid conjugates of ciclesonide active metabolite in the rat lung after 4-week inhalation of ciclesonide. Pulm. Pharmacol. Ther. 2005; 18 (6): 390-396.
13. Allen D. B. Growth supression by glucocorticoid therapy. Endocrinol. Metabol. Clin. North. Am. 1996 (25): 699-717.
14. Левина Ю. Г. Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей. Автореф. дис.... канд. мед. наук. М. 2005. 143 с.
15. Bisgaard H. Delivery of inhaled medication to children. J. Asthma. 1997; 34: 443-467.
16. Lindstroem M. Particles in small airways: mechanisms for deposition and clearance. Thesis, Stockholm: Karolinska Institute. 2004. 52 p.
17. Schuepp K. G., Jauernig J., Janssens H. M. et al. In vitro determination of the optimal particle size for nebulised aerosol delivery to infants. J. Aerosol. Med. 2005; 18 (2): 225-235.
18. Ненашева Н. М. Циклесонид (Альвеско) — новый ингаляционный глюкокортикостероид для лечения бронхиальной астмы. Эффективная фармакотерапия. 2012; 2: 3-14.
19. Torrego Fernandez A., Munoz Cano R. M. Clinical relevance of distal airway involvement in asthma. Arch. Bronconeumol. 2011; 47 (Suppl. 2): 17-19.
20. van den Berge M., Ten Hacken N. H., van der Wiel E., Postma D. S. Treatment of the bronchial tree from beginning to end: targeting small airway inflammation in asthma. Allergy. 2013; 68 (1): 16-26.
21. Gelfand E. W., Georgitis J. W., Noonan M., Ruff M. E. Once-daily ciclesonide in children: efficacy and safety in asthma. J. Pediatr. 2006; 148: 377-383.
22. Pedersen S., Potter P, Dachev S., Bosheva M., Kaczmarek J., Springer E., Dunkel J., Engelstatter R. Respir. Med. 2010; 104: 1618-1628.
23. von Berg A., Engelstatter R., Minic P, Sreckovic M., Garcia M. L. G., Latos T., Vermeulen J. H., Leichtl S., Hellbardt S., Bethke T. D. Comparison of the efficacy and safety of ciclesonide 160 pg once daily vs. budesonide 400 pg once daily in children with asthma. Pediatr. Allergy Immunol. 2007; 18: 391-400.
24. Skoner D. P., Maspero J., Banerji D. and Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma. Pediatrics. 2008; 121: 1-14.
