CC BY
87ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И КОМОРБИДНОСТЬ: ПРОБЛЕМЫ
НЕЙРОПРОТЕКЦИИ
Юсупов Ф.А.
Доктор медицинских наук, профессор, зав. каф. неврологии, нейрохирургии и психиатрии,
Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID: 0000-0003-0632-6653 Нурматов Ш.Ж.
Старший преподаватель, завуч кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии,
Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID: 0000-0001-5882-9047 Эрматова Ж.Б.
Старший преподаватель кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии,
Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан SPIN-код: 8645-5802 Реджапова Н.А.
Аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии,
Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID:0000-0001-6413-3601 Юлдашев А.А.
Аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии,
Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-4179-9205
CEREBROVASCULAR DISEASES AND COMORBIDITY: PROBLEMS OF NEUROPROTECTION
Yusupov F.
M.D., Doctor of Sciences, Professor, Head of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry,
Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan
ORCID: 0000-0003-0632-6653 Nurmatov Sh.
Senior Lecturer, Head of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan
ORCID: 0000-0001-5882-9047 Ermatova Zh.
Senior Lecturer at the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan
SPIN-код: 8645-5802 Redzhapova N.
Postgraduate student of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan
ORCID:0000-0001-6413-3601 Yuldashev A.
Graduate student of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry Medical Faculty of Osh
State University, Osh, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-4179-9205
Аннотация
В статье приведены данные исследований о влиянии цитиколина на клинико-функциональные проявления хронической цереброваскулярной патологии. Особое внимание уделено вопросам эффективности и безопасности терапии цитиколином у лиц, страдающих цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ). На основании анализа литературных данных делается заключение, что цитопротекторная и нейротрофическая терапия цитиколином является важной составляющей комплексного лечения больных с ЦВЗ и позволяет благотворно влиять на функциональный исход заболевания.
Abstract
The article presents the data of studies related to the effect of citicoline on clinical and functional manifestations of chronic cerebrovascular pathology. Particular attention is given to efficiency and safety of treatment with citicoline in patients suffering from cerebrovascular diseases (CVD). Based on analysis of literature data, it is concluded that cytoprotective and neurotrophic therapy with citicoline is an important component of complex treatment of patients with CVD and allows to produce beneficial impact on functional outcome of the disease.
Ключевые слова: цитиколин, хроническая болезнь почек, хронические цереброваскулярные заболевания, повреждение головного мозга.
Keywords: citicoline, chronic kidney disease, chronic cerebrovascular diseases, brain damage.
Развитие человеческого общества и достижения современной медицины обусловили значительное увеличение продолжительности жизни людей. Если в XX веке основными причинами смерти были инфекционные заболевания, то в настоящее время ими стали хронические неинфекционные болезни (ХНИБ) [5,22]. В структуре ХНИБ ведущее место принадлежит цереброваскулярным заболеваниям (ЦВЗ) [26,34]. Накопленные результаты клинико-аналитических работ отечественных исследователей установили, что ЦВЗ часто сочетается с хроническими заболеваниями почек и ишемической болезнью сердца [14,15-20]. При этом, прогноз возможно зависит от степени неврологических расстройств, выраженность которых определяет приверженность к терапии. Важной и достаточно сложной задачей врача любой специальности является адекватное ведение пациентов с коморбидной патологией [15,24,35]. Большинство пациентов, особенно пожилого и старческого возраста имеют сочетанную патологию: поражение головного мозга, сердечно-сосудистой системы и почек, а также полный и неполный метаболический синдром [1,27,28,29]. В среднем, при обследовании пациентов пожилого и старческого возраста выявляется от 4 до 8 ведущих заболеваний. Среди поражений головного мозга наиболее распространенными являются острые и хронические нарушения мозгового кровообращения. Со стороны сердечно-сосудистой системы на первый план выходят ишемиче-ская болезнь сердца, артериальная гипертензия и их осложнения — инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. Хроническая болезнь почек также является одной из значимых патологий у людей пожилого и старческого возраста [15]. Кроме этого, с возрастом отмечается увеличение числа пациентов с сахарным диабетом и его осложнениями — прежде всего диабетической нефропатией, ретинопатией и полинейропатией. Анемический синдром, встречающийся у значительного числа пациентов пожилого возраста, также является независимым фактором риска смерти больных пожилого и старческого возраста. Значительно ухудшает качество жизни пожилых пациентов наличие остеопороза. Таким образом, коморбидные состояния являются одной из актуальных и социально значимых проблем современной медицины. При анализе ведущих коморбидных состояний можно увидеть интересную закономерность - факторы риска церебро-васкулярных заболеваний одновременно являются и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек. Традиционно
факторы риска делятся на немодифицируемые и потенциально модифицируемые. К немодифицируе-мым факторам риска относятся возраст, пол, неблагоприятная наследственность. К потенциально модифицируемым факторам относятся артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, альбуминурия, гипергомо-цистеинемия и эндотелиальная дисфункция. Церебральная, кардиальная и ренальная системы в организме имеют тесные физиологические связи, и изменения в одной системе запускают каскад патофизиологических сдвигов в других системах организма. Так, например, ангиотензин II, основное действие которого связано с вазоконстрикцией, одновременно влияет на внутрисосудистое воспаление через систему ядерного фактора-каппа (NF-kB, Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), который, в свою очередь, стимулирует образование активных форм кислорода и повышает симпатический тонус [31,32]. Реализация процессов прогрессирования цереброваскулярных, сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек осуществляется по единому механизму активации нейроиммуноэндокринной системы. Происходит одновременная активация симпатической нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и ренин-ангиотензиновой систем. Патогенетические связи хронической болезни почек и сердечно-сосудистых заболеваний так сильны, что их существование получило название кардиоренального синдрома (cardiorenal syndrome) [30,31]. Единство патофизиологических взаимоотношений почечной и сердечно-сосудистой патологий позволило А. В. Смирнову и др. в 2005 г. создать новую патогенетическую концепцию, названную авторами «кардиоренальный континуум». Новая концепция обращает внимание врачей на тот факт, что почка — не просто орган-мишень при сердечно-сосудистой патологии, как принято было считать ранее, а орган, активно включающийся в цепь патогенетических событий (атерогенез, ремо-делирование и др.) [30,31]. В ходе прогрессирования хронической болезни почек и снижения клу-бочковой фильтрации в организме больного формируется ряд биохимических сдвигов, которые практически полностью совпадают с так называемыми неклассическими и нетрадиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: альбуминурия, гипергомоцистеинемия, хронический окислительный стресс и др. Снижение клубочковой фильтрации и протеинурия являются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [63,64]. Таким образом, единые
факторы риска и патогенетические механизмы развития и прогрессирования ЦВЗ, хронической болезни почек и заболеваний сердечно-сосудистой системы свидетельствуют о существовании тесных цереброкардиоренальных взаимодействий и позволяют выделить новое наднозологическое понятие — цереброкардиоренальный синдром. В настоящее время мы можем говорить о цереброваскуляр-ной болезни как о патологическом состоянии, представляющем собой не отдельное заболевание, а исход общего сосудистого процесса, развивающегося в организме. Выявление механизмов формирования цереброкардиоренальных взаимодействий у больных с нарушениями мозгового кровообращения позволяет расширить перечень факторов риска це-реброваскулярных заболеваний, и улучшить адекватную диагностику для проведения первичной и вторичной профилактики цереброваскулярных заболеваний. Только при комплексной оценке функционирования жизнеобеспечивающих систем организма, какими являются головной мозг, сердце и почки, возможно адекватно оценивать и корректировать системный гомеостаз пациента с церебро-васкулярными заболеваниями и коморбидной патологией. Традиционно ЦВЗ разделяют на острые (инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения - транзиторные ишемические атаки) и хронические типы (хроническая ишемия мозга или дисциркуляторная энцефалопатия, сосудистая деменция). Важно отметить, что такое разделение носит условный характер, т. к. инсульт, как правило, развивается на фоне хронической ишемии мозга, т. е. является определенной стадией (промежуточной или завершающей) ЦВЗ. В основе хронических форм ЦВЗ лежит прогрессирующее многоочаговое, или диффузное, поражение головного мозга, клинически проявляющееся неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями [3,34]. К сожалению, в последние годы наблюдается прогрессирующий рост некоторых форм ЦВЗ среди населения и, что особенно тревожно, отмечается их стойкая тенденция к омоложению [60]. С другой стороны, сохраняется высокая распространенность потенциальных факторов риска сосудистых заболеваний головного мозга таких как, артериальная гипертензия, ожирение, гипер- и дислипидемия, ги-перурикемия, сахарный диабет и хроническая болезнь почек [6,9]. Уместно будет отметить, что на сегодняшний день известно около 300 факторов, ассоциирующихся с развитием тех или иных форм ЦВЗ. Таким образом, ЦВЗ влекут за собой не только огромные трудовые потери и высокий процент инвалидизации, но и большие материальные затраты на лечение и реабилитацию пациентов, которые ложатся тяжёлым бременем на общество и семью [21,26]. Одновременно, в свете эффективного внедрения нейропротективной терапии с позиции доказательной медицины, имеется ряд до конца нерешенных вопросов. Возможно, это объясняется тем, что во многих случаях ЦВЗ ассоциируются с коморбидными состояниями, неоднородностью и неустойчивостью неврологических симптомов.
Известно, что фосфолипиды являются основными компонентами клеточной мембраны. В нормальных физиологических условиях фосфолипиды играют важную роль в сохранении текучести мембран клеток, поддержании гомеостаза ферментативной деятельности, осуществлении взаимосвязи между рецепторами и внутриклеточными сигналами [33,57]. Вспомогательные функции нейронных мембран включают проведение нервного импульса и нейротрансмиттеров [49]. Гомеостаз фос-фолипидов поддерживается
высокопроизводительным непрерывным их синтезом, что и обеспечивает быстрое восстановление мембран клеток. При патологических состояниях замедление метаболизма фосфолипидов является пусковым моментом для возникновения и развития ряда патофизиологических сдвигов [11]. Так, в условиях ишемии под действием фосфолипаз и активного увеличения внутриклеточного кальция фосфатидилхолин распадается с образованием свободных жирных кислот, в том числе арахидоновой кислоты и свободных радикалов, что приводит к окислительному стрессу. Было показано, что повышение содержания фосфатидилхолина в клеточных мембранах приводит к уменьшению образования патологических бляшек [30,47]. Повреждение нейрональных мембран играет важную роль в патогенезе ишемии и гипоксии ЦВЗ. Восстановление структуры и функциональной активности нейро-нальных мембран является тактической и стратегической задачей современной фармакотерапии ЦВЗ [2,13].
Среди нейропротективных медикаментозных средств заслуживает особого внимания цитиколин (дифосфоцин). Выбор цитиколина в лечении ЦВЗ обусловлен тем, что история применения данного препарата насчитывает более 50 лет. Цитиколин был идентифицирован Kennedy и коллегами в 1955 г., синтезирован в 1956 г. и с тех пор активно исследуется как перспективное лекарственное средство для терапии неврологических расстройств [52]. Ци-тиколин является безопасным препаратом, одобренным в большинстве стран для лечения ЦВЗ. Следует отметить, что первое многоцентровое контролируемое исследование было проведено ещё в 1988 г. в Японии, которое детально исследовало действие цитиколина при инфаркте головного мозга [68]. В последующем, крупные многоцентровые плацебо-контролируемые двойные слепые исследования по изучению эффективности и безопасности цитиколина при ишемическом инсульте начинают проводиться в США [45,46], а в начале XXI века многоцентровые клинические исследования выходят уже на международный уровень.
Согласно результатам обобщенного анализа данных более 1300 пациентов, участвовавших в четырех клинических исследованиях, проведенных в США, назначение цитиколина в течение 24 часов от начала мозгового инсульта было эффективным [50]. Так, цитиколин улучшал неврологическое и функциональное восстановление [2,23,37,39]. В крупном постмаркетинговом исследовании был проведён клинический анализ с одновременной
оценкой безопасности терапии цитиколином. Примечательно, что в исследовании, включавшем более 4000 пациентов, частота нежелательных побочных реакций составила всего лишь 0,73% [44]. В этом же исследовании было показано увеличение циркулирующих предшественников эндотелиаль-ных клеток при раннем назначении цитиколина. На наш взгляд, это очень важный момент нейропротек-тивной терапии при ведении пациентов с ЦВЗ на начальной стадии с целью профилактики прогрес-сирования когнитивных нарушений в будущем.
Показано, что цитиколин оказывает влияние на отложение Р-амилоида - нейротоксического белка, который играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Вместе с тем, имеются данные о том, что цитиколин стимулирует регенерацию нейронов у пациентов с болезнью Альцгей-мера [40,53,55]. Так, у пациентов пожилого возраста под влиянием цитиколина увеличивается скорость кровотока в интракраниальных сосудах каротидного бассейна на 20 % [12]. Кроме того, ци-тиколин восстанавливает поврежденные нейро-нальные мембраны и одновременно служит донором холина для синтеза ацетилхолина [56,58,61]. В проведенном клиническом исследовании установлено, что в результате введения дифосфацина у 6 пациентов сознание полностью восстановилось уже к 2 - 3 дню, а у одного пациента - к 12 дню. Показано, что цитиколин также подавляет образование фосфолипазы типа А2, сокращая рост свободных жирных кислот и, тем самым, восстанавливает полноценное функционирование Na+/K+-АТФазы [65]. Стимулируя процессы нейро-и ангиогенеза, цитиколин наращивает активность противоокси-дантных систем, препятствует процессам окислительного стресса, заметно подавляет процессы патологического апоптоза и улучшает показатели нейробиологической активности [65,67]. Так, в исследовании Шахпароновой Н.В. и соавт. (2011) показано, что добавление цитиколина к стандартной терапии пациентов, перенесших ишемический инсульт, сопровождалось заметным улучшением когнитивных функций, таких как мышление, память и внимание [36]. Примечательно, что в данное исследование были включены и лица пожилого возраста. В ряде других исследований получено положительное влияние цитиколина на эмоционально-аффективные и поведенческие реакции, силу мышц конечностей [25], сокращение дозы некоторых препаратов, применяемых в лечении ЦВЗ [4], а также торможение прогрессирования когнитивного дефицита [35].
Как уже отмечалось выше, цитиколин наряду с угнетением продукции свободных радикалов, активирует систему внутриклеточной антиоксидантной защиты [37], обеспечивает нормальные уровни кар-диолипина и сфингомиелина [38]. Еще одним привлекательным свойством цитиколина является тот факт, что он обладает антиагрегантным эффектом [59]. Сочетанное назначение тромболитической терапии и цитиколина при экспериментальном ише-мическом инсульте позволяла улучшить исход за-
болевания [43]. Цитиколин оказывал положительное влияние и при его использовании в качестве дополнения к тромболизису в экспериментальной модели эмболического инсульта [42]: размер инфаркта головного мозга был достоверно меньше, а функциональное восстановление было лучше в группах крыс, принимавших как тромболитик, так и цитиколин в больших дозах (без тромболитика). На экспериментальной модели эмболического инсульта сравнивалась эффективность цитиколина, назначаемого до и после введения тромболитика (тканевого активатора плазминогена) [39]. В группе экспериментальных животных, которые получили комбинацию тромболитика с цитиколином, введённым после тромболизиса, зарегистрировано сокращение частоты смертельных исходов и объема инфаркта головного мозга в сравнении с контрольной группой. В то же время при введении цитиколина до тромболитика, не отмечено его преимуществ перед применением только тромболитика. Авторы связывают эффективность цитиколина, введенного после тромболизиса, с обеспечением защиты вещества головного мозга от повреждения, возникающего при реперфузии вследствие тромболизиса. Положительный результат получен и при использовании цитиколина в качестве дополнения к другому фибринселективному тромболитику - урокиназе [66].
Обсуждая плейотропные эффекты цитико-лина, следует отметить, что препарат уменьшает потерю фосфолипидов, снижает образование полиненасыщенных жирных кислот, замедляет процессы перекисного окисления липидов [47]. В восстановительном периоде после инсульта цитиколин стимулирует образование новых связей между нейронами, в том числе нейронами V слоя коры двигательных областей головного мозга [53]. Хотя проблема безопасности нейропротекторных препаратов ограничивает их широкое применение, тем не менее, в недавно проведенном исследовании было установлено, что цитиколин (дифосфоцин) вызывает регресс неврологических симптомов уже в первые дни лечения инфаркта головного мозга, не оказывая при этом побочных эффектов. Также данное исследование подтвердило высокую эффективность цитиколина (дифосфоцин) в сочетании с благоприятным профилем переносимости и безопасности. Авторами исследования делается вывод о том, что применение цитиколина (дифосфоцин) целесообразно для лечения больных с ишемическим инсультом [10]. Отдельного внимания заслуживают результаты мета-анализа 10 рандомизированных контролируемых исследований [48,62], включавшего более 2200 пациентов с мозговым инсультом, где цитиколин назначался в сроки до 24 ч - двух недель после развития инсульта (лечение продолжали от 10 дней до шести недель). В результате было установлено, что терапия цитиколином способствовала достоверному снижению смертности и частоты инвалидизации по сравнению с плацебо.
Цитиколин вызывает рост концентрации серо-тонина в коре, полосатом теле и гипокампе [56]. Ис-
следованиями последних лет установлено, что ци-тиколин способствует восстановлению функций дофаминергических и мускариновых рецепторов, которые, как известно, снижаются с возрастом [51]. Анализ данных влияния цитиколина на нейро-трансмиссию свидетельствует о многогранном его действии. Так, показано, что цитиколин увеличивает содержание и скорость синтеза дофамина в полосатом теле, в коре, гипоталамусе и повышает уровень норадреналина [66]. Прирост синтеза дофамина обусловлен увеличением активности тирозингидроксилазы. С точки зрения гериатрической неврологии очень важными являются эффекты цитиколина на скорость синтеза дофамина в полосатом теле, так как подавление синтеза дофамина в дофаминергических нейронах экстрапирамидной нервной системы считается ключевым патогенетическим механизмом возникновения болезни Паркинсона [58]. Длительная терапия цитиколином увеличивает нейрональную пластичность и вносит вклад в восстановление сенсомотор-ных функций у больных с сосудистой патологией мозга [54]. Fioravanti М и соавт. (2005), на основе мета-анализа результатов 14 исследований, в которых оценивали влияние цитиколина на когнитивные функции у пожилых больных, имеющих расстройство памяти вследствие ЦВЗ установили, что цитиколин оказывает позитивное влияние на высшие мозговые функции при расстройствах памяти и поведения у пожилых больных, имеющих разные типы ЦВЗ [50]. В более ранних исследованиях продемонстрировано, что добавление к стандартной терапии цитиколина сопровождается заметным улучшением когнитивных функций у лиц пожилого возраста [41]. В недавно проведенном исследовании показано, что применение цитиколина у больных с транзиторными ишемическими атаками приводит к улучшению состояния пациентов и уменьшению выраженности клинических проявлений. Заслуживает внимания также данные о том, что у лиц, принимавших цитиколин, положительный эффект наблюдался уже в первые три часа транзитор-ной ишемической атаки. В частности, при лечении цитиколином существенно чаще выявлялись уменьшение выраженности шума в голове, головокружения, головной боли и тревожных расстройств [7]. В недавно опубликованной работе было показано, что терапия дифосфоцином пациентов, страдающих острыми формами ЦВЗ, сопровождается ранним восстановлением у них сознания [8].
Способ применения и режим дозирования. При острых состояниях максимальный эффект ци-тиколина развивается в течение 24 ч. Препарат вводится внутривенно капельно в дозе 0,5-1,0 г 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим переводом на внутримышечное введение по 0,5-1,0 г. Длительность курса 12 недель. Далее перорально по 0,2 г 3 раза в сутки. Наиболее выраженный терапевтический эффект достигается при курсовом лечении в течение 6 месяцев. Максимальная терапевтическая суточная доза 2,0 грамма. Для профилактики когнитивных нарушений цитиколин назначают курсом от 6 недель до 6 месяцев по 1,0 г в сутки перорально
[46]. Цитиколин при приеме внутрь хорошо всасывается, его содержание в плазме крови после перо-рального приема имеет 2 пика: первый - через 1 ч после приема, а второй - через 24 ч. После всасывания препарат распадается на холин и цитидин, которые проходят через гематоэнцефалический барьер и служат основой для образования цитиколина в веществе головного мозга. Цитиколин выделяется из организма с мочой и при дыхании вместе с углекислым газом [46].
Завершая настоящий научный обзор, основанный на анализе данных из ведущих реферативных журналов, целесообразно отметить, что цитиколин активирует биосинтез структурных фосфолипидов мембран нейронов, повышает интенсивность нейрометаболизма и оказывает влияние на различные нейромедиаторы. Благодаря своему фармакологическому действию, цитиколин оказывает нейропротективное действие в условиях гипоксии и ишемии головного мозга. Цитиколин имеет высокий профиль безопасности, не имеет клинически значимых системных холинергических эффектов и хорошо переносится пациентами в различных возрастных группах, что является важнейшим поводом к его назначению, особенно при наличии ко-морбидных ситуаций.
Список литературы
1. Айтбаев КА, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. Гиполипидемическая терапия при хронической болезни почек: влияние на риск развития сердечнососудистых заболеваний и дисфункцию почек // Кардиология. 2019. Т. 59. № 2. С. 79-87.
2. Бабак СВ. Цитиколин в реабилитации постинсультных пациентов // Архивъ внутренней медицины. 2013;(5):48-51.
3. Бельская ГН, Чуприна СЕ, Воробьев АА. и др. Когнитивные нарушения при инсульте: возможности медикаментозной коррекции // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(5): 33-37.
4. Бойко АН, Кабанов АА. Цитоколин: новые возможности нейропротекции и фармакотерапии при заболеваниях нервной системы // Фарматека. 2007;15:42-48.
5. Бойцов СА. Актуальные направления и новые данные в эпидемиологии и профилактике неинфекционных заболеваний // Терапевтический архив. 2016;88(1): 4-10.
6. Бойцов СА, Самородская ИВ. Смертность и потерянные годы жизни в результате преждевременной смерти в Российской Федерации. http://www.gnicpm.ru/var/cache/7833628a19c573855 bcd7b5beb5bf82f27253d/Smertnost_i_poterjannye_go dy_zhizni.pdf
7. Дщанова ГА, Мустапаева ГА, Оразалиева ДБ. и др. Нейропротективная терапия оксидатив-ного стресса при транзиторной ишемической атаке // Вестник КазНМУ. 2016;2:210-213.
8. Ибрагимов ММ, Кальменева ИМ. Инфаркт мозга и его лечение // Центрально-Азиатский научно-практический журнал по общественному здравоохранению. 2016;4:108-111.
9. Калинина АМ, Ипатов ПВ, Каминская АК. и др. Выявление болезней системы кровообращения и риска их развития при диспансеризации взрослого населения: методологические аспекты // Терапевтический архив. 2015;1:31-37.
10. Кальменева ИМ, Ибрагимов ММ, Аяганова ЛБ. Инфаркт мозга и лечение // Вестник АГИУВ, спец выпуск, 2013;37-39.
11. Клюшников СА. Нейропротективные и нейрорепаративные эффекты Цераксона (цитико-лина): обзор экспериментальных и клинических исследований // Нервные болезни. 2012;3:13-20.
12. Маньковский НБ, Кузнецова СМ. Возрастные изменения нейротрансмиттерных систем мозга как фактор риска цереброваскулярной патологии // Журнал неврологи iм. Б.М. Маньковського. 2013;2:5-13.
13. Мартынов МЮ, Ясаманова АН, Щукин ИА. и др. Цитопротективная и нейротрофическая терапия при церебральном инсульте // Клиницист. 2013;1:14-20.
14. Муркамилов ИТ. Роль ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента в снижении сердечно-сосудистых и церебральных осложнений при хронической болезни почек: в фокусе периндоприл // Клиницист. 2020. Т. 14. № 3-4. С. 78-85.
15. Муркамилов ИТ. Хроническая болезнь почек у лиц пожилого и старческого возраста: факторы риска и возможности ранней диагностики // Лечебное дело. 2019. № 4. С. 108-115.
16. Муркамилов ИТ, Айтбаев КА, Реджапова НА. и др. Нефро- и церебропротекция при хронической болезни почек: возможности кандесартана // Кардиология. 2017. Т. 57. № 6. С. 69-75.
17. Муркамилов ИТ, Айтбаев КА, Фомин ВВ. и др. Исследование эндотелиального фактора роста сосудов, маркеров воспаления и жесткости сосудов при хронической болезни почек // Клиническая нефрология. 2020. № 2. С. 43-51.
18. Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Фомин ВВ. и др. Эзетимиб при хронической болезни почек: влияние на риск развития сердечно-сосудистых и церебральных осложнений // Клиническая нефрология. 2020. Т. 12. № 3. С. 37-44.
19. Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Фомин ВВ. и др. Дисфункция эндотелия и жесткость артериальной стенки: новые мишени при диабетической нефропатии // Терапевтический архив. 2017. Т. 89. № 10. С. 87-94.
20. Муркамилова ЖА, Сабиров ИС, Фомин ВВ. и др. Цистатин С и жесткость сосудов как маркеры нефро- и цереброваскулярных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2020. Т. 20. № 5. С. 34-44.
21. Мушба АВ, Иванова ДС, Виноградов ОИ. Влияние цитиколина на эффективность восстановительных мероприятий у больных с ишемическим инсультом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(2): 71-75.
22. Оганов РГ, Концевая АВ, Калинина АМ. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации // Кардиоваск. Тер. и проф. 2011; 4: 4-9.
23. Парфенов ВА. Цитиколин в лечении инсульта и сосудистых когнитивных нарушений // Фарматека. 69-75.
24. Путилина МВ. Коморбидность у пациентов пожилого возраста // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(5): 106-111.
25. Путилина МВ. Особенности комбинированной нейропротекторной терапии острых нарушений мозгового кровообращения // РМЖ. 2009;17:4:261-267.
26. Путилина МВ. Комбинированное применение нейропротекторов в терапии цереброваскуляр-ных заболеваний // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(11): 58-63.
27. Сабиров ИС, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. Дислипидемическая гипертензия: возможности комбинации статинов и эзетимиба (обзор литературы) // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2020. Т. 20. № 5. С. 59-69.
28. Сабиров ИС, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. и др. Цели и возможности комбинированной гипо-липидемической терапии цереброваскулярных заболеваний, ассоциированных с дислипидемией // Consilium Medicum. 2020. Т. 22. № 9. С. 46-51.
29. Сабирова АИ, Мамытова АБ, Муркамилов ИТ. и др. Минерализация костной ткани у больных генерализованным пародонтитом на фоне метаболического синдрома // Российский медицинский журнал. 2018. Т. 24. № 1. С. 45-49.
30. Савустьяненко АВ. Цитиколин: механизм действия и клиническая эффективность при лечении ишемического инсульта, хронических церебро-васкулярных расстройств и травматического повреждения головного мозга // Международный неврологический журнал. 2014;2 (64):115-120.
31. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. и др. Хроническая болезнь почек: дальнейшее развитие концепции и классификации // Нефрология. 2007. Т. 11, № 4. С. 7-17. 30.
32. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология. 2005. Т. 9, № 3. С. 7-15.
33. Соловьева ЭЮ, Фаррахова КИ, Карнеев АН. и др. Роль фосфолипидов при ишемическом повреждении мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(1): 104-112.
34. Суслина ЗА, Пирадов МА, Домашенко МА. Инсульт: оценка проблемы (15 лет спустя) // Журнал неврологии и психиатрии. 2014;11: 5-13.
35. Шавловская ОА. Нейропротективная терапия неврологического дефицита при цереброваску-лярной патологии // Практикующий врач сегодня. 2012;3:39-44.
36. Шахпаронова НВ, Кадыков АС, Кашина ЕМ. Постинсультные когнитивные нарушения и их терапия цераксоном // Неврология, нейропсихиат-рия, психосоматика. 2011;3:56-60.
37. Adibhatla RM, Hatcher JF. Cytidine 5'-di-phosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders. Neurochem // Res. 2005; 30(1): 15-23.
38. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Phospholipase A2, hydroxyl radicals, and lipid peroxidation in transient cerebral ischemia // Antioxid. Redox Signal. 2003;5(5): 647-654.
39. Alonso de Lecinana M, Gutierrez M, Roda J. M. et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke // J. Neurol. Sci. 2006; 247: 121-129.
40. Alvarez XA, Sampedro C, Lozano R. et al. Cit-icoline protects hipocampal neurons against apoptosis induced by brain beta-amyloid deposits plus cerebral hypoperfusion in rats // Methods Find Exp Clin Phar-macol.1999;21(8):535-540.
41. Alvarez XA, Laredo M, Corzo D. et al. Citico-line improves memory performance in elderly subjects // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1997;19:201-210. PMID:9203170.
42. Andersen M, Overgaard K, Meden P. et al. Effects of citicoline combined with thrombolytic herapy in a rat embolic stroke model // Stroke. 1999; 30: 14641471.
43. Brott T, Bogousslavsky J. Treatment of acute is chemic stroke // N Engl J Med. 2000; 343: 710-722.
44. Cho HJ, Kim YJ. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance study in 4,191 cases. Methods Find Exp // Clin. Phar-macol.2009;31(3):171-176.
45. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC. et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute is-chemic stroke patients // Citicoline Stroke Study Group. Neurology. 1997;49:671-678.
46. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA. et al. Citicoline Stroke Study Group. A phase Ill randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute is-chemic stroke patients // Neurology 2001;57:1595-1602.
47. Conant R, Schauss AG. Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature // Altern. Med. Rev. 2004;9:1:17-31.
48. Davalos A, Secades J. Citicoline preclinical and clinical update 2009-2010 // Stroke.2011;42:S36-S39.
49. Farooqui AA, Horrocks LA, Farooqui T. Glyc-erophospholipids in brain: their metabolism, incorporation to membranes, functions, and involvement in neurological disorders // Chem. Phys. Lipids. 2000;106:1-29.
50. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphospho-choline (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD000269.
51. Gimenez R, Raich J, Aguilar J. Changes in brain striatum dopamine and acethylcholine receptors induced by chronic CDP-choline treatment in aging mice // Br J Pharmacol.1991;104:575-578.
52. Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline: facts, doubts and unresolved issues // CNS Drugs. 2014;28:3:185-193.
53. Hurtado O, Cardenas A, Pradillo JM. et al. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after
experimental stroke // Neurobiol Dis. 2007;26(1):105-111.
54. Hurtado O, Cardenas A, Pradillo JM. et al. Длительная терапия ЦДФ-холином способствует функциональному восстановлению и увеличивает пластичность нейронов после инсульта // Международный неврологический журнал. 2009;1: 9-17.
55. Kennedy EP, Weiss SB. The function of cytidine coenzymes in the biosynthesis of phospholipids // J. Biol. Chem. 1956;222:193-214.
56. Lopez Gonzalez-Coviella I, Agut J, Wurtman RJ. Effect of cytidine (5 ) diphosphocholine (CDP-choline) on the total urinary excretion of 3-metoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHpG) by rats and humans // J Neural Transm. 1986;66:129-134.
57. Lozano R. La membrana neuronal: implicaciones terapeuticas // Boletin de Neurologia. 1993;2(4):3-8.
58. Martined M, Fonlupt P, Pacheco H. Effects of cytidine- 5diphosphocholine on norepinephrine, dopa-min and serotonin synthesis in various regions of the rat braine // Arch Int Pharmacodyn Ther.1979;239(1):52-61. PMID:485720.
59. Masi I, Giani E, Galli C. Effects of CDP-choline on platelet aggregation and the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat // Pharmacol. Res. Commun.1986; 18(3):273-281.
60. Meseguer E., Lavallee P.C., Mazighi M. et al. Yieldof systematic transcranial Doppler in patients with transient ischemic attack // Ann Neurol. 2010;68:9-17.
61. Plataras C., Taskiris S., Angelogianni P. Effect of CDP-choline on brain acetylcholinesterase and Na+/K+-ATPase in adult rats // Clin Biochem. 2000; 33: 351-357.
62. Saver JL. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis.2008;5(4):167-177.
63. Sarnak MJ, Cornado BE, Greene T. et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insuffi ciency // Clin. Nephrol. 2002. Vol. 57, № 5. P. 327335.
64. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC. et al. Kidney disease as a risk factor for development 154 of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention // Circulation. 2003. Vol. 108, № 17. P. 2154-21669.
65. Secades JJ. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update // Rev Neurol. 2011;52 (Suppl.2): S1-S62.
66. Shibuya M, Kageyama N, Taniguchi T. et al. Effects of CDP-choline on striatal dopamine level and behavior in rats // Jpn J Pharmacol. 1981;31(1):47-52.
67. Shuaib A, Yang Y, Li Q. Evaluating the efficacy of citicoline in embolic ischemic stroke in rats: neuroprotective effects when used alone or in combination with urokinase // Exp. Neurol. 2000;161:733-739.
68. Tazaki Y. Treatment of acute cerebra infarction with a choline precursor in a multicenter doubleblind placebo-controlled study // Stroke. 1988;19:211-216.
