CC BY
41
УДК 616.12-008.331.1-007.253:577.152-08
А.М. Майкотова1(д.м.н.), М.К. Тундыбаева 2, М.Р. Рабандияров3 (к.м.н.)
ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова 1, НИИ кардиологии и внутренних болезней2,
АО «Республиканский научный центр нейрохирургии», г. Астана3
Цель исследования. изучить церебральный статус и сывороточное содержание нейронспецифической енолазы у больных АГ.
Методы. Обследованы 26 практически здоровых добровольцев и 42 больных АГ I-III степени, среднего и высокого риска (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999 г.). Для оценки церебрального статуса определяли когнитивную функцию методом нейропсихологического тестирования. Уровень нейронспецифической енолазы определяли методом иммуноферментного анализа.
Результаты. У больных АГ установлены умеренные когнитивные расстройства, особенно у больных с повышенным уровнем НСЕ в сыворотке крови.
Заключение. Когнитивные расстройства и повышенный уровень НСЕ у больных артериальной гипертония можно
рассматривать как проявления церебральной дисфункции.
Ключевые слова: нейронспецифическая енолаза, артериальная гипертония
Проблема артериальной гипертонии (АГ) остается ведущей в современной медицине, поскольку тесно ассоциирована с повышенным риском развития сердечно-сосудистых катастроф, и как следствие ранней инвалидизацией пациентов и их преждевременной смертностью в сравнении с общей популяцией [1]. Особое внимание заслуживают сосудистые мозговые осложнения АГ, в связи с широкой распространенностью, ростом заболеваемости, а также высокими показателями утраты трудоспособности и летального исхода [2].
Церебральные осложнения АГ весьма разнообразны, формируются как локальные (церебральный инсульт), так и диффузные/мелкоочаговые поражения вещества головного мозга. При этом развивающаяся на фоне гипертонической микроангиопатии церебральная ишемия обеспечивает развитие ней-родегенеративных процессов с формированием церебральной дисфункции, т.е. различных неврологических, психоэмоциональных и когнитивных нарушений, вследствие чего больные теряют трудоспособность, социальную адаптацию, становятся зависимыми от окружающих, представляя важнейшую медицинскую и социальную проблему [3]. В связи с чем изучение патогенетических пусковых механизмов развития, поиск новых диагностических и прогностических маркеров, методов профилактики и замедления темпов прогрессирования церебральной дисфункции у больных АГ являются важными вопросами клинической медицины.
Успехи в развитии лабораторных методов диагностики поражения ГМ способствовали прогрессу в изучении их патогенеза, в частности, определение в сыворотке иммуноферментным анализом нейро-носпецифической енолазы (НСЕ) может служить для оценки церебральной дегенерации и резистентности гематоэнцефалического барьера [4].
В связи с выше изложенным, целью настоящего исследования явилось изучение церебрального статуса и сывороточного содержания НСЕ, как маркера нарушений функции головного мозга у больных АГ.
Материал и методы: В открытое исследование были включены 20 практически здоровых добровольцев (1 группа) и 66 нелеченных больных АГ II -III степени, среднего и высокого риска. Критериями включения больных в группу наблюдения были: верификация АГ, возраст больных более 18 лет, письменное добровольное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения из исследования служили: окклюзирующие поражения экстра- и инт-ракраниальных артерий, наличие клинических признаков экстрапирамидного и/или псевдобульбарного синдрома, инсульт, черепно-мозговые травмы и ней-роинфекция в анамнезе, анамнез эндартерэктомии сонных артерий, хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса, гемодинамически значимые нарушения сердечного ритма и проводимости, пороки сердца, сахарный диабет, нарушение функции печени и почек в стадии декомпенсации. Клиническая характеристика включенных в исследование здоровых лиц и больных АГ представленная в таблице 1.
Таблица 1.
Клиническая характеристика включенных в исследование здоровых лиц и больных АГ, (М ±m)
Критерии 1 группа (здоровые лица, n=20) 2 группа (больные АГ с уровнем НСЕ <13 нг/ мл, n=38) 3 группа (больные АГ с уровнем НСЕ >13 нг/ мл, n=28)
Возраст (годы) 46,9±7,96 46,06±7,42 47,9±8,21
Мужчины (абс. число, %) 10/50 16/42 17/60,7
М.К. Тундыбаева, e-mail: mira_2828@mail.ru
Критерии 1 группа (здоровые лица, n=20) 2 группа (больные АГ с уровнем НСЕ <13 нг/ мл, n=38) 3 группа (больные АГ с уровнем НСЕ >13 нг/ мл, n=28)
Длительность АГ (годы) - 7,8 ±5,6 8,9±4,32
ИМТ, кг/м2 27,9±3,67 28,4±3,06 28,3±4,46
ИТБ 0,9±0,05 0,92±0,067 0,89±0,072
Исх. клиническое давление (мм Hg) Систолическое Диастолическое 118,6±9,49 76,1±6,26 158,4±11,24*** 88,9±6,95*** 161,3±15,88*** 100±9,17***
ЧСС (уд./мин.) 71,3±3,56 71,5±3,29 76,8±10,32
Холестерин сыворотки (ммоль/л) 4,18±0,35 4,6±0,77 4,5±0,82
Глюкоза крови натощак (ммоль/л) 4,7±0,73 4,6±0,52 4,6±0,69
Примечание - *** - р<0,001, при сравнении использован дисперсионный анализ и критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони
Всем пациентам, включенным в исследование, проводили компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга, а также расширенное нейропсихологическое обследование с качественной и количественной оценкой полученных результатов. Применялись следующие методики: краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE; Folstein et al., 1975), тест рисования часов (Lezak M. D., 1983), тест вербальных ассоциаций (Lezak M. D., 1983), висконсинский тест сортировки карточек (Lezak M. D., 1983). Для определения НСЕ использовали сыворотку пациентов, хранившуюся при -70°С до проведения исследования. После ацидификации сыворотки, концентрацию НСЕ определяли с помощью твердофазного иммунофер-ментного анализа (оригинальным наборам фирмы «CanAg»). Результаты исследования оценивались с помощью программы «Statistica 6,0» (StatSoft, USA, 2006). Результаты представлены в виде М+m, где М - среднее значение, m-стандартная ошибка.
Результаты и обсуждение: Проведенный имму-ноферментный анализ содержания НСЕ в сыворотке крови у лиц включенных в исследование показал, что уровень изофермента в целом по группе контроля составил 8,8±1,5 нг/л по сравнению с группой
больных АГ 17,5±2,2 нг/л (р=0,03). При этом уровень НСЕ в сыворотке крови больных АГ распределился в диапазоне от 6,2 до 22,3 нг/мл (медиана распределения - 13 пг/мл). В связи, с чем пациенты с АГ были рандомизированы на 2 группы: 1 группа - больные АГ с уровнем НСЕ менее 13 нг/мл (п=38), 2 группа -больные АГ с уровнем НСЕ 13 нг/мл и более (п=28). Клиническая характеристика опытных групп представлена в таблице 1, группы исследования были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, ЧСС, исходные систолическое и диастолическое артериальное давление были существенно выше у пациентов артериальной гипертонией в сравнении со здоровыми лицами.
При сравнении когнитивных функций пациенты АГ с уровнем НСЕ свыше 13 нг/мл группы, показали более низкие результаты по ряду используемых нейропсихологических тестов, чем группа контроля и пациенты с более низким уровнем нейроспецифи-ческого изофермента. Причем различия были статистически значимы как по скрининговым шкалам MMSE, так и показателям концентрации внимания, показателям слухоречевой памяти, скорости выполнения нейропсихологических тестов, результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Сравнение показателей когнитивных функций в группе пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и группе контроля, (М ±m)
Показатели Здоровые лица, (n=20) 2 группа (больные АГ с уровнем НСЕ <13 нг/мл, n=38) 3 группа (больные АГ с уровнем НСЕ >13 нг/ мл, n=28)
MMSE 29,1±1,1 28,6±0,7 26,5±1*
Тест рисования часов 9,2±0,8 9,1±0,5 9,2±0,4
Категориальные ассоциации, тест вербальных ассоциаций 21±1,8 20,6±1,3 15,3±2,1*
Неправильные ответы, Висконсинский тест 23,4±1,2 28,8±1,8* 28,2±1,6*
Количество категорий, Висконсинский тест 8,10±1,749 8±1,2 7±2,1
Персеверации, Висконсинский тест 5,7±1,7 9,8±1,2* 10,3±2,4*
Концептуализация, Висконсинский тест,% 92,4±5,3 92,6±3,6 91±5,5
Примечание - Достоверность различий по сравнению с показателями группы здоровых лиц: * - р<0,05; ** - р<0,01 *** - р<0,001
Необходимо отметить, что особенно значимы различия были по шкалам, оценивающим функции лобных долей головного мозга, т.е. способности к обобщению и анализу, концептуализации, количество персевераций. При проведении корреляционного анализа в целом по группе больных АГ установлена отрицательная связь между уровнем НСЕ и показателями нейропсихологических тестов (содержание изофермента ассоциировалась со снижением скорости психомоторных реакций, r=-0,3 p<0,05 и снижением балла по MMSE, r= - 0,3 p<0,05). Таким образом, анализ характера когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертонией, не переносивших цереброваскулярного события, показал, что они в той или иной мере затрагивают все сферы когнитивной деятельности, но в большей степени - ней-родинамические: речевая активность, способность концентрации внимания, скорость психомоторных процессов, что особенно выражено у пациентов с повышенным уровнем НСЕ. Причем когнитивные расстройства соответствуют степени легких и/или умеренных нарушений и не достигают степени деменции в обеих группах больных АГ.
В ряде долговременных эпидемиологических исследованиях установлена связь АГ с церебральной дисфункцией и в частности с когнитивными нарушениями, а также то, что терапия по снижению АД может уменьшить риск развития сосудистой де-менции. Мнение о том, что повышение АД является предрасполагающим фактором развития деменции и расстройства когнитивных функций, было впервые высказано Skoog et al. по итогам 15-летнего наблюдения [5]. В дальнейшем в исследованиях Syst-Eur, SHEP и PROGRESS было подтверждено, что АГ является независимым фактором риска когнитивной дисфункции во всех возрастных группах. Одним из вероятных механизмов, приводящих к нарушению когнитивного функционирования, рассматривается разрыв ассоциативных проводящих путей между корой и подкорковыми структурами (феномен корко-во-подкоркового разобщения) [6]. Можно выделить несколько основных механизмов влияния АГ на развитие церебральной дисфункции: формирование гипертонической микроангиопатии, усугубление ате-ротромботического поражения церебральных артерий, атеросклеротические бляшки, истончение сосудистой стенки (формирование аневризм) [6]. Причем перечисленные нарушения часто развиваются параллельно, обеспечивая развитие следующих процессов в головном мозге: хроническое воспаление, изменение проницаемости ГЭБ и аутоиммунизацию организма к собственным нейроспецифическим бел-
кам с последующим вторичным аутоиммунным повреждением ГМ, митохондриальную дисфункцию и оксидантный стресс, программированную клеточную смерть (апоптоз) и дефицит трофических факторов, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов и поражению белого вещества [7].
Поскольку НСЕ это гликолитический нейроспе-цифический изофермент енолазы, присутствующий в нейронах головного мозга, при непосредственном поражении клетки количественное определение данного изофермента в сыворотке крови дает ценную информацию о степени выраженности повреждения нейронов и нарушениях общей целостности гемато-энцефалического барьера [8].
В нашем исследовании изучение этого показателя показало, что титры НСЕ повышены в целом по группе больных АГ по сравнению с таковыми у здоровых лиц, при этом более высокий уровень изофе-ремента в сыворотке крови ассоциировался с более грубыми нарушениями когнитивного функционирования. Кроме того, количественное содержание НСЕ в сыворотке крови больных основной группы четко коррелировало с уровнем когнитивного дефицита.
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что у больных АГ, не переносивших цереброваскулярного события наблюдаются легкие или умеренные когнитивные расстройства, сопровождающиеся повышением уровня НСЕ в сыворотке крови, что косвенно отражает глубину и интенсивность структурно-функциональных нарушений биомембран в ЦНС, выраженность патоморфологи-ческих изменений нейронов и степень проницаемости гематоэнцефалического барьера.
Выводы
1. У больных артериальной гипертонией нарушения затрагивают все сферы когнитивной деятельности, что особенно выражено у пациентов с повышенным уровнем НСЕ. Установленные изменения содержания нейроспецифической енолазы у больных АГ ассоциируется с когнитивными расстройствами и может рассматриваться, как дополнительный диагностический маркер церебральной дисфункции и повреждения.
2. Комплексная оценка результатов клинических, психометрических и лабораторных методов диагностики позволяет прогнозировать развитие цереб-роваскулярных осложнений у больных артериальной гипертонией. Предикторами неблагоприятного прогноза являются ухудшение когнитивной функции и высокие показатели НСЕ в сыворотке крови.
список литературы
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического артериального давления в прогнозе смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002; 1: 10-15.
2. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Журнал неврологии и психиатрии. 2003; 9, прил.: Инсульт: 3-7.
3. Яхно Н.Н., Штульмана Д.Р. Болезни нервной системы. Медицина, 2001; 231-302.
4. Шерстнев В.В., Грудень М.А., Скворцова В.И., Таболин В.А. Нейротрофические факторы и аутоантитела к ним как молекулярные предикторы нарушений функции мозга. Вестн. РАМН. 2002;3: 48-52.
5. Skoog I et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996; 347: 1141-5.
6. DeCarli The role of cerebrovascular disease in 8 dementia. Neurologist 2003; 9: 123-36.
7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.
тyйiндеме
А.М. Майкотова, М.К. Тундыбаева, М.Р. Рабандияров
АРТЕРИАЛЫК, ГИПЕРТЕНЗИЯМЕН АУЬ^АН НАУКАСТАРДЫЦ ЦЕРЕБРО-ВАСКУЛЯРЛЫК КЫЗМЕТ1Н1Ц Б¥ЗЫЛУЫ
С.Ж. Асфендияров атындагы Цаза; ултты; медицина университетi, Кардиология жэне ШК аурулар гылыми-зерттеу, "Республикалы; нейрохирургия гылыми орталыт" АЦ, Астана
Зерттеудщ максаты: АГ бар нау^астардыщ церебралды статусын жэне ^ан сары суыныщ ^урамындагы нейроспецификалыщ енолазаны аны^тау
Эдiстерi. Ерiктi денi сау 26 адам жэне АГ I-III дэрежел^ орта жэне жогаргы ^ауп бар (ДД¥/АГХ¥ 1999 жылгы жктемес бойынша) 42 нау^ас адам-дар зерттелдк Церебральдi статусты багалау Yшiн, нейропсихологиялыщ тестiлеу эдiсi ар^ылы ког-нитивтi ^ызметЫ аны^тады. Нейроспецификалыщ енолазаныщ де^гейш иммуноферменттi талдау эдiсiмен аны^тады.
summary
A.M. Maykotova, M.K. Tundybayeva, M.R. Rabandiyarov
CEREBROVASCULAR DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION
"Kazakh National medical University named after S.DAsfendiyarov", The Scientific Research Institute of Cardiology and Internal Diseases, "Republican Research Center for Neurosurgery" JSC, Astana
Objectives. Studying the cerebral status and serum concentration of neuron-specific enolase (NSE) in arterial hypertension (AH) patients.
Methods. There have been examined 26 practically healthy volunteers and 42 patients suffering from arterial hypertension degree I-III of average and high risk (according to WHO classification in 1999). An assessment of the cerebral status was carried out by determining the cognitive function using the method of neuropsychological testing. Concentration rates of
Bathwell M. Neurotrophin receptors //Neurobiology of the neurotrophins. Johnson City, -2001. -P. 2946.
Нэтижеск АГ бар нау^астарда орташа когнитив-т бузылыстар аны^талды, эаресе ^ан сары суындагы нейроспецификалыщ енолазасыныщ де^гей жогары нау^ас адамдарда.
Корытындысы: АГ бар нау^астардагы ког-нитивт бузылыстар мен нейроспецификалыщ енолазаныщ дечгейшщ жогарылауын, церебральдi дисфункцияныщ белгiлерi деп ^арастыруга болады.
Heri3ri сездер: нейроспецификалыщ енолаза, артериалды гипертония.
neuron-specific enolase were measured by applying the immunoenzyme assay method.
Results. Minor cognitive disorders have been found in AH patients, especially those with the increased rate of NSE concentration in blood serum.
Conclusion. Cognitive disorders and an increased level of NSE concentration in AH patients can be viewed as manifestations of cerebral dysfunction.
Key words: neuron-specific enolase, arterial hypertension
