CC BY
18
УДК 615.212.7:616.831-005-092.4
ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВОГО ГИДРАЗИДНОГО ПРОИЗВОДНОГО АЛЬФА-ПИРРОЛИДОНА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Д.В. Куркин1 , Д.А. Бакулин1 , Д.В. Верхоляк1 , Н.С. Ковалев1 , Е.Е. Абросимова1 , М.А. Дубровина1 , Е.С. Остроглядов2
1ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 2 ФГБОУ ВО «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена»
Изучено влияние нового гидразидного производного альфа-пирролидона на психоневрологический дефицит у животных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения (ХНМК) при курсовом введении. Патологию моделировали на лабораторных крысах, сужая просвет общих сонных артерий на 50 %. Исследуемые вещества начинали вводить с 40-го дня и продолжали в течение 14 дней. Эффективность терапии оценивали по выраженности двигательных, координационных и сенсорно-моторных нарушений, которые соответственно определяли в тестах: открытое поле, ротарод и адгезивный тест. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения у животных сопровождалась нарушением координации и сенсорно-моторной функции передних конечностей. Новое производное альфа-пирролидона улучшало координацию и сенсорную функции животных с патологией. Церебропротекторная активность нового производного альфа-пирролидона была сопоставима c препаратами сравнения «Фенотропил» и «Цитиколин».
Ключевые слова: альфа-пирролидон, хроническая недостаточность мозгового кровообращения, психоневрологический дефицит, крысы.
DOI 10.19163/1994-9480-2021-1(77)-106-109
CEREBROPROTECTIVE ACTIVITY OF A NEW HYDRAZIDE DERIVATIVE OF 2-PYRROLIDONE UNDER CONDITIONS OF EXPERIMENTAL CHRONIC CEREBROVASCULAR INSUFFICIENCY
D. V. Kurkin1 , D.A. Baku/in1 , D. V. Verholyak1 , N.S. Kovalev1 , E.E. Abrosimova1 , M.A. Dubrovina1 , E.S. Ostrog/yadov2
1 FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; 2 The Herzen State Pedagogical University of Russia
The effect of a new hydrazide derivative of 2-pyrrolidone on neuropsychiatrie deficiency in animals with chronic cerebrovascular insufficiency after course administration was studied. The pathology was modeled by narrowing the lumen of the common carotid arteries to 50 %. The test substances began to be administered from the 40th day and continued for 14 days. The effectiveness of therapy was assessed by the severity of motor, coordination and sensory-motor disorders in animals, which were respectively determined in the tests: Open Field, Rotarod and Adhesive. Stenosis of the common carotid arteries was accompanied by impaired coordination and sensory-motor function. A new derivative of alpha-pyrrolidone improved coordination and sensory function in experimental animals. Cerebroprotective activity of the new derivative of 2-pyrrolidone was comparable to the reference drugs phenotropil and citicoline
Key words: 2-pyrrolidone, chronic cerebrovascular insufficiency, neuropsychological deficit, rats.
Сосудистые заболевания головного мозга и сопровождающая их деменция продолжают оставаться важнейшей социальной и экономической проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и инвалидизации лиц трудоспособного возраста [3].
При комплексном лечении последствий нарушения мозгового кровообращения применяют различные фармакологические подходы, препятствующие или замедляющие повреждение ткани мозга, способствующие
морфологическому, метаболическому и функциональному восстановлению нейронов и/или их окружения (нейрометаболическая поддержка). Подобную терапию проводят препаратами различных фармакологических групп, основными из которых являются: церебральные вазодилататоры, предшественники нейромедиаторов, антиоксиданты, полипептиды коры головного мозга [2].
Производные альфа-пирролидона характеризуется широким спектром фармакологической активности:
проявляют не только ноотропные свойства, но и анти-депрессантное, противосудорожное, анксиолитическое действие. Эти свойства могут иметь большое значение при коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового кровообращения и обуславливают целесообразность исследований этой группы препаратов.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить церебропротекторную активность нового гидразидного производного альфа-пирролидона в условиях хронической недостаточности мозгового кровообращения.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводили на 50 беспородных крысах-самцах 12 мес. и массой от 350 до 400 г (ФГУП ПЛЖ «РАППОЛОВО», д. Рапполово, Ленинградская обл.). Животных содержали в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму (ГОСТ Р 51849-2001).
Исследование церебропротекторной активности исследуемого соединения выполнено на животных, которым моделировали хроническую недостаточность мозгового кровообращения (ХНМК) сужением общих сонных артерий до 50 % [4]. Общую анестезию вызывали внутрибрюшинной инъекцией комбинации золетила и ксилазила (20 и 8 мг/кг соответственно). После операции животных на 40 дней помещали в условия стандартного содержания. В этот период происходило восстановление после операции и развитие психоневрологического дефицита вследствие ХНМК. После определения выраженности симптомов психоневрологического дефицита из подопытных животных сформировали экспериментальные группы, которые впоследствии в течение 14 дней вводили (в/б) исследуемое соединение и препараты сравнения (доза исследуемого соединения была выбрана как наиболее активная по результатам предыдущих исследований, дозы препаратов сравнения были выбраны по литературным данным).
Были сформированы следующие группы (п = 10): 1. Ложнооперированные животные (ЛО) - стеноз (физраствор 0,5 мл / 100 г); 2. «Стеноз + №С1» -животные с ХНМК (физраствор 0,5 мл / 100 г);
3. «Стеноз + N63» - животные с ХНМК (N63, 25 мг/кг);
4. «Стеноз + фенотропил» - животные с ХНМК (фено-тропил, 25 мг/кг); 5. «Стеноз + цитиколин» - животные с ХНМК (цитиколин, 500 мг/кг).
Психоэмоциональные и сенсомоторные нарушения у крыс с ХНМК оценивали в тестах открытого поля, ротарод и адгезивный. В тесте открытого поля (ООО НПК «Открытая наука», Россия) определяли
показатели двигательной активности: число пересеченных квадратов за 3 минуты в установке (ООО НПК «Открытая наука», Россия). В тесте ротарод (ООО «Нейро-ботикс», Россия) фиксировали двигательно-координа-ционные нарушения у животных (фиксировали время удержания на вращающемся стержне, 25 об./мин). В адгезивном тесте оценивали сенсорно-моторные нарушения (чувствительность и мелкую моторику, то есть способность животных к обнаружению и удалению инородного предмета (стикера), закрепленного на ладонной (волярной) поверхности передних лап) [3].
Данные обрабатывали в программе Prism 6 (GraphPad Software Inc., США) с использованием критериев: Краскела - Уоллиса и Данна.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В тесте открытого поля среднее число пересеченных квадратов животными контрольной группы было значимо ниже, чем у ложнооперированных (на 37 %). Курсовое введение исследуемого соединения и препаратов сравнения способствовало повышению двигательной активности, но различия не достигали статистической значимости (рис. А).
Хроническая недостаточность мозгового кровообращения значительно повлияла на координацию движений подопытных животных в тесте ротарод: среднее время удержания на вращающемся стержне в контрольной группе было на 53 % ниже, чем у ложнооперированных (рис. Б). В опытных группах, животным которых вводили исследуемое соединение и препарат сравнения, время удержания на вращающемся стержне было значимо выше.
У животных с ХНМК сенсорно-моторная функция передних конечностей была значительно нарушена. В адгезивном тесте животные контрольной группы дольше не обращали внимания и не устраняли инородный объект с ладонной поверхности передних лап (на 94 и 52 % соответственно), чем ложнооперированные (рис. В). Крысы с ХНМК и те, которым вводили производные альфа-пирролидона (исследуемое соединение и фенотропил), значимо быстрее обнаруживали и удаляли инородный предмет. Препарат сравнения цитиколин значимо не повлиял на сенсорно-моторную функцию животных с ХНМК.
Хроническая недостаточность мозгового кровообращения, в том числе вследствие стеноза общих сонных артерий, является клинически важной проблемой, вследствие «омоложения» патологии и провоцирования ряда симптомов (головные боли, головокружения, изменения походки, затруднение выполнения тонких локомоторных операций, утомляемость,
депрессивные и когнитивные расстройства), которые ухудшают качество жизни и ограничивают продолжение профессиональной деятельности. Нейрометаболиче-ские нарушения и изменения в балансе нейротранс-миттерных систем, являющиеся преимущественной причиной проявлений ХНМК, могут быть мишенью
фармакотерапии [7]. К препаратам с подобным действием можно отнести производные альфа -пирролидона, которые влияют на метаболизм нервной ткани и баланс нейромедиаторов, способствуют репарации и ускорению восстановления нарушенных функций [1].
# Различия достоверны по сравнению с группой «ЛО-стеноз», "различия достоверны по сравнению с группой «Стеноз-ЫаС» (р < 0,05; критерий Данна)
Рис. Двигательная активность животных в тесте открытого поля (А), время удержания на вращающемся стержне в тесте ротарод (Б) и время обнаружения и снятия стикера в адгезивном тесте (В)
Предполагаемый механизм церебропротек -торного действия разных производных альфа-пирролидона связан с Н-холиномиметическим действием, ингибированием МАО через остатки гидразина, ингибированием DAT, активацией PI3K/AKT/mTOR, что может объяснять широкий спектр нейрофармако-логической активности и нейропротекторное действие препаратов данной группы [8-10]. Таким образом, представляется целесообразным продолжить направленный поиск веществ с церебропротекторным действием в ряду производных альфа-пирролидона.
В проведенном исследовании курсовое введение исследуемого гидразидного производного альфа-пирролидона животным с ХНМК способствует восстановлению координационных и сенсорно-моторных нарушений. По результатам теста открытого поля выраженной стимуляции двигательной активности у животных с ХНМК на фоне лечения не наблюдалось. Наиболее выраженные симптомы ХНМК -
координационные и сенсорно-моторные нарушения - на фоне терапии исследуемым соединением поддавались коррекции.
В то же время распространенный противо-дементный препарат «Цитиколин» практически не влиял на выраженность сенсорно-моторных нарушений. Препарат «Цитиколин» является предшественником ацетилхолина и фосфолипидов мембран клетки, который в клинических исследованиях показал высокую эффективность при острых и хронических НМК [6].
Сопоставимая церебро-протекторная активность исследуемого соединения и цитиколина указывает на выраженное церебропротекторное действие гидразидного производного альфа-пирролидона и перспективность его дальнейших исследований с целью разработки на его основе церебропротек-торного препарата для профилактики и лечения последствий НМК.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Курсовое введение гидразидного производного альфа-пирролидона животным с ХНМК способствовало нормализации координационных и сенсорно-моторных нарушений. Оказываемое церебропротек-торное действие гидразидного производного альфа-пирролидона было сопоставимо с таковым у фено-тропила и цитиколина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Берестовицкая В.М., Тюренков И.Н., Васильева О.С. и др. Рацетамы: методы синтеза и биологическая активность. - СПб.: «Астерион», 2016. - 287 с.
2. Клинические рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками. - М., 2017. - 92 с.
3. Концевая А.В., Драпкина О.М., Баланова Ю.А. и др. Экономический ущерб сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2016 году // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2018. - Т. 14, № 2. -С. 156-166. - DOI: 10.20996/1819-6446-201814-2-156-166.
4. Куркин Д.В., Морковин Е.И., Верхоляк Д.В. и др. Изменение скорости мозгового кровообращения у крыс при экспериментальном моделировании стеноза общих сонных артерий // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2017. - № 1 (61). - С. 36-39.
5. Куркин Д.В., Морковин Е.И., Осадченко Н.А. и др. Коррекция психоневрологических проявлений алкогольного похмелья у крыс ацетилцистеином // Фармация и фармакология. - 2019. - Т. 7, № 5. - С. 291-299. - DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-5-291-299.
6. Путилина М.В. Персонифицированный выбор препаратов-предшественников холина с позиций доказательной медицины // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. - Т. 120, № 6. - С. 144-151. - DOI: 10.17116/ jnevro2020120061144.
7. Шмонин А.А., Краснов В.С., Шмонина И.А., Мельникова Е.В. Современная терапия хронического нарушения мозгового кровообращения // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. - Т. 7, № 1. - С. 99-106.
8. Maiese K. Cutting through the complexities of mTOR for the treatment of stroke // Curr Neurovasc Res. -2014. - Vol. 11 (2). - P. 177-186. - DOI: 10.2174/1567202611666140408104831.
9. Xu S., Ni H., Chen H., Dai О. The interaction between STAT3 and nAChRa1 interferes with nicotine-induced atherosclerosis via Akt/mTOR signaling cascade // Aging (Albany NY). - 2019. - Vol. 11 (19). - P. 8120-8138. - DOI: 10.18632/aging.102296.
10. Zvejniece L., Zvejniece B., Videja M., et al. Neuro-protective and anti-inflammatory activity of DAT inhibitor R-phenylpiracetam in experimental models of inflammation in male mice // Inflammopharmacology. - 2020. - Vol. 28 (5). -P. 1283-1292. - DOI: 10.1007/s10787-020-00705-7.
REFERENCES
1. Berestovitskaya V.M., Tyurenkov I.N., Vasilyeva O.S., et al. Ratsetamy: metody sinteza i biologicheskaya aktivnost' [Racetams: methods of synthesis and biological activity]. St. Petersburg: «Asterion», 2016. 287 p. (In Russ.; abstr. in Engl.).
2. Klinicheskiye rekomendatsii po vedeniyu bol'nykh s ishemicheskim insul'tom i tranzitornymi ishemicheskimi atakami [Clinical guidelines for the management of patients with ischemic stroke and transient ischemic attacks]. Moscow, 2017. 92 p. (In Russ.; abstr. in Engl.).
3. Kontsevaya A.V., Drapkina O.M., Balanova Y.A., et al. Ekonomicheskiy ushcherb serdechno-sosudistykh zabolevaniy v Rossiyskoy Federatsii v 2016 godu [Economic burden of cardiovascular diseases in the Russian Federation in 2016]. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii [Rational pharmacotherapy in cardiology], 2018, vol. 14, no. 2, pp. 156-166. DOI: 10.20996/1819-6446-201814-2-156-166. (In Russ.; abstr. in Engl.).
4. Kurkin D.V., Morkovin E.I., Verkholyak D.V., et al. Izmeneniye skorosti mozgovogo krovoobrashcheniya u krys pri eksperimental'nom modelirovanii stenoza obshchikh sonnykh arteriy [Changes in cerebral blood flow in rats with ex perimental stenosis of common carotid arteries]. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta [Journal of Volgograd State Medical University], 2017, no. 1 (61), pp. 36-39. (In Russ.; abstr. in Engl.).
5. Kurkin D.V., Morkovin E.I., Osadchenko N.A., et al. Korrektsiya psikhonevrologicheskikh proyavleniy alkogol'nogo pokhmel'ya u krys atsetiltsisteinom [Correction of psychological and neurological signs of alcohol hangover in rats with acetylcysteine]. Farmatsiya i farmakologiya [Pharmacy & Pharmacology], 2019, vol. 7, no. 5, pp. 291-299. DOI: 10.19163/23079266-2019-7-5-291-299. (In Russ.; abstr. in Engl.).
6. Putilina M.V. Personifitsirovannyy vybor preparatov-predshestvennikov kholina s pozitsiy dokazatel'noy meditsiny [A personalized selection of choline precursors in evidence-based medicine]. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova [Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov], 2020, no. 6, pp. 144-151. doi: 10.17116/jnevro2020120061144. (In Russ.; abstr. in Engl.).
7. Shmonin A.A., Krasnov V.S., Shmonina I.A., Melnikova E.V. Sovremennaya terapiya khronicheskogo narusheniya mozgovogo krovoobrashcheniya [Current therapy for chronic cerebrovascular attack]. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika [Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics], 2015, no. 1, pp. 99-106. (In Russ.; abstr. in Engl.).
8. Maiese K. Cutting through the complexities of mTOR for the treatment of stroke. Curr Neurovasc Res, 2014, vol. 11 (2), pp. 177-186. DOI: 10.2174/1567202611666140408104831.
9. Xu S., Ni H., Chen H., Dai O. The interaction between STAT3 and nAChRa1 interferes with nicotine-induced atherosclerosis via Akt/mTOR signaling cascade. Aging (Albany NY), 2019, vol. 11(19), pp. 8120-8138. DOI: 10.18632/aging.102296.
10. Zvejniece L., Zvejniece B., Videja M., et al. Neuroprotective and anti-inflammatory activity of DAT inhibitor R-phenyl-piracetam in experimental models of inflammation in male mice. Inflammopharmacology, 2020, vol. 28 (5), pp. 12831292. DOI: 10.1007/s10787-020-00705-7.
Контактная информация
Бакулин Дмитрий Александрович - к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: [email protected]
