CC BY
0
DOI: 10.24412/2226-0757-2024-13120 Актуальные ВОПрОСЫ НеВрОЛОГИИ
Цереброметаболическая когнитивная дисфункция: пути мультитаргетной коррекции
М.М. Танашян, К.В. Антонова, О.В. Лагода, А.А. Раскуражев, А.А. Панина
Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) часто сочетаются с расстройством углеводного обмена, что сопровождается повышенным риском когнитивных нарушений (КН), особенно у пациентов с сахарным диабетом (СД). Важными факторами риска развития КН являются длительность СД и приверженность пациентов лечению. В статье представлены сложные патофизиологические механизмы, лежащие в основе снижения когнитивных функций у пациентов с СД. Стратегия раннего выявления и коррекции снижения когнитивных функций у больных СД может способствовать улучшению нейрокогнитивных функций и замедлению прогрессирования Кн. Понимание механизмов развития КН у пациентов с ЦВЗ на фоне гипергликемии лежит в основе современной мультитаргетной терапии. Обсуждаются новые экспериментальные и клинические данные об эффективности и плейотропном механизме действия одного из потенциально нейропротективных препаратов, зарекомендовавших себя в неврологической практике, - Церебролизина. Приводится описание собственного опыта применения препарата у больных ЦВЗ и СД с нарушением когнитивных функций.
Ключевые слова: цереброваскулярные заболевания, когнитивные нарушения, таргетная терапия, Церебролизин.
Введение
К социально значимым заболеваниям, связанным с повышенным риском развития сосудистой патологии головного мозга и когнитивных нарушений (КН), относится сахарный диабет (СД). Определение ключевой роли, которую играют цереброметаболические нарушения в когнитивной дисфункции, является базисом для формирования новых терапевтических подходов к борьбе с КН, ассоциированными с СД. По мере старения населения и увеличения в популяции числа лиц с СД возрастает значимость церебро-васкулярных заболеваний (ЦВЗ), в том числе сопровождающихся КН [1-3]. Когнитивные нарушения у больных ЦВЗ и СД могут влиять не только на прогноз и качество жизни, но и на терапевтические подходы.
Механизмы развития КН при ЦВЗ и СД
По данным метаанализов большого количества исследований, наличие СД существенно повышает риск КН. В метаанализе, включающем 144 проспективных исследования, показано, что СД в 1,43 раза повышает риск разви-
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Маринэ Мовсесовна Танашян - докт. мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН, зам. директора по научной работе, рук. 1 -го неврологического отделения. Ксения Валентиновна Антонова - докт. мед. наук, врач-эндокринолог, вед. науч. сотр. 1-го неврологического отделения.
Ольга Викторовна Лагода - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. 1 -го неврологического отделения. Антон Алексеевич Раскуражев - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. 1 -го неврологического отделения. Анастасия Андреевна Панина - аспирант, врач-невролог 1-го неврологического отделения. Контактная информация: Панина Анастасия Андреевна, nastena.panina.98@mail.ru
тия деменции, а относительный риск (ОР) умеренных когнитивных расстройств (УКР) составлял 1,49 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,26-1,77). Более того, СД был связан с почти удвоенным риском конверсии УКР в деменцию (ОР 1,91; 95% ДИ 1,54-2,36) [4]. По результатам метаана-лиза, включавшего 30 исследований, у больных СД вероятность КН в целом и УКР в частности была повышена (отношение шансов 1,83; 95% ДИ 1,39-2,41 и отношение шансов 1,71; 95% ДИ 1,21-2,42 соответственно) [5]. При этом в анализе объединенного массива данных 2,3 млн. человек, в том числе более 100 000 случаев тяжелых когнитивных расстройств, было отмечено неравномерное распределение риска среди всего спектра КН: так, ОР сосудистой деменции у больных СД составлял 2,27 (95% ДИ 1,94-2,66), что существенно выше аналогичного показателя для всех типов деменции (ОР 1,73; 95% ДИ 1,65-1,82) и деменции альцгеймеровского типа (ОР 1,53; 95% ДИ 1,42-1,63) [6].
Уровень глюкозы в плазме натощак нелинейно связан с КН; эти ассоциации формируются уже на этапе предиабе-та, что продемонстрировано у пациентов с тяжелыми КН (ОР 1,18; 95% ДИ 1,02-1,36) [4].
Старение, плохой гликемический контроль, эпизоды гипогликемии и гипергликемии, депрессия и диабетические сосудистые осложнения связаны с повышенным риском развития КН [2]. Кроме того, с увеличением риска тяжелых КН ассоциированы повышенные уровни глюкозы через 2 ч после нагрузки, гликированного гемоглобина, низкие и высокие уровни инсулина в плазме натощак. Если уровень глюкозы плазмы натощак превышает 7,75 ммоль/л, риск КН может увеличиваться более чем на 20% [4]. Умеренное когнитивное расстройство - не стационарное состояние с детерминированным исходом, а динамическая нозологическая форма; исследования показывают, что у 1/3 паци-
Нарушение проницаемости ГЭБ Потеря герметичности
— ZO-1 — Клаудин-5 • HMGB-1 С МРР2, МРР9 #ROS # Провоспалительные цитокины
Рис. 1. Пути развития КН при СД (по [23], с изменениями). Akt - семейство протеинкиназ; NF-kB - ядерный фактор kB; MMP2 и MMP9 - матриксные металлопротеиназы 2 и 9; ZO-1 - запирающая зона 1 (белок окклюдин). Здесь и на рис. 3: JNK - стрессак-тивируемые протеинкиназы; ROS - активные формы кислорода.
ентов с УКР возможен регресс или стабильное течение КН на фоне своевременно начатой и активной терапии [7].
Признание важности раннего выявления снижения когнитивных функций у пациентов с СД 2-го типа (СД2) может способствовать своевременной реализации мер, направленных на замедление прогрессирования КН. Есть сообщения о преимущественном вовлечении при СД2 таких когнитивных доменов, как память и внимание [8]. У больных СД2 отмечены снижение интеллектуальной гибкости, конструктивные и оптико-пространственные нарушения, которые сопровождаются нейрофизиологическими и ней-ровизуализационными изменениями [9]. Наличие КН может влиять на комплаентность больных ЦВЗ, увеличивая сосудистые риски [10]. Кроме того, существуют некоторые особенности маршрутизации таких больных, затрудняющие своевременное выявление КН, в частности позднее обращение пациентов к неврологу (часто только при выраженной симптоматике, когда терапевтические стратегии имеют ограниченную возможность применения).
Сахарный диабет является моделью ускоренного старения всех систем организма. Одним из суррогатных биомаркеров старения может служить разница в "возрасте" белого вещества головного мозга, которая представляет собой дельту между результатом инструментальной оценки "возраста" белого вещества (на основе данных диффу-
зионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ)) и фактическим возрастом человека. Среди всех факторов риска наиболее сильно связан с увеличением такой разницы СД (1,39 года; p < 0,001), за которым следуют артериальная гипертония (АГ) (0,87 года; p < 0,001) и курение (0,69 года; p < 0,001). Было обнаружено, что значительная связь СД и АГ с плохой скоростью обработки информации и исполнительной дисфункцией опосредована эффектом старения. Наличие СД2 может ассоциироваться с диффузной атрофией головного мозга, а также с изменением функциональной коннективности и снижением перфузии головного мозга [11, 12].
Понимание механизмов развития КН при СД лежит в основе поиска путей эффективной мультитаргетной терапии.
В настоящее время изучен ряд патофизиологических механизмов, лежащих в основе снижения когнитивных функций у пациентов с СД, которые включают гипергликемию, резистентность к инсулину и изменение передачи сигналов инсулина, нейровоспаление, повреждение церебральных сосудов разного калибра и накопление амилоида и тау-белка в головном мозге.
Хроническое системное воспаление способствует развитию осложнений СД2 и КН. Концентрации провоспа-лительных медиаторов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-1 b, фактор некроза опухоли a (ФНО-a) и С-реактивный
Кора головного мозга
Сосудистый эндотелий
Гипоталамус Гиппокамп
Т выживание нервных клеток Тсинаптическая активность 4 нейровоспаление Т эндотелиальный оксид азота
Церебральная дисфункция Нарушение когнитивных функций
Повреждение микрососудов головного мозга, синаптической пластичности
Рис. 2. Роль BDNF и накопления КПГ в развитии цереброваскулярных когнитивных расстройств. РКПГ-р - растворимая (циркулирующая в крови) форма РКПГ; РКПГ-с - эндогенный секреторный вариант РКПГ, полноразмерная мембраносвязанная изо-форма, экспрессируемая на поверхности клетки; EN-RAGE (S100A12) - кальгранулин C (S100A12); MAP - митогенактивируемая протеинкиназа.
белок, выше у пациентов с СД2 в сравнении со здоровыми людьми и коррелируют с результатами нейропсихологи-ческого тестирования. Повышенный уровень провоспали-тельных цитокинов в плазме крови связан с инсулинорези-стентностью, патогенетически ассоциированной с СД2 и гипергликемией. Увеличение концентрации глюкозы может вызывать высвобождение воспалительных цитокинов в различных типах клеток. Кроме того, СД2 часто сопровождается дислипидемией, которая характеризуется повышенным уровнем общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности и/или снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Гипер-липидемия является одним из факторов риска КН при СД2 [1]. Высокий уровень глюкозы приводит как к прямому, так и к опосредованному повреждению вещества мозга [13, 14].
Когнитивные нарушения, связанные с СД, имеют несколько механизмов развития, включая эффекты длительного повышенного содержания глюкозы, нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), резистентность мозга к инсулину, избыточное накопление в веществе мозга р-амилоида и повышенный уровень фосфорилирования тау-белка [15, 16].
Еще один молекулярный путь реализуется через конечные продукты гликирования (КПГ). Гипергликемическое состояние при СД усиливает экспрессию амфотерина -белка высокомобильной группы бокс-1 (high mobility group
box-1, HMGB-1), рецептора КПГ (РКПГ) и Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). Это индуцирует гибель составляющих ГЭБ эндотелиоцитов, астроцитов и перицитов, снижает целостность ГЭБ за счет деградации белков плотных соединений и увеличивает его проницаемость, что вносит вклад в развитие КН. Повреждение ГЭБ может ускорить воспалительные процессы в головном мозге, активацию глии и инфильтрацию паренхимы головного мозга иммунными клетками [17]. Кроме того, вызванное СД нарушение ГЭБ может влиять на транспорт глюкозы и инсулина в нейроны и глию, что приводит к КН [18-20]. Дисфункция ГЭБ может вызывать отек мозга, гипоксию и гибель нейронов. Кроме того, резистентность к инсулину способствует чрезмерному накоплению р-амилоида и гиперфосфорилированию тау-белка, что усугубляет развитие КН (рис. 1) [21, 22].
В настоящее время в механизмах КН при СД важная роль отводится активации оси КПГ-РКПГ, что приводит к снижению уровня нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) в головном мозге и способствует нейровоспалению и сосудистой дисфункции. В частности, РКПГ как рецептор суперсемейства иммуноглобулинов может распознавать различные лиганды, включая КПГ, HMGB-1, р-амилоидный пептид, кальцийсвязывающие белки S100, липополисахариды и компонент комплемента. В мозге РКПГ может обнаруживать р-амилоидные пептиды, что способствует их накопле-
нию. Кроме того, путь КПГ-РКПГ индуцирует несколько типов передачи сигналов, таких как ядерный фактор кВ (NF-кВ), митогенактивируемые протеинкиназы p38, про-теинкиназа C, экспрессия VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1 - молекула адгезии сосудистых клеток 1) и белки-адаптеры для TLR. Ось КПГ-РКПГ контролируется различными изоформами РКПГ (рис. 2) [24].
BDNF, экспрессирующийся в различных областях мозга, включая гипоталамус, кору, ствол мозга и гиппокамп, способствует выживанию нервных клеток, синаптической активности и уменьшению нейровоспаления [25, 26]. BDNF оказывает нейропротективное действие путем связывания с тирозинкиназным рецептором В (TrkB), способствуя выживанию нейронов и защищая функцию синапсов от стресса, вызванного повреждением головного мозга. Кроме того, BDNF может улучшать церебральный гомеостаз и способствовать релаксации эндотелия, а также обладает антитромбоцитарными и антиатерогенными свойствами (см. рис. 2) [24].
Перспективной точкой приложения в нейропротекции является орексиновая система. Орексины A и B представляют собой пару нейропептидов, секретируемых орексин-продуцирующими нейронами латерального гипоталамуса. Система орексина может регулировать многие физиологические процессы посредством этих двух рецепторных путей, такие как пищевое поведение, состояние сна/бодрствования, энергетический гомеостаз, вознаграждение и координация эмоций. Мишень рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin, mTOR) может координировать восходящие сигналы с нижестоящими эффекторами, тем самым регулируя фундаментальные клеточные процессы, а также играет важную роль в сигнальной сети ниже системы орексина; в свою очередь, система орексина может активировать mTOR. Сигнальный путь mTORCI участвует в биогенезе рибосом, синтезе липидов и нуклеотидов, функции митохондрий, аутофагии и трансляции матричной РНК (синтезе белка), которые важны в клетках человека.
При СД2 нарушение сигнальных путей инсулина, таких как путь PI3K/Akt/mTOR, может приводить к инсулинорези-стентности. Это способствует образованию и накоплению КПГ, активных форм кислорода и активных форм азота, что приводит к оксидантному стрессу, неправильному фол-дингу белка, накоплению аберрантных форм потенциально токсических белков, митохондриальной дисфункции и нарушению метаболической регуляции, воспалению и апоптозу. Всё это играет огромную роль при различных нейродегенеративных заболеваниях. В настоящее время большой интерес представляют вопросы влияния инсули-норезистентности на прогрессирование нейродегенера-ции через нарушение сигнального пути P13K/Akt/mTOR, КПГ и РКПГ [27]. Применение препаратов для влияния на систему орексина и mTOR может быть использовано в клинической практике [28].
Подходы к коррекции КН
С учетом многофакторного патогенеза КН при цереб-рометаболической дисфункции, ассоциированной с СД2, мультимодальный подход к коррекции указанных состояний представляется наиболее обоснованным. Помимо традиционных подходов, направленных на снижение общего сердечно-сосудистого риска, следует рассматривать адъювантные формы терапии с помощью потенциально плейотропных препаратов, которые могут воздействовать сразу на несколько "горячих точек" развития КН. К числу таких уже давно зарекомендовавших себя в клинике препаратов относится Церебролизин.
Активный пептидный компонент Церебролизина, состоящий из гидролизированных белков с сохраненными функциональными центрами нейротрофических факторов, обладает низкой молекулярной массой (не более 10 кДа), что позволяет действующим веществам проникать через ГЭБ [29]. В исследованиях продемонстрированы ней-ропротективные свойства Церебролизина при таких заболеваниях, как деменция, острые и хронические ЦВЗ, травма головного мозга [30]. Нейротрофический эффект Церебролизина связывают с его способностью предотвращать эксайтотоксичность, образование свободных радикалов и формирование воспалительного ответа [31-33]. К числу благоприятных фармакологических действий, лежащих в основе клинической эффективности препарата, следует отнести улучшение синаптической регенерации, выживаемости нейронов, усиление нейрогенеза [34-36].
ЫР-кВ регулирует активацию воспалительного ответа как в астроцитах, так и в микроглии, а следовательно, и продукцию провоспалительных молекул, таких как ФНО-а и индуцируемая синтаза оксида азота [37]. На резерпи-новой модели болезни Паркинсона на фоне применения Церебролизина была продемонстрирована адаптация уровней ФНО-а и ЫР-кВ в среднем мозге, что сопутствовало улучшению параметров оксидативного стресса [30]. В эксперименте на мышах с СД использование Церебролизина также приводило к регрессу нейрональной атрофии гиппокампа [38].
Ранее сообщалось, что Церебролизин способен активировать ТгкВ (ассоциирован с антиапоптотическими сигнальными путями) посредством ВЭЫР [39]. К эффектам Церебролизина относятся снижение экспрессии генов провоспалительных факторов и повышение экспрессии противовоспалительных факторов, увеличение синтеза си-наптических белков и промотирование образования новых синапсов (рис. 3) [40, 41].
Продемонстрированное в фундаментальных исследованиях плейотропное действие Церебролизина реализуется и в клинической практике. Так, результаты плацебо-контролируемых исследований подчеркивают улучшение когнитивного статуса у пациентов с начальными и умеренными проявлениями деменции альцгеймеровского типа.
Нейропептиды Церебролизина
Взаимодействие с рецепторами
GluRI, GABARa,„
Сигнальные пути
PI3K/Akt, NF-kB, JNK
Синаптогенез
Рост дендритных клеток
Нейропатология
ß-амилоид, тау-белок
Нейровоспаление
ФНО-a, ИЛ-Iß
Оксидативный стресс, эксайтотоксичность
ROS, iNOS, GLU
ß-амилоид, тау-патология
Мультитаргетное воздействие
Нейротрофический мультимодальный механизм действия
Потеря синаптических связей
Нейропластичность
Нейропрофилактика болезни Альцгеймера
Механизмы нейровосстановления при болезни Альцгеймера
Нейровосстановление функций мозга
Ферментная активность
GSK3ß, кальпаин, фурин
Молекулярные медиаторы
CREB, MAP2, GLUTI
Нейрогенез
Нейронный спрутинг
Нейротрофические факторы
BDNF, NGF, IGF-1
Нейротрансмиссия
ACh, Glut, GABA
Метаболизм головного мозга
Глюкоза, митохондрия
Микроглиоз
Гибель нейронов
Рис. 3. Эффекты Церебролизина [42]. ACh - ацетилхолин; CREB - транскрипционный фактор; GABA - ГАМК (g-аминомасляная кислота); GABAR - ГАМК-рецепторы A и B типов; GLU - глутаминовая кислота; GluRI - ионотропный рецептор глутамата 1; Glut - глутамин; GlUTI - глюкозный транспортер 1-го типа; GSK3P - киназа гликогенсинтазы 3|3; IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста 1; iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота; MAP2 - белок, связанный с микротрубочками в клетке; NGF - фактор роста нервов; PI3K/Akt - внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа и протеинкиназа-3.
В метаанализе 6 рандомизированных клинических исследований, в которых использовался Церебролизин в дозе 30 мл, было отмечено, что эффективность препарата в отношении КН в этой когорте пациентов в сравнении с плацебо сохранялась от 4 нед до 6 мес [43].
В настоящее время уже имеется достаточный пул данных (как экспериментальных, так и клинических), которые свидетельствуют о валидности концепции церебромета-болической коррекции на фоне применения препарата Церебролизин. Ниже представлены собственные наблюдения из реальной клинической практики.
Клинические наблюдения
Пациент К., 67 лет, поступил в ФГБНУ "Научный центр неврологии" (НЦН) с жалобами на головокружение, шаткость при ходьбе, нарушение памяти и концентрации внимания.
В анамнезе: в течение 10 лет страдает АГ с максимальным повышением артериального давления (АД) до 200/100 мм рт. ст., субъективно повышение АД не ощущает, в связи с чем в течение 6 лет гипотензивную терапию регулярно не принимал. Последние 4 года постоянно принимает лозартан, контролирует АД, адаптирован к
130-140/90 мм рт. ст. В течение 8 лет болен СД2, принимает метформин 1000 мг 2 раза в день, гликемия натощак 6,5-7,5 ммоль/л, гликированный гемоглобин 7,2%.
В последние 5 лет появились и постепенно нарастают неустойчивость при ходьбе, головокружения несистемного характера, нарушение памяти, преимущественно на текущие события.
Неврологический статус. Легкая гипомимия. Объем движений и сила в конечностях достаточные, мышечный тонус не изменен, сухожильные рефлексы живые с рук, коленные и ахилловы снижены, выявляются рефлексы орального автоматизма с 2 сторон. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно, в пробе Ромберга неустойчив, неустойчивость при тандемной ходьбе. Определяется снижение болевой и вибрационной чувствительности на ногах. При нейропсихологическом тестировании выявлено снижение уровня обобщения, умеренное снижение объема отсроченного воспроизведения и значительное снижение показателей зрительной памяти. Существенно снижен темп умственных операций при выполнении серийного счета (100 - 7). Выявлено легкое снижение зрительно-пространственных функций по тестам точности определения време-
ни по слепым часам и передачи проекционных характеристик при копировании объемных фигур. На фоне ситуативного волнения -снижение внимания при произвольной организации движений (усвоение моторной программы). Сумма баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) составила 24/30, по Адденбрук-ской шкале оценки когнитивных функций - 83/100, по госпитальной шкале тревоги и депрессии - 8/10, в тесте Векслера - 12.
Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: стеноз левой внутренней сонной артерии 35%.
Данные МРТ головного мозга. В белом веществе обоих полушарий большого мозга визуализируются множественные очаги повышенной интенсивности МР-сигнала. В семиовальных центрах, базальных отделах подкорковых структур, ножках мозга визуализируются периваскуляр-ные пространства. Желудочки мозга обычной формы и размеров, передние рога боковых желудочков несколько асимметричны (левый шире). Слабо расширено субарах -ноидальное пространство лобных и теменных долей полушарий большого мозга, полюсов височных долей (рис. 4).
Проведено комплексное лечение (подобрана/скорректирована антиагрегантная, гипотензивная, сахароснижаю-щая терапия), включавшее внутривенные вливания препарата Церебролизин 10 мл + 250 мл 0,9% NaCl в течение 14 дней. Через 1 мес после курса лечения выявлено уменьшение выраженности вестибулоатактического синдрома, улучшились когнитивные функции: оценка по шкале MoCA составила 26/30 баллов, в тесте Векслера - 15 баллов. Зарегистрировано также улучшение гликемического профиля.
Пациентка Н., 62 года, поступила в ФГБНУ НЦН с жалобами на выраженное нарушение памяти и ориентации в пространстве, ограничение бытовых действий из-за снижения памяти.
В последние 10 лет страдает АГ с максимальными уровнями АД до 180/100 мм рт. ст., постоянно принимает комбинированную терапию (валсартан, лерканидипин). В течение 2 лет - нарушение ритма сердца в виде постоянной формы фибрилляции предсердий, принимает апиксабан 5 мг 2 раза в день. В последние 12 лет страдает СД2, гликемия натощак 8-9 ммоль/л, гликированный гемоглобин 8,3%, получает метформин 850 мг вечером, глимепирид 4 мг утром. В последние 2 года - прогрессирующее ухудшение памяти, была вынуждена уйти с работы (бухгалтер),
из-за нарушений памяти появилась потребность в постороннем контроле.
Неврологический статус. Контактна, благодушна, несколько некритична к своему состоянию. В месте ориентирована правильно, путает даты. Со стороны черепных нервов без патологии. Объем движений и сила в конечностях достаточные, мышечный тонус не изменен, сухожильные рефлексы с рук и ног снижены, рефлексы орального автоматизма с 2 сторон. Микрография. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно, в пробе Ромберга неустойчива. Походка не изменена. При нейропсихологи-ческом тестировании определяется выраженное снижение памяти по модально-неспецифическому типу (в виде сужения объема восприятия), нейродинамические нарушения в виде умеренного снижения темпа выполнения заданий. Легкая динамическая и кинестетическая апраксия, умеренные зрительно-конструктивные нарушения. Увеличен латентный период для усвоения смыслового контекста, припоминания ранее воспроизведенного мнестического материала. При количественном и качественном анализе с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии, шкалы депрессии Бека, шкалы самооценки Спилбер-гера-Ханина выявляются слабовыраженная депрессивная симптоматика и умеренный уровень реактивной и личностной тревожности. Сумма баллов по шкале MoCA составила 17/30, по Адденбрукской шкале оценки когнитивных функций - 73/100, по госпитальной шкале тревоги и депрессии - 3/5, в тесте Векслера - 8.
Данные МРТ головного мозга. В белом веществе обоих полушарий большого мозга, подкорковых структурах, варолиевом мосту, продолговатом мозге справа, мозолистом теле определяются диффузно-очаговые изменения повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR, на фоне которых в белом веществе полушарий большого мозга выявляются многочисленные участки кис-тозно-глиозной трансформации максимальным диаметром до 7 мм (лакуны). В режиме SWI в обоих полушариях большого мозга и мозжечка, подкорковых структурах визуализируются многочисленные небольшие (до 4 мм) очаги выпадения МР-сигнала (микрокровоизлияния). Кроме того, в височной доле левого полушария большого мозга наблюдается участок пониженной интенсивности МР-сиг-нала в режимах Т2, Т1, SWI, неоднородно пониженной - в режиме Т2 FLAIR, на фоне указанных изменений отмечается локальное викарное расширение заднего рога левого бокового желудочка (кистозно-глиозные изменения с отложением гемосидерина). Мозолистое тело фрагментарно истончено. Желудочки мозга умеренно расширены, боковые - асимметричны (S>D). Слабо расширено субарахнои-дальное пространство конвекситальной поверхности больших полушарий, обоих полушарий мозжечка, умеренно расширены сильвиевы щели (рис. 5).
В рамках комплексных лечебных мероприятий проведено курсовое лечение препаратом Церебролизин
Рис. 4. МРТ головного мозга пациента К. (режим FLAIR). Пояснения в тексте.
(б)|
А Тл
Г %W V J
1 * vIV . v л
¿l'-fJU "«i
/ л * ^ 1
/А4 т^
/я
Р /V
Рис. 5. МРТ головного мозга пациентки Н.: а - в режиме FLAIR; б, в - в режиме T2. Пояснения в тексте.
20 мл + 250 мл 0,9% №01 внутривенно капельно в течение 14 дней. При оценке когнитивного статуса пациентки через 1 мес после курса лечения отмечено улучшение письма, счета, несколько увеличился объем кратковременной памяти (воспроизводит 3 из 5 слов), меньшей стала выраженность оптико-пространственных нарушений. Оценка по шкале МоСА составила 20/30 баллов, в тесте Векслера -10 баллов, по Адденбрукской шкале оценки когнитивных функций - 79/100 баллов.
При выборе курсовой дозировки препарата Церебро-лизин в каждом конкретном случае мы руководствовались консенсусом Международного совета экспертов 2023 г. [44]. На это важно обратить внимание, поскольку часто встречающаяся на практике недостаточная дозировка препарата снижает ожидаемый клинический эффект.
Заключение
Когнитивные нарушения, асоциированные с СД, - сложная комплексная проблема, находящаяся на стыке неврологии и эндокринологии. Выделение цереброметаболи-ческого подвида КН имеет большое значение: основываясь на его патогенезе, раннее выявление данной группы пациентов предоставляет наиболее благоприятные возможности для таргетной, мультимодальной терапии. Исходя из точек приложения, соотношения эффективность/безопасность и опыта использования препарата Церебролизин у пациентов с СД и КН, его назначение представляется патогенетически и клинически оправданным, что находит отражение в современных публикациях по указанной проблеме. Приведенные случаи из реальной клинической практики подчеркивают необходимость более тесной кооперации между врачами разных специальностей с целью нормали-
зации цереброметаболического статуса у данной категории пациентов.
Список литературы
1. Du J, Pan X Jiang J, Lam BCP, Thalamuthu A, Chen R, Tsang IW, Sachdev PS, Wen W. White matter brain age as a biomarker of cerebrovascular burden in the ageing brain. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2024 Feb 29. doi: 10.1007/ s00406-024-01758-3. Online ahead of print.
2. Ehtewish H, Arredouani A, El-Agnaf O. Diagnostic, prognostic, and mechanistic biomarkers of diabetes mellitus-associated cognitive decline. International Journal of Molecular Sciences 2022 May;23(11):6144.
3. IDF Diabetes Atlas. Diabetes around the world in 2021. Available from: https://diabetesatlas.org Accessed 2024 Jul 29.
4. Xue M, Xu W, Ou YN, Cao XP, Tan MS, Tan L, Yu JT. Diabetes melli-tus and risks of cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies. Ageing Research Reviews 2019 Nov;55:100944.
5. Zhang X, Jiang X, Han S, Liu Q, Zhou J. Type 2 diabetes mellitus is associated with the risk of cognitive impairment: a meta-analysis. Journal of Molecular Neuroscience 2019 Jun;68(2):251-60.
6. Chatterjee S, Peters SA, Woodward M, Mejia Arango S, Batty GD, Beckett N, Beiser A, Borenstein AR, Crane PK, Haan M, Hassing LB, Hayden KM, Kiyohara X Larson EB, Li CX Ninomiya T, Ohara T, Peters R, Russ TC, Seshadri S, Strand BH, Walker R, Xu W, Huxley RR. Type 2 diabetes as a risk factor for dementia in women compared with men: a pooled analysis of 2.3 million people comprising more than 100,000 cases of dementia. Diabetes Care 2016 Feb;39(2):300-7.
7. Roberts R, Knopman DS. Classification and epidemiology of MCI. Clinics in Geriatric Medicine 2013 Nov;29(4):753-72.
8. Ayala-Guerrero L, García-delaTorre P, Sánchez-García S, Guz-mán-Ramos K. Serum levels of glial fibrillary acidic protein association with cognitive impairment and type 2 diabetes. Archives of Medical Research 2022 Jul;53(5):501 -7.
9. Танашян М.М., Суркова Е.В., Антонова К.В., Лагода О.В., Наминов А.В., Бердникович Е.С., Федин П.А., Титкова И.И. Сахарный диабет 2-го типа и когнитивные функции у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Терапевтический архив 2021; 93(10):1179-85.
10. Танашян М.М., Антонова К.В., Лагода О.В., Корнилова А.А., Щукина Е.П. Приверженность лечению у пациентов с цереб-роваскулярными заболеваниями как мультифакториальная проблема. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2023;15(1):18-27.
11. Antal B, McMahon LP, Sultan SF, Lithen A, Wexler DJ, Dickerson B, Ratai EM, Mujica-Parodi LR. Type 2 diabetes mellitus accelerates brain aging and cognitive decline: complementary findings from UK Biobank and meta-analyses. Elife 2022 May;11:e73138.
12. Matveeva MV, Samoilova YuG, Zhukova NG, Tolmachev IV, Bra-zovskiy KS, Leiman OP, Fumishkina NYu, Rotkank M. Neuroimaging methods for assessing the brain in diabetes mellitus (literature review). Bulletin of Siberian Medicine 2020 Jul;19(2):189-94.
13. Renuka Sanotra M, Huang WC, Silver S, Lin CX Chang TC, Nguyen DPQ, Lee CK, Kao SH, Chang-Cheng Shieh J, Lin YF. Serum levels of 4-hydroxynonenal adducts and responding autoan-tibodies correlate with the pathogenesis from hyperglycemia to Alzheimer's disease. Clinical Biochemistry 2022 Mar;101:26-34.
14. Athanasaki A, Melanis K, Tsantzali I, Stefanou MI, Ntymenou S, Paraskevas SG, Kalamatianos T, Boutati E, Lambadiari V, Voum-vourakis KI, Stranjalis G, Giannopoulos S, Tsivgoulis G, Paraskevas GP. Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for Alzheimer's disease: review and meta-analysis. Biomedicines 2022 Mar;10(4):778.
15. Pugazhenthi S, Qin L, Reddy PH. Common neurodegenerative pathways in obesity, diabetes, and Alzheimer's disease. Bio-chimica et Biophysica Acta. Molecular Basis of Disease 2017 May;1863(5):1037-45.
16. W^troba M, Grabowska AD, Szukiewicz D. Effects of diabetes melli-tus-related dysglycemia on the functions of blood-brain barrier and the risk of dementia. International Journal of Molecular Sciences 2023 Jun;24(12):10069.
(в)
17. Erickson MA, Banks WA. Neuroimmune axes of the blood-brain barriers and blood-brain interfaces: bases for physiological regulation, disease states, and pharmacological interventions. Pharmacological Reviews 2018 Apr;70(2):278-314.
18. Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Haring HU. Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. Nature Reviews. Endocrinology 2015 Dec;11(12):701-11.
19. Banks WA. The blood-brain barrier interface in diabetes mellitus: dysfunctions, mechanisms and approaches to treatment. Current Pharmaceutical Design 2020;26(13):1438-47.
20. Yonamine CY Michalani MLE, Moreira RJ, Machado UF. Glucose transport and utilization in the hippocampus: from neurophysiology to diabetes-related development of dementia. International Journal of Molecular Sciences 2023 Nov;24(22):16480.
21. Zilliox LA, Chadrasekaran K, Kwan JY Russell JW. Diabetes and cognitive impairment. Current Diabetes Reports 2016 Sep;16(9):87.
22. Mullins RJ, Diehl TC, Chia CW, Kapogiannis D. Insulin resistance as a link between amyloid-beta and tau pathologies in Alzheimer's disease. Frontiers in Aging Neuroscience 2017 May;9:118.
23. Jeong JH, Lee DH, Song J. HMGB1 signaling pathway in diabetes-related dementia: blood-brain barrier breakdown, brain insulin resistance, and Ab accumulation. Biomedicine & Pharmacotherapy 2022 Jun;150:112933.
24. Kim OX Song J. The importance of BDNF and RAGE in diabetes-induced dementia. Pharmacological Research 2020 Oct;160:105083.
25. Han R, Liu Z, Sun N, Liu S, Li L, Shen X Xiu J, Xu Q. BDNF alleviates neuroinflammation in the hippocampus of type 1 diabetic mice via blocking the aberrant HMGB1/RAGE/NF-kB pathway. Aging and Disease 2019 Jun;10(3):611-25.
26. Lu B, Nagappan G, Lu Y. BDNF and synaptic plasticity, cognitive function, and dysfunction. Handbook of Experimental Pharmacology 2014;220:223-50.
27. Ramasubbu K, Devi Rajeswari V. Impairment of insulin signaling pathway PI3K/Akt/mTOR and insulin resistance induced AGEs on diabetes mellitus and neurodegenerative diseases: a perspective review. Molecular and Cellular Biochemistry 2023 Jun;478(6):1307-24.
28. Song X Wang B, Wang W, Shi Q. Regulatory effect of orexin system on various diseases through mTOR signaling pathway. Trends in Endocrinology and Metabolism 2023 May;34(5):292-302.
29. Hartbauer M, Hutter-Paier B, Skofitsch G, Windisch M. Antiapop-totic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996) 2001;108(4):459-73.
30. Tharwat EK, Abdelaty AO, Abdelrahman AI, Elsaeed H, Elgohary A, El-Feky AS, Ebrahim YM, Sakraan A, Ismail HA, Khadrawy YA, Aboul Ezz HS, Noor NA, Fahmy HM, Mohammed HS, Mohammed FF, Radwan NM, Ahmed NA. Evaluation of the therapeutic potential of cerebrolysin and/or lithium in the male Wistar rat model of Parkinson's disease induced by reserpine. Metabolic Brain Disease 2023 Jun;38(5):1513-29.
31. El-Marasy SA, El Awdan SA, Hassan A, Ahmed-Farid OA, Oga-ly HA. Anti-depressant effect of cerebrolysin in reserpine-induced depression in rats: behavioral, biochemical, molecular and immu-nohistochemical evidence. Chemico-Biological Interactions 2021 Jan;334:109329.
32. Moghazy AM, Abd El-Moneim S, Haridy SA. The potential antidepressant effect of adenosine triphosphate and cerebrolysin on reserpine induced depression in male rats. International Journal of Advanced Research 2019 Jan;7(1):540-53.
33. Nasrolahi A, Mahmoudi J, Akbarzadeh A, Karimipour M, Sa-digh-Eteghad S, Salehi R, Farhoudi M. Neurotrophic factors hold promise for the future of Parkinsons disease treatment: is there a light at the end of the tunnel? Reviews in the Neurosciences 2018 Jul;29(5):475-89.
34. Rockenstein E, Adame A, Mante M, Moessler H, Windisch M, Masliah E. The neuroprotective effects of cerebrolysin in a transgenic model of Alzheimer's disease are associated with improved behavioral performance. Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996) 2003 Nov;110(11):1313-27.
35. Safarova ER, Shram SI, Grivennikov IA, Myasoedov NF. Trophic effects of nootropic peptide preparations cerebrolysin and semax on cultured rat pheochromocytoma. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2002 Apr;133(4):401-3.
36. Abdel-Salam O, Omara E, Mohammed NA, Youness ER, Khadrawy YA, Sleem AA. Cerebrolysin attenuates cerebral and hepatic injury due to lipopolysaccharide in rats. Drug Discoveries & Therapeutics 2013 Dec;7(6):261-71.
37. Pang SX Ho PW, Liu HF, Leung CT, Li L, Chang EES, Ramsden DB, Ho SL. The interplay of aging, genetics and environmental factors in the pathogenesis of Parkinson's disease. Translational Neurodegeneration 2019 Aug;8:23.
38. Sanchez-Vega L, Juárez I, Gomez-Villalobos Mde J, Flores G. Cerebrolysin reverses hippocampal neural atrophy in a mice model of diabetes mellitus type 1. Synapse (New York, N.Y) 2015 Jun;69(6):326-35.
39. Kang DH, Choi BX Lee SH, Kho AR, Jeong JH, Hong DK, Kang BS, Park MK, Song HK, Choi HC, Lim MS, Suh SW. Effects of cerebrolysin on hippocampal neuronal death after pilocarpine-induced seizure. Frontiers in Neuroscience 2020 Oct;14:568813.
40. Guan X, Wang X Kai G, Zhao S, Huang T, Li X Xu X Zhang L, Pang T. Cerebrolysin ameliorates focal cerebral ischemia injury through neuroinflammatory inhibition via CREB/PGC-1a pathway. Frontiers in Pharmacology 2019 0ct;10:1245.
41. Khavinson V, Ilina A, Kraskovskaya N, Linkova N, Kolchina N, Mironova E, Erofeev A, Petukhov M. Neuroprotective effects of tripeptides-epigenetic regulators in mouse model of Alzheimer's disease. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) 2021 May;14(6):515.
42. Gavrilova SI, Alvarez A. Cerebrolysin in the therapy of mild cognitive impairment and dementia due to Alzheimer's disease: 30 years of clinical use. Medicinal Research Reviews 2021 Sep;41(5):2775-803.
43. Gauthier S, Proaño JV, Jia J, Froelich L, Vester JC, Doppler E. Cerebrolysin in mild-to-moderate Alzheimer's disease: a meta-analy-sis of randomized controlled clinical trials. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2015;39(5-6):332-47.
44. Levin OS, Voznyuk IA, Illarioshkin SN, Tkacheva ON, Bogolepo-va AN, Vasenina EE, Gavrilova SI, Dokukina TV, Emelin AX Lobzin VX Mkhitaryan EA, Khatkova SE, Yakushin MA, Yanishevskiy SN. [Cognitive impairment and tactics of using the drug cerebrolysin. Resolution of the International Council of Experts (May 12, 2023).] Zhur-nal Nevrologii i Psikhiatrii imeni SS Korsakova 2023;123(9):121-30. (In Russ.) >
Cerebrometabolic Cognitive Dysfunction: Approaches to Multitarget Therapy
M.M. Tanashyan, K.V. Antonova, O.V. Lagoda, A.A. Raskurazhev, and A.A. Panina
Cerebrovascular diseases (CVD) are often comorbid with carbohydrate metabolism disorder, accompanied by increased risk of cognitive impairment (CI), especially in patients with diabetes mellitus (DM). The duration of DM and treatment adherence are important risk factors of CI. The article presents sophisticated pathophysiological mechanisms underlying cognitive dysfunction in patients with DM. Strategy of early diagnosis and correction of decreased cognitive functions in patients with DM might promote the improvement of neurocognitive functions and delay the progression of CI. Understanding of developmental mechanisms for CI in patients with CVD associated with hyperglycemia is pivotal for modern multitarget therapy. Novel experimental and clinical data on the efficacy and pleiotropic mechanism of action for Cerebrolysin, one of potentially neuroprotective drugs that has proven itself in neurological practice. Own experience of using this drug in patients suffering from CVD and DM with CI is shared.
Key words: cerebrovascular diseases, cognitive impairments, targeted therapy, Cerebrolysin.
