Церебролизин в практической медицине Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЦЕРЕБРОЛИЗИН в практической МЕДИЦИНЕ

УДК 615.035

© В. В. Востриков1, Г. З. Шишляников1, К. Е. Зеленцов1, М. В. Востриков1, П. Д. Шабанов2

1 Ленинградский областной наркологический диспансер, Новое Девяткино Ленинградской области, Санкт-Петербург

2 Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Ключевые слова:

церебролизин; историческая справка; экспериментальные и клинические исследования; фальсификация; клиническая фармакология и клинические эффекты.

В обзоре рассмотрены основные биологические и физиологические свойства протеина С. Проанализированы современные представления о цитопротективных эффектах активированного протеина С. Механизмы действия лекарственного препарата активированного рекомбинатного протеина С человека приводятся в связи с его практическим применением в лечебных программах. Библ. 143 назв.

ВВЕДЕНИЕ

Влияние окружающей среды на развитие и функционирование головного мозга человека сопровождает его в течение всей жизни. На состояние высшей нервной деятельности человека в условиях современной цивилизация оказывают огромное влияние психоэмоциональные нагрузки: стресс, экстремальная ситуация, оперативное решение задач, увеличивающиеся информационные нагрузки, травмы мозга и их последствия, ухудшение экологической обстановки, влияние психоактивных веществ (ПАВ) и многое другое [Гомазков О. А., 2002, 2003].

Увеличение в последние годы пожилого населения планеты в связи с возрастанием продолжительности жизни влечет за собой увеличение частоты неврологических заболеваний, развивающихся в пожилом возрасте. Наиболее распространенными среди данной группы заболеваний являются нейро-дегенеративные деменции и когнитивные нарушения, связанные с цереброваскулярными заболеваниями [Преображенская И. С., 2004]. В патогенезе указанных заболеваний основная роль придается таким механизмам, как хроническая ишемия мозга в результате воздействия различных факторов,

программированная клеточная смерть или апоп-тоз [Коршунов А. М., Преображенская И. С., 1998], нейрональная дегенерация. В последнее время все большее внимание уделяется концепции смешанных деменций, согласно которой как нейродегенератив-ный, так и ишемический компонент присутствуют при развитии сосудистых и нейродегенеративных когнитивных нарушений. Так, при болезни Альцгеймера (БА) сопутствующая сосудистая патология приводит к формированию более грубого когнитивного дефицита и интенсификации дегенеративного процесса. При дисциркуляторной энцефалопатии или сосудистой деменции ишемия, в свою очередь, приводит к нарушению функционирования нейронов, результатом чего может быть нейрональная дегенерация. Таким образом, когнитивные нарушения пожилого и старческого возраста реализуются в результате сочетания механизмов, нарушающих метаболизм и жизнедеятельность нейрона [Perlick D., Mattis S., 1994; Grundman M., 2001; Дамулин И. В., 2002; Захаров В. В., Яхно Н. Н., 2003]. Одним из способов лечения этой патологии может быть уменьшение выраженности указанных метаболических церебральных нарушений.

В 1963 году бельгийскими фармакологами С. Giurgea и V. Skondia был синтезирован первый препарат ноотропной группы — пирацетам, известный также как «ноотропил». Подобно психостимуляторам, препарат повышал умственную работоспособность, но не оказывал присущих психостимуляторам побочных эффектов. В 1972 году К. Giurgea был предложен термин ноотропы для обозначения класса препаратов, позитивно воздействующих на высшие функции мозга, но не имеющих побочных эффектов, присущих психостимуляторам.

По определению Всемирной организации здра-вохранения (ВОЗ), к группе ноотропных препаратов относят лекарственные средства, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, улучшать память и умственную деятельность, а также повышать устойчивость мозга к агрессивным воздействиям [Титова Н. В., 2007]. О чрезвычайной

важности препаратов с ноотропным действием свидетельствуют данные о широком распространении их применения: по статистике ВОЗ, треть взрослого населения Европы и Японии принимает ноотропы, и их с полным основанием можно отнести к группе жизненноважных препаратов [Андреев Б. В., 1998; Аведисова А. С. и др., 2001; Шабанов П. Д., 2002; Ахапкина В. И., Воронина Т А., 2005].

Использованию в терапевтической практике при различных заболеваниях нервной системы ноотропных препаратов, оказывающих влияние на метаболизм в различных структурах, обладающих вазоактивным и антигипоксическим действием в настоящее время придают большое значение. Ноо-тропные препараты (нейрометаболические стимуляторы) относят к разряду психоаналептических средств, основным эффектом действия которых является их способность активировать метаболизм и энергетические процессы в клетках головного мозга, в результате чего оказывается специфическое позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга, снижать неврологический дефицит и улучшать кортикально-субкортикальные связи [Андреев Б. В., 1998; Аведисова А. С. и др., 2001]. Многие ноотропные препараты, наряду с непосредственным влиянием на нарушенные мнестические функции, используют при снижении общего уровня жизнедеятельности человека при различных заболеваниях и экстремальных воздействиях (ишемия, травмы мозга, интоксикация, утомление, болевые синдромы, стресс, перинатальные воздействия) [Варпаховская И. В., 1997; Dormehl I. C. et al., 1999; Востриков В. В. и др., 2006, 2007; Шабанов П. Д. и др., 2006, 2007; Shabanov P D. et al., 2007].

Последние 30 лет ознаменованы все более широким применением ноотропных средств. Термин «ноотропный препарат» (от греч. noos — мышление, разум; tropos — стремление) был предложен в 1972 г С. Giurgea (Джурджеа) для обозначения средств, оказывающих специфическое активизирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующих обучение, память и умственную деятельность, повышающих устойчивость мозга повреждающим факторам, улучшающих кортико-субкортикальные связи [Нисс А. И., 1984; Редькин Ю. В., 1996]. Другое название этого класса препаратов — нейроме-таболические церебропротекторы, или усилители когнитивных функций (cognitive enhancer — англ.). Ноотропная концепция стала крупнейшим вкладом в развитие психофармакологии как в прикладном, так и фундаментальном отношении [Ковалев Г. В., 1990; Windisch M., 1996; Воронина Т А., Середенин С. Б., 1998; Громова О. А., 2000; Гусев Е. И. и др., 2000; Заваденко Н. Н., 2003; Парняков А. В. и др., 2005].

Было создано значительное количество препаратов, которые применяются, прежде всего, для коррекции нарушенных мнестических функций, а также при снижении уровня жизнедеятельности, возникающем при многих заболеваниях и экстремальных воздействиях.

Ноотропы показаны и при нарушениях адаптации и умственной деятельности при старении, включая пресенильную и сенильную деменцию. Как подчеркивает M. Windish (1996), деменция занимает особое место в перечне показаний, поскольку в индустриально развитых странах все более важной проблемой является быстрое увеличение пожилой части популяции и рост частоты заболеваний, ассоциированных с возрастом. Кроме того, ноотропы используются при расстройствах мозгового кровообращения, интоксикациях (в том числе наркотических и алкогольных), абстинентном синдроме, депривации сна, утомлении, астенических и депрессивных состояниях после черепно-мозговых травм (ЧМТ) и нейроинфекций, а также для коррекции побочных эффектов психофармакотерапии (при лечении нейролептиками, антидепрессантами, психостимуляторами) [Achard J., 1985; Rischke R., Krieglstein J., 1990; Бурцев Е. М. и др., 1992; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 1998; Пантелеева Г. П. и др., 1999; Tatebayashi Y et al., 2000; Аведисова А. С. и др., 2001; Davidson J. R. Т., 2001; Иванец Н. Н., Винникова М. А., 2002; Шабанов П. Д., 2002; Вейн А. М. и др., 2003; Востриков В. В. и др., 2005, 2006; Shabanov P D. et al., 2007; Шабанов П. Д. и др. 2007]. В детской практике ноотропные средства применяются для лечения церебрастении, энцефалопатии, интеллектуальной недостаточности, нарушений, формирующихся у недоношенных детей в результате внутриутробной гипоксии и других повреждающих воздействий [Бадалян Л. О. и др., 1993; Громова О. А. и др., 1998; Грузман А. В., Левина И. Н., 1998; Попов С. Н. и др, 2001; Башина В. М. и др., 2003; Заваденко Н. Н., 2003; Красноперова М. Г и др., 2003].

Особенностью ноотропов является возможность их использования не только больными, но и здоровыми людьми в экстремальных ситуациях для снятия психического утомления, улучшения умственной работоспособности. В целом ноотропные препараты характеризуются относительно низкой токсичностью и сравнительно нечастым развитием нежелательных эффектов. По данным О. А. Громовой (2000), последние наблюдаются немногим более чем у 5 % пациентов, но широкое применение этих препаратов требует систематизации знаний их побочного действия. Однако прежде необходимо остановиться на вопросах классификации ноотропных средств [Воронина Т А., Середенин С. Б., 19987].

К ноотропам относятся многочисленные препараты с различным химическим строением и механизмами действия. Уже одно это обстоятельство затрудняет их классификацию. Кроме того, для ряда препаратов улучшение памяти является ведущим фармакологическим эффектом (их иногда относят к «истинным» ноотропам, как, например, пирацетам и его аналоги). Для большинства средств ноотроп-ное действие является лишь одним из компонентов фармакодинамики. Так, многие ГАМК-ергические препараты наряду с ноотропным обладают анк-сиолитическим, седативным, противосудорожным, миорелаксирующим, антигипоксическим эффектами. Ноотропный эффект может быть связан и с улучшением мозгового кровообращения (винпоцетин, ницерголин и другие церебровазоактивные препараты). Такие поливалентные препараты иногда обозначают как «нейропротекторы». Наиболее полную классификацию средств с ноотропной активностью (около 100 препаратов) приводят Т А. Воронина и С. Б. Середенин (1998):

• производные пирролидона (рацетамы): пирацетам, анирацетам, прамирацетам, оксирацетам, этирацетам, нефирацетам и др.;

• препараты, усиливающие холинергические процессы: амиридин, такрин, глиатилин;

• ГАМК-ергические препараты: гамма-аминомасляная кислота, пантогам, пикамилон, фенибут, натрия оксибутират;

• глутаматергические препараты: глицин, мемантин;

• нейропептиды и их аналоги: семакс, цереброли-зин;

• антиоксиданты и мембранопротекторы: меклофе-ноксат, мексидол, пиритинол;

• препараты гинкго билоба: билобил, танакан, мемо-плант;

• блокаторы кальциевых каналов: нимодипин, цин-наризин;

• церебральные вазодилататоры: винпоцетин, ни-церголин, инстенон.

В практической медицине на сегодня все больше внимания обращается в сторону препаратов, обладающих свойствами нейропептидов или являющихся ими. В частности самым распространенным и наиболее изученным представителем данной группы является церебролизин.

историческая справка практического ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

Церебролизин был открыт Г. Харрером, работавшим в университете Инсбрука, который обнаружил, что при ферментативном гидролизе тканей мозга

образуются вещества, оказывющие стимулирующее действие на нервные клетки и регулирующие вегетативные расстройства [Гомазков О. А., 2004]. После технологической разработки лекарственного средства, церебролизин был впервые зарегистрирован в Австрии 1 августа 1954 года. Г. Харрер, позднее профессор Зальцбургского университета и председатель Общества неврологов и психиатров Австрийской республики, внес большой вклад в дальнейшее успешное продвижение церебролизи-на в клиническую практику.

Первые публикации по клиническому применению церебролизина относятся к 1954-1955 годам, когда был обнаружен пробуждающий эффект препарата у больных в состоянии гипогликемической комы [Hetzel Н., 1954, 1955]. В серии исследований на 45 больных, у половины пациентов пробуждение наступало непосредственно после введения препарата, оценка параметров электроэнцефалограммы (ээГ) показала исчезновение характерных для гипогликемии патологических изменений. Тогда же было опубликовано наблюдение о положительном влиянии «аминокислотной смеси» (церебролизина) при Petit mal и нарколепсических случаях [Lenz H., 1954]. В последующие годы увеличивается число публикаций о клиническом использовании церебро-лизина при лечении психических расстройств различной природы [Radmayr E. P, 1957; Reca Т et al. 1960; Wagner F, 1971], цереброваскулярных расстройствах [Krammer F, 1959], хронических травмах головного мозга [Wenzel E., 1976] и церебральном атеросклерозе [Sutterlin F, 1977]. Растет число клинических случаев лечения церебролизином психических нарушений, связанных со стрессом или деменцией [Wanderka H., 1975; Wagner F, 1971], было выявлено свойство препарата усиливать эффект трициклических антидепрессантов [Boehme K., 1975].

Накопленный опыт разнообразного использования церебролизина был суммирован на Московском симпозиуме в 1975 году, где впервые были доложены данные о терапии амиотрофического бокового склероза [Sawalischin J. A., Nijasbekowa A. S., 1975], церебральных расстройств новорожденных [Quandt J., Walter L., 1975; Markowa E. D., Iwanowa-Smolenskaja J. A., Insarowa N. G. et al., 1975], детской психопатологии [Schmid F, 1975], неврологических расстройств, связанных с нарушениями мозгового кровообращения [Lebedewa N. M. et al., 1975].

Открытие в пятидесятых годах ростового фактора нервов и последующий интерес к экспериментальному изучению нейротрофинов послужили поводом для зарождения идеи нейротрофической

терапии и объяснения терапевтического механизма церебролизина [Гомазков О. А., 2004]. В своих исследованиях на мозге молодых крыс H. Sommer, J. Quandt (1973) показали, что церебролизин способствует активации и пролиферации глиальных клеток и ранней дифференцировке кортикальных структур головного мозга. В экспериментах Lindner G. et al. (1975) было доказано стимулирующее действие церебролизина на рост нейронов узелкового ганглия, аналогичное действию ростового фактора нервов. Важность этих наблюдений становится очевидной после работ J. M. Wenzel et al. (1977), подтвердивших in vivo, что введение церебролизина новорожденным крысам стимулирует рост нейронов гиппокампа, способствуя ветвлению дендритов и увеличивая число синаптических контактов в нервной ткани. Эти результаты экспериментальных работ послужили основой для понимания нейротрофической роли церебро-лизина при использовании его в терапии большого спектра неврологических расстройств. Более поздние исследования T Ono et al. (1988, 1992) показали, что церебролизин, вводимый здоровым добровольцам, сохраняется в крови в количестве, достаточном для стимулирования нейрогенеза при внесении образцов этой крови в культуру. Было установлено, что фармакологический эффект, напоминающий действие ростового фактора нервов, мог сохраняться на протяжении суток после введения церебролизина. До настоящего времени исследование свойств церебролизина велось в трех направлениях.

1. Обосновывание нейротрофических свойств це-ребролизина и его способности влиять на когнитивные функции у животных (доклинические исследования).

2. Расширение спектра применения церебролизина в клинической практике (проведение рандомизированных, слепых, плацебо-контролируемых исследований при различных видах деменци и ишемического инсульта, попытка применения препарата при различных формах психоневрологических заболеваний — экстрапирамидных расстройствах мозга, последствиях ЧМТ, множественных церебральных дисфункциях у детей).

3. Писки клеточных и молекулярных механизмов действия церебролизина, конкретизация механизмов нейротрофического и нейропротектив-ного действия, установление профиля его специфической активности. Проведение исследований на культурах нейрональных и глиальных клеток, моделях трансгенных животных, использование техники иммуноферментного анализа и генной экспрессии.

На современном этапе изучения церебролизина рассматриваются основные механизмы его ней-ротрофической и нейропротективной активности. Действие препарата основано на защите и компенсации функций клеток мозга, стимуляции образования новых нейрональных связей и метаболического обеспечения работы мозга в целом. Современные представления связывают основной механизм молекулярного действия церебролизина с предупреждением апоптоза [Гомазков О. А., 2003]. Этим обеспечивается уникальная терапевтическая активность препарата при широком спектре неврологических и психиатрических заболеваний. Присутствующие в составе церебролизина нейропептиды и нейротро-фические факторы имеют большой выбор точек воздействия, через которые осуществляется коррекция нейроапоптоза на различных стадиях патологического процесса. Эти представления приобретают в настоящее время все больше экспериментальных и клинических доказательств.

В списке современных ноотропных препаратов церебролизин занимает важное место, благодаря своей высокой эффективности, чрезвычайно низкому числу побочных проявлений и растущему числу успешных применений при заболеваниях ЦНС. Препарат имеет хорошую клиническую практику и высокую обоснованность применения, подтвержденную современными экспериментальными исследованиями [Верещагин и др., 2001].

клинические исследования ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

История клинического исследования и применения церебролизина прослеживает несколько этапов.

• 1954-1956 гг. Первые публикации о клиническом применении гидролизатов из мозга при нарколепсии и гипергликемической коме.

• 1975 г. Фармакологические исследования биодоступности (GLP). Первые клинические испытания препарата «Церебролизин». Выявление нейро-протективных свойств.

• 1990 г. Доказан нейротрофический эффект церебролизина, проведение масштабных клинических испытаний в Австрии, Германии, Японии и России. Показана эффективность препарата при ишемических (табл. 1) и деменциальных заболеваниях головного мозга.

• 1995-2002 гп Дальнейшее изучение молекулярных механизмовдействияцеребролизина.Проведение рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний в клинике. Расширение спектра показаний для клинического применения препарата.

■ Таблица 1. Эффективность церебролизина при лечении ишемического инсульта. Клинические испытания (Гомаз-ков О. А., 2004)

Автор, год публикации, страна Патология Число больных (препарат/плацебо), доза Статистически значимое улучшение (шкала, параметры)

Гусев Е. И. и др. (1994) Россия Ишемический инсульт 60 (30/30) 10-30 мл/сутки 10 дней Ускоренное восстановление, ЭЭГ-параметры

ВагоИп G. Б., Koppi Б. (1996) Австрия Ишемический инсульт 318 (100/218) 50 мл/сутки 21 день Социальные контакты. Профессиональные навыки. Вербальная коммуникация. Способность к самообслуживанию. Ускоренное восстановление нарушенных функций.

Мо1с Р. et а1. (1998) Ишемический инсульт 331 30 мл/сут 16 дней Общее клиническое впечатление. Активность повседневной жизни. Канадская неврологическая шкала.

Muresanu Р. F. (1999) Румыния Ишемический инсульт 60 (30/30) Общее клиническое впечатление. Познавательная способность. Параметры ЭЭГ. Уровень мышечной силы

Ladurner G. et а1. (2000) Канада Ишемический инсульт 146 (78/68) Двигательные функции (GNS). Активность повседневной жизни. Общее клиническое впечатление. Познавательная способность.

Н^^г et а1. (2000) Венгрия Ишемический инсульт 48 (24/24) Двигательные функции (РНА). Неврологическое восстановление.

Скворцова В. И. (2002) Россия Первичный ишемический инсульт 24 10 и 50 мл/сут 10 дн Регресс неврологического дефицита. Функциональное восстановление (ІВ). Очаговые изменения (томография)

На 6-м Международном симпозиуме в апреле 2000 г. в Стокгольме (Швеция), посвященном достижениям в области терапии болезни Альцгеймера, Австрийская исследовательская группа представила новые данные, полученные в клинических условиях с использованием современных методов нейровизуализации [Moessler Н., 2007]. Результаты исследования показывают, что лечение церебро-лизином больных, страдающих болезнью Альцгеймера, способствует восстановлению нормального уровня мозгового кровотока и уменьшает степень выраженности нарушений церебрального метаболизма в теменных и височных областях коры головного мозга, т. е. в тех зонах, в которых нарушения этих функциональных параметров при данной патологии являются специфическими и выражены наиболее заметно.

Результаты недавно завершившегося двойного слепого плацебо-контролируемого клинического испытания эффективности церебролизина при лечении больных с ишемическим инсультом, развившимся в бассейне средней мозговой артерии, были представлены проф. Ка№а^ (Чехия) на 6-ой Международной конференции в 2000 г. в Mondsee, Австрия [Moessler Н., 2007], посвященной различным аспектам лекарственной терапии. Эти данные убедительно подтверждают эффективность церебролизина при лечении ишемического инсульта. У больных, получавших церебролизин, отмечено значительное улучшение двигательных и когнитивных функций, а также способности выполнять

действия, связанные с различными видами активности повседневной жизни. При этом церебро-лизин приводил к значительно более быстрому восстановлению утраченных функций, чем это наблюдалось у больных контрольной группы. Особенно важно, что в группе больных, получавших церебролизин, показатель смертности был ниже. Это исследование будет направлено для публикации в журнале «Stroke».

Долговременный эффект церебролизина, проявляющийся при лечении больных, страдающих болезнью Альцгеймера, описан в работе профессора Е. Ruether, которая опубликована в июньском выпуске Jounal of Neural Transmission [Ruеther E. et al., 2000]. Автору удалось показать, что благоприятный клинический эффект цере-бролизина, который был достигнут в результате лечения, продолжавшегося всего один месяц, сохранялся на протяжении шести месяцев после прекращения лечения. Между тем, у больных, получавших плацебо, в аналогичный период времени наблюдалось ухудшение, обусловленное прогрессирующим характером заболевания. Демонстрация такого эффекта является первым доказательством того, что прогрессирование болезни Альцгеймера может быть замедлено. При этом церебролизин является единственным лекарственным препаратом, предназначенным для лечения деменции, обладающим долговременным действием, длительно проявляющимся даже после прекращения лечения.

На Международном конгрессе по нейропсихофармакологии в 2000 г. в Брюсселе, Бельгия [Moessler H., 2007], д-р X. A. Alvarez [Alvarez X. A. et al., 2000], Испания (Европейский центр биомедицинских исследований) сообщил новые данные, касающиеся нейроиммунотрофической активности церебролизина. Такая активность определялась на модели нейровоспаления у экспериментальных животных, так как известно, что этот процесс играет роль в патогенезе ряда ней-родегенеративных заболеваний. Автор смог показать, что церебролизин предотвращает активацию клеток микроглии и индукцию астроглиоза. В связи с тем, что полученные д-ром X. A. Alvarez данные представляют большой научный интерес, его сообщение на конгрессе было отмечено специальной премией.

На Всемирном конгрессе, посвященном проблеме болезни Альцгеймера, состоявшемся в 2000 г. в Вашингтоне, США [Moessler H., 2007], проф. E. Masliah (Университет Сан-Диего, США) сообщил новые данные, вносящие вклад в раскрытие природы уникальной нейротрофической активности церебролизина. На модели трансгенных животных, у которых была воспроизведена альцгейме-ровская патология, Masliah E. et al. (1999) смогли установить, что церебролизин в значительной степени снижает уровень амилоидогенных пептидов, которые, как полагают, запускают процесс нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Вызванная церебролизином редукция таких пептидов находится в прямой корреляции с сопутствующим улучшением научения и памяти, а также с увеличением числа формирующихся синапсов. Авторы пришли к выводу, что такой уникальный нейротрофический и антиамилоидогенный эффект церебролизина может лежать в основе долговременного стабилизирующего действия этого лекарственного препарата при болезни Альцгеймера.

На том же конгрессе были представлены результаты недавно завершившегося и проводившегося на базе нескольких клинических центров двойного слепого, плацебо-контролируемого испытания эффективности церебролизина при болезни Альцгеймера. В качестве автора выступил главный исследователь испытания проф. Е. Ruether (Германия) [Ruether E. et al., 2000]. В этом испытании участвовало 149 больных, получивших 2 курса лечения церебролизином (или плацебо). В дальнейшем изменение их состояния было прослежено в течение 7-и месяцев. Высокозначимое превосходство церебролизина над плацебо было установлено на основании оценки общего функционирования, когнитивных возможностей и активности повсед-

невной жизни. Подчеркнуто, что благоприятный клинический эффект церебролизина сохраняется на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев после прекращения лечения. По мнению проф. Е. Ruether, до настоящего времени такого действия, модифицирующего течение заболевания, не обнаружено ни у одного из других лекарственных препаратов, которые применяются для лечения деменции. Поэтому такой эффект относится к числу уникальных свойств церебролизина. В то же время, после прекращения лечения холинергическими препаратами состояние больных значительно ухудшается, причем степень такого ухудшения выражена даже больше, чем у больных, ранее получавших плаце-

бо. Проф. Е. Ruether связывает такой стабилизирующий эффект церебролизина с его уникальными нейротрофическими свойствами.

На этом же научном форуме проф. Khalid Igbal (Институт фундаментальных исследований нарушений трудоспособности, связанных с развитием, Нью-Йорк, США) представил данные, согласно которым церебролизин способствует увеличению числа клеток-предшественников нейронов (стволовых клеток) в коре головного мозга. Важно отметить, что после лечения церебролизином такие клетки-предшественники преимущественно дифференцируются во вновь формирующиеся нейроны у стареющих животных. Проблема нейрональных стволовых клеток и их возможного участия в феномене репарации в активном мозге активно обсуждается в настоящее время в контексте нейродегенеративных заболеваний. Возможно, что такие стволовые клетки могли бы стимулировать формирование новых нейронов и синаптических соединений. Работа проф. К. Igbal является первой демонстрацией того, что такой эффект может быть достигнут с помощью фармакологического вмешательства. Фактически, это открывает новую область исследований механизмов действия церебролизина.

В новом руководстве, посвященном фундаментальным исследованиям и практическим аспектам болезни Альцгеймера, опубликованном в Нью-Йорке и Париже [Grundman M., 2001], целая глава посвящена применению церебролизина при лечении этого тяжелейшего заболевания. В этой публикации основное внимание уделяется характеристике уникального фармакологического и клинического спектра действия церебролизина и подчеркивается долговременный характер его действия, которое проявляется после прекращения лечения.

Проф. Serge Gauthier и проф. Michel Panisset из McGill центра по изучению старения (Монреаль, Канада) представили результаты Канадского ис-

пытания эффективности церебролизина при болезни Альцгеймера на 13-ой конференции по нейропсихофармакологии в сентябре 2000 года [РМЖ,

2000], состоявшейся в городе Мюнхен (Германия). В исследовании принимали участие 192 больных, страдающих болезнью Альцгеймера. Авторы подтвердили долговременный характер эффекта це-ребролизина и смогли показать, что на фоне лечения этим лекарственным препаратом произошло клинически важное и статистически значимое улучшение состояния больных. При этом такой положительный эффект продолжал сохраняться и после прекращения лечения, что свидетельствует в пользу уникального стабилизирующего воздействия церебролизина на течение болезни Альцгеймера. За свою работу эти авторы получили специальную научную премию.

На 7-й международной конференции в 2000 г., посвященной различным эффектам лекарственной терапии, состоявшейся в Австрии [Moessler

H., 2007], были представлены новые данные доклинического изучения механизмов действия це-ребролизина, полученные в рамках исследовательской инициативы EBEWE [EBEWE, 1992]. Тема сообщения касалась влияния церебролизина на протеолитическую систему калпаина. Известно, что калпаин играет ключевую роль в патогенезе ишемического инсульта. В условиях гипоксии кал-паин подвергается гиперактивации, что непосредственно ведет к деструкции цитоскелета нейронов, а в дальнейшем приводит к гибели нервных клеток по механизму некроза и апоптоза [Windisch M. et al., 1997; Баснакьян А. Г. и др., 2000]. На экспериментальной модели ишемического инсульта удалось установить, что церебролизин ингибирует этот патологический процесс, подавляя гиперактивацию калпаина обратимым, неконкурентным способом, что обеспечивает защиту элементов цитоскелета от их протеолитической деструкции калпаином.

Результаты двойных слепых плацебо-контро-лируемых испытаний церебролизина при болезни Альцгеймера и ишемическом инсульте подтверждают эффективность фармакологической концепции препарата в условиях клинической практики [Volc D. et al., 1998; Gauthier S., 1999; Рощина И. Ф. и др., 1999; Bae C. Y. et al., 2000; Panisset M. et al., 2002; Скворцова В. И., 2001,2005; Moessler H., 2007].

Особый интерес представляют результаты многоцентровых, клинических испытаний эффективности церебролизина у больных, страдающих болезнью Альцгеймера [Funke M. et al., 1998; Ruеther E., et al., 2000; Гаврилова С. И. и др., 2001; Дамулин И. В., 2003; Moessler H., 2007]. Они

свидетельствуют о том, что благоприятный терапевтический эффект церебролизина может сохраняться на протяжении шести месяцев после прекращения активного лечения. Такое длительно существующее действие, которое оказывает модифицирующее влияние на течение заболевания, еще не описано у каких-либо других лекарственных препаратов, применяющихся при лечении деменции. В основе единственного в своем роде спектра фармакологической эффективности це-ребролизина лежит его уникальная нейротрофи-ческая активность [Francis-Turner L., Valouskova V., 1996; Герасимов Е. Н., 2000; Громова О. А. и др., 2001; Громова О. А. Сотникова Н. Ю., 2002; Gromova O. A. et al., 2002].

Исследования церебролизина продолжаются и ожидается, что в ближайшем будущем будут опубликованы новые интересные данные, которые позволят на качественно новом уровне раскрыть природу его фармакологической эффективности.

АМИНОКИСЛОТНый СОСТАВ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА И ОСНОВНЬІЕ механизмы его действия

Аминокислотный состав церебролизина

Церебролизин представляет собой ноотропный пептидергический препарат с комплексом низкомолекулярных (молекулярная масса не более 10 000 дальтон) биологически активных 24-х нейропептидов — энкефалинов, нейротензина, вещества Р (15 %), 17-и свободных L-аминокислот (85 %) и микроэлементов [Windisch M., 1996; Громова О. А. и др., 2001; Громова О. А., 2000, 2002; Sotnikova N. Yu., Gromova О. А., 2002; Громова О. А. и др., 2006], преодолевающих гематоэнцефалический барьер и непосредственно поступающих к нервным клеткам. Исследования О. А. Громовой и др. (2006) показали, что состав церебролизина является достаточно сложным и требует дальнейшего изучения как биохимического, так и клинического. Объектом исследования являлся раствор церебролизина (FPF-1070) фирмы «Ebewe». Препарат исследовали в двух вариантах:

1. Церебролизин-1 — препарат с удаленной фос-фолипидной фракцией;

2. Церебролизин-2 — препарат после процедуры обессоливания.

Хроматографическое разделение компонентов церебролизина представлено на обзорной хроматограмме (рис. 1).

Разделение препарата свидетельствует о том, что церебролизин-2 содержит три группы соединений (рис. 2), которые условно можно обозначить как

10 20 30 40 50 min

■ Рисунок 1. Обзорная ВЭЖХ препарата церебролизин-2. Градиент элюции 0—100 % В, 45 мин, 100 % В

■ Рисунок 2. Полупрепаративная ВЭЖХ препарата церебролизин-2 (градиент элюции 0—30 % В, 30 мин, 30—100 % 50 мин, термостатирование, 20 %). Непрерывная линия — флуоресценция Ет=300 нм при Ех=210 нм, прерывистая -поглощение при 214 нм

гидрофильную (время удерживания RT < 5 мин), нейтральную (RT от 5 до 20 мин) и липофильную (RT > 20 мин). Разделение компонентов двух последних групп было эффективным, а для лучшего разрешения пиков гидрофильной группы были подобраны специальные параметры хроматографии, позволившие получить фракции 1-10. Все фракции препарата це-ребролизин содержат пептиды, а фракции 4-7 (8), возможно, также триптофан.

По данным MALDI-TOF отмечено, что в очищенном церебролизине присутствуют более 100 олигопептидов и мотивов белков с молекулярной массой в основном до 3 kDa. При исследовании церебролизина на системе белковых чипов с масс-спектрометрической детекцией (рис. 3) выявлены

пептиды до 5800 Ра (многочисленные короткие сочетания аминокислот, фрагменты пептидов, полученные при трипсинолизе протеома коры головного мозга свиней), представляющие собой потенциальный трофический продукт для метаболизма нервных клеток.

Важным итогом исследования явилось обнаружение в составе церебролизина жизненно важных для нейрохимии мозга олигопептидов. Это три-пептиды — глутатион Glu-Cis-Gly и тиролиберин Glu-His-Pro, а также мотивы энкефалина Туг^1у-Gly-Phe и коллагена Gly-Pro-Hyp. Кроме того, при очистке препарата выявлена неизвестная ранее мембранная фракция липидов, требующая дальнейшего изучения, поскольку вероятно, что эф-

■ Рисунок 3. Спектры масс пептидов экстракта церебролизина, полученные посредством SELDI-MS. Ось абсцисс — масса/заряд, Да; ось ординат — относительная интенсивность сигнала

фекты церебролизина, связанные с повышением пластичночти нейронов, могут опираться не только на мембранную фракцию пептидов, но и на гетерогенную фракцию нейроспецифических липидов. Наиболее важным результатом исследования явилось обнаружение в образцах церебролизина тиролиберина, глутатиона, а также мотивов коллагена и энкефалинов.

В церебролизине идентифицирован трипептид тиролиберин с последовательностью аминокислот Glu-His-Pro, являющийся антагонистом опиоидной активности. Основная функция этого олигопептида — усиление выделения тиротропина передней долей гипофиза, а также стимуляция ростового гормона кортикотропина [Громова О. А. и др., 2006]. Выделенный из церебролизина трипептид глутати-он Glu-Cis-Gly ^БН) — широко распространенный в организме человека олигопептид, присутствующий во всех тканевых образованиях: в надпочечниках, эритроцитах, спиномозговой жидкости, мозге, хрусталике глаза. Наиболее важным является участие глутатиона в окислительно-восстановительных реакциях, где он используется как донор и акцептор кислорода и необходим для работы большого числа ферментов. Глутатион поддерживает ключевые белки в организме и аскорбиновую кислоту в восстановленном состоянии, что жизненно важно для обеспечения целости эритроцитов и прозрачности хрусталика глаза. Выделенный из очищенного церебролизина мотив энкефалина с последовательностью аминокислот Tyr-Gly-Gly-Phe относится к пептидам с широким диапазоном действия в центральной и периферической нервной системе, регулирующим вместе с другими пептидами болевую

чувствительность, половое поведение, мотивацию удовлетворения, адаптационные процессы и имеющий высокое сродство с и 6-рецепторами

опиоидного типа. Обнаруженный в очищенном це-ребролизине коллагеновый мотив Gly-Pro-Hyp используется в организме для реконструкции поврежденных и для синтеза новых опорных коллагеновых и других белков.

Иммунологические эффекты церебролизина

Между нервной и иммунной системами существуют множественные связи, которые обеспечивают физиологическую иммунорегуляцию. Заболевания нервной системы часто сопровождаются дефицитом и/или дисбалансом нейропептидной регуляции, эссенциальных нейроактивных макро- и микроэлементов, а также дисфункцией иммунной системы и, как следствие, вторичными иммуноде-фицитными состояниями [Ader R. et а1., 1995; Никитин З. А.. 1996; Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., 1996,

1999]. В связи с этим большой интерес представляет поиск безопасных нейроактивных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами и содержащих микроэлементы в биолигандных композициях. Тесное взаимодействие между нервной и иммунной системами возможно при наличии общих функциональных и структурных свойств и общих регуляторных молекул и рецепторов. Физиологическая нейрорегуляция иммунного ответа необходима для его полноценного развития.

Выполняя общую функцию поддержания динамического гомеостаза, нервная и иммунная системы взаимодействуют по принципу взаимной регуляции, которая обеспечивается комплексом взаимосвязанных механизмов, действующих на межсистемном,

системном, клеточном и генном уровнях. В осуществлении нейроиммунных взаимодействий участвуют регуляторные факторы, воздействующие на обе системы [Romagnani S., 1992; Bongioanni P. et al., 1999; Богданов М. Е., 2004; Moessler H., 2007]. Эти факторы синтезируются как в нервной, так и в иммунной системе, имеют идентичную структуру, воспринимаются идентичным рецепторным аппаратом нейронов и иммуноцитов, модулируя их специфические функции. Несмотря на межуровневый многократный контроль, возможны нарушения нейроиммунной регуляции. Некомпенсированные нарушения синтеза нейроиммунорегуляторов в ЦНС или изменение секреции регуляторных факторов в органах иммуногенеза, а также недостаточная или избыточная экспрессия соответствующего рецепторного аппарата на иммунокомпетентных клетках могут приводить к расстройствам нервной регуляции функций иммунной системы [Земсков А. М. и др., 1999; Морозов Г. В. и др., 2000; Воробьев А. А., 2001; Богданов М. Е., 2004].

Учитывая наличие теснейших взаимосвязей в деятельности нервной и иммунной систем и тот факт, что специфические нейро- и иммунорегуляторы могут индуцировать и потенцировать реакции как нервной, так и иммунной систем, наиболее перспективным направлением современной нейрофармакологии представляется использование и создание препаратов, одновременно воздействующих на нервную и иммунную системы. Представляя удачную комбинацию нейроактивных аминокислот, микроэлементов и нейропептидов с нейротрофиче-скими и иммуномодулирующими свойствами [Вин-диш М., 1991; Воронина Т А., Середенин С. Б., 1998; Громова О. А. и др., 2001], Церебролизин способен одновременно оказывать благоприятный эффект на состояние иммунной [Romagnani S., 1996; Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., 1997; Becher B. et al., 1999; Хаитов P М. и др., 1999; Нейроиммунология, 2004; Сотникова Н. Ю. и др., 2004; Moessler H., 2007] и нервной систем, что открывает новые многообещающие перспективы для лечения определенных типов иммунных и нервных нарушений.

Проведенные in vitro исследования на периферических мононуклеарных клетках детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью показали, что церебролизин существенно повышал уровень CD19+- и CD4+-клеток, усиливал экспрессию ранних и поздних активационных маркеров лимфоцитами, особенно CD4+-клетками, и не влиял на экспрессию ими молекулы CD95 [Sotnikova N. Yu., 2004]. Получены данные о нормализующем влиянии церебролизина на продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1, TNFa и IFNg) [Ader R. et al., 1995;

Ярилин А. А., 1997; Сотникова Н. Ю. и др., 2004]. Назначение церебролизина детям с синдромом двигательного возбуждения одновременно улучшало показатели неврологического и иммунного статуса и оказывало выраженное противовирусное действие [Valouskova V., FrancisTurner L., 1998; Gromova O. A. et al., 2001; Sotnikova N. Yu. et al., 2002; Новикова Е. А. и др., 2003]. У детей отмечалась нормализация показателей гуморального иммунитета и экспрессии HLA-DR-молекул на поверхности активированных Т-лимфоцитов, возрастало содержание CD4+-клеток. Не оказывая существенного влияния на показатели спонтанной НСТ-активности нейтро-филов, церебролизин заметно повышал их резервные возможности, усиливая ответ нейтрофилов на нагрузку. Кроме того, церебролизин модулировал содержание NK: он нормализовал уровень СD16- и CD56-позитивных лимфоцитов, повышая их количество у детей с изначально сниженным содержанием NK и, наоборот, снижая его у детей с первоначально высоким уровнем NK [Громова О. А. и др., 2001; Сотникова Н. Ю. и др., 2004].

Нервная и эндокринная системы не могут вмешиваться в специфический иммунный ответ, но они способны влиять на его интенсивность, кинетику и локализацию. С другой стороны, продукты активированной иммунной системы могут генерировать обратный сигнал, способный угнетать, усиливать или регулировать активность нейронов [Богданов М. Е., 2004]. Цитокины IL-1 и IL-6 оказывают трофическое влияние на нейроны и глиальные клетки, способны поддерживать жизнеспособность и усиливать рост культивируемых нейронов [Цито-кины и воспаление, 2004]. При этом ряд цитокинов синтезируется собственно тканями мозга [Цитокины и воспаление, 2004]: эндогенные молекулы IL-1 — в аксонах таламуса, гипоталамуса, гиппо-кампуса и обонятельных луковицах; IL-1, мРНК IL-1 экспрессируется в гиппокампе, хороидном сплетении, мозжечке, перегородке; мРНК IL-3 обнаруживается в стриатуме, таламусе и особенно в гиппокампе; астроциты синтезируют IL-2, а астроглия и фолликуло-звездчатые клетки передней доли гипофиза продуцируют IL-6 [Xiong H. et al., 1995; Богданов М. Е., 2004].

В то же время клетки иммунной системы могут синтезировать нейропептиды, например в Т-хелперах, спленоцитах и макрофагах экспрессируется ген проопиомеланокортина, идентичный гену соответствующих секреторных клеток гипофиза, обнаруживается мPHK этого предшественника эндор-финов, которые рассматриваются как естественные медиаторы нейроиммунных взаимодействий [Богданов М. Е., 2004; Сотникова Н. Ю. и др., 2004].

Кроме эндорфинов и энкефалинов активированные лимфоциты продуцируют целый ряд регуляторных пептидов, которые синтезируются и в ЦНС, такие как нейротрофины, АКТГ, СТГ, гормон, высвобождающий кортикотропин CRF (corticotropin releasing factor), кортиколиберин, гормон роста, пролактин, хорионический гонадотропин человека, соматоста-тин, тиротропин, тиролиберин, вещество Р ^Р), вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и, вероятно, другие [Ader R. at al., 1995; Воробьев А. А. И ДР., 2001; Шабанов П. Д., 2002].

Различные свойства церебролизина

Основными механизмами действия церебролизина являются: регуляция энергетического

метаболизма головного мозга, собственно ней-ротрофическое влияние, взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов [Francis-Turner L. еt al., 1996; Windisch M. еt al., 1997; Громова О. А. и др., 2003, 2004; Ferrari A. et al., 2004; Преображенская И. С., 2004; Шабанов П. Д. и др., 2007].

• Метаболическая регуляция — церебролизин повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем мозге.

• Нейропротекция — церебролизин защищает нейроны от повреждающего действия лактаци-доза, предотвращает образование свободных радикалов и снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов на модели ишемии — реперфузии, повышает переживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее ней-ротоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамата).

• Нейротрофическая активность — церебро-лизин является единственным ноотропным пеп-тидергическим препаратом с доказанной in vitro и in vivo нейрон-специфической нейротрофиче-ской активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в отличие от них, в условиях периферического введения. Церебролизин стимулирует дифференциацию нейронов и спраутинга нейритов в процессе постнатального развития мозга, поддерживает жизнедеятельность и переживание нейронов, защищая их от повреждающих воздействий, замедляет и приостанавливает процесс нейродегенерации на экспериментальной модели, воспроизводящей патологические изменения, возникающие при болезни Альцгеймера.

• Функциональная нейромодуляциия — церебролизин проявляет положительное влияние при нарушениях когнитивных функций, улучшает концентрацию, процессы запоминания и воспроизведения информации, связанные с кратковременной памятью, повышает способность к приобретению и сохранению навыков, активизирует процесс умственной деятельности, улучшает настроение, способствует формированию положительных эмоций, оказывая, таким образом, моделирующее влияние на поведение.

Препарат обладает уникальным нейронспецифи-ческим мультимодальным действием на головной мозг, что проявляется в способности церебролизина к метаболической регуляции, нейропротекции, функциональной нейромодуляции и нейротрофиче-ской активности. Церебролизин обеспечивает защиту нервных клеток от лактатацидоза и действия свободных радикалов кислорода, увеличивает число жизнеспособных нейронов и время выживаемости после гипоксии [Sugita Y. et al., 1993; Xiong H. et al., 1995; Gonzalez M. E. et al., 1998; Баснакьян А. Г. и др., 2000; Громова О. А. и др., 2001]. Основными механизмами действия церебролизина служат модулирующее влияние на энергетический метаболизм (уменьшение потребности мозга в кислороде, усиление аэробного механизма, снижение уровня лактата в нервной ткани, оптимизация митохондриальных процессов), нейротрофическое влияние и модуляция активности эндогенных факторов роста, а также взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов [Windisch M., 1996; Windisch M. et al., 1998; Скворцова В. И. и др., 2006]. Также препарат обладает иммуномодулирующим действием [Виндиш М., 1991; Mosmann T. R., Sad S., 1996; Никитин З., 1996; Громова О. А. и др., 1998; Кириллов В. И., 1998; Becher B. et al., 1999; Поляков Д. Н., 2000; Сотникова Н. Ю. и др., 2004; Sotnikova N. Yu. et al., 2004].

Нейропептиды, обладая нейромодулирующим действием, позитивно влияют на ритмическую деятельность организма, управляют суточной активностью, процессами сна, различными формами мотивационного поведения [Климов П. К., Барашкова Г. М., 1993; Windisch M. et al., 1997; Незнамов Г. Г. и др., 2000; Лебедев А. А. и др., 2006]. Имеется информация об их взаимодействии с классическими медиаторами мозга [Windisch M. et al., 1997; Ашмарин И. П., 1999; Becher B. et al., 1999; Поляков Д. Н., 2000; Лебедев А. А. и др., 2006]. Большой выбор мишеней и путей биохимической компенсации определяет уникальную терапевтическую активность препарата при широком спектре невроло-

гической и психиатрической патологии: деменции [Гаврилова С. И., Жариков Г. А., 2001], осложнениях нейролептической и антидепрессантной терапии [Концевой В. А. и др., 1997], героиновой наркомании [Рохлина М. Л. и др., 2001], психогении [Лари-кова Т. И., Черевикова Г. М., 2002], диабетической нейропатии с болевым синдромом [Biesenbach G., Grafinger P., 1997]. В целом ряде клинических исследований констатирован факт сохранения позитивного эффекта в течение достаточно длительного времени после окончания курса терапии, что демонстрирует способность церебролизина модифицировать течение болезни [Biesenbach G., Grafinger P., 1997; Panisset M. et al., 2002; Ruether E. et al., 2000].

Известно, что церебролизин содержит биологически активные аминокислоты и пептиды, которые, проникая через гематоэнцефалический барьер, регулируют внутриклеточный обмен и улучшают синаптическую передачу [Windisch M., 1996; Садин А. В., 2001; Сотникова Н. Ю. и др., 2004; Громова О. А. и др., 2006; Шабанов П. Д. и др., 2007]. В результате их действия увеличивается эффективность аэробного энергетического метаболизма, улучшается внутриклеточный синтез белка, уменьшается негативное влияние лактат-ацидоза [Satou Т., et al., 1994; Громова О. А. и др., 2001; Hartbauer M. et al., 2001]. Как показано в исследованиях, пептидная фракция церебролизина проявляет нейронспецифическую нейротрофическую активность [Hutter-Paier В. et al.,

1996]. Нейротрофические факторы определяются как секреторные белки, действующие непосредственно на нейроны, регулирующие их долговременное переживание, вызывающие дифференциацию, защищающие нейроны от последствий различного вида повреждений и поддерживающие их регенерацию; фактор роста нервов — первый открытый белок, стимулирующий рост, представляет особый интерес в связи с его специфическим действием на холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга. Т. Satou и соавт. (1994) получили данные о том, что действие церебролизина сходно с эффектом фактора роста нервов. Церебролизин увеличивал также переживание и реакцию спрау-тинга нейронов ствола головного мозга цыплят in vitro [Albrecht E. Et al., 1993]. Таким образом, цере-бролизин способен ускорять дифференцировку нервных клеток и процесс формирования их отростков, увеличивать количество дендритных шипиков и плотность самих дендритов, стимулируя тем самым нейрогенез и оказывая положительное влияние на синаптическую пластичность в постнатальном онтогенезе [Hutter-Paier В. еt al., 1996; Schwab M. еt al.,

1997].

Церебролизин обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, что проявляется в способности к метаболической регуляции, нейропротекции, функциональной нейромодуляции и нейротрофической активности [Akai F. et al. 1992; Albrecht E. et al. 1992; Shimazu S. et al.,

1994]. В частности, он снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов, которая повышена при героиновой наркомании [Рохлина М. Л. и др., 2002; Погосов А. В., 2001; Иванец Н. Н. и др.,

2002]. Очень важным аспектом действия церебролизина является то, что он проявляет положительное влияние на когнитивную функцию, улучшает концентрацию внимания, процессы запоминания и воспроизведения информации, связанные с кратковременной памятью, повышает способность к сохранению навыков, активизирует процесс умственной деятельности, улучшает настроение, способствует формированию положительных эмоций, т. е. обладает ноотропным действием, выступая в качестве корректора нарушенных когнитивных функций [Верещагин Н. В., 1991; Xiong H. et al., 1995; Windisch M. et al., 1997; Ворлоу Г. П. и др., 1998; Гаврилова С. И. и др., 2001; Радзивил М. Г., Башина В. М., 2006]. Кроме того, он обладает такими важными свойствами, как антиастеническое, антидепрессивное и психостимулирующее ^єШєг E. et al. 2000; Громова О. А. и др., 1998,2001; Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001; Sotnikova N. Yu. et al., 2002; Дамулин И. В., 2003], мозгоспецифическое адаптогенное действие це-ребролизина, связанное с повышением устойчивости нервных клеток к повреждающим воздействиям различной природы [Satou Т. et al., 1994; Schwab M. et al., 1997; Скворцова В. И. и др., 2004, 2006].

Изучение механизмов действия церебролизина показало, что каждый из пептидов препарата выполняет специфические трофическую и модуляторную функции [Громова О. А. и др., 2006]: одни пептиды обладают самостоятельными нейротрофическими свойствами, другие индуцируют синтез эндогенного фактора роста нервов в астроцитах. Наряду с этим пептиды церебролизина активно взаимодействуют с нейротрансмиттерными системами, повышая функциональное взаимодействие нейронов и клеток глии, улучшая синаптическую передачу и пластичность ткани мозга. Нейротрофические эффекты препарата обуславливают повышенную выживаемость клеток мозга в условиях прекращения их нейротрофической поддержки со стороны клеток-мишеней и недостаточности кислорода и глюкозы [Громова О. А. и др., 2006].

Сложный состав церебролизина, активная фракция которого состоит из сбалансированной и стабильной смеси биологически активных олигопепти-

дов, обладающих суммарным полифункциональным действием, не позволяет провести обычный фармакокинетический анализ отдельных компонентов. В этих условиях некоторое представление о фармакокинетике церебролизина можно получить лишь косвенным путем. Так, установлено, что после однократного введения специфическая нейротрофиче-ская активность плазмы может сохраняться в течение 8 часов [Громова О. А., 2006].

Согласно экспериментальным исследованиям [Boado R. J., 1998; Gonzalez M. et al., 1998; Гомаз-ков О. А., 2002], церебролизин уменьшает потребность мозга в кислороде, формируя повышенную резистентность к факторам ишемии — гипоксии, усиливает аэробный метаболизм, достоверно снижая уровень лактата в нервной ткани, а также обеспечивает оптимальный уровень АТФ в нейронах, что позволяет им адекватно реагировать на энергозависимые задачи.

Установлены антиоксидантные свойства препарата, а также положительное влияние цереброли-зина на гомеостаз микроэлементов (магния, калия, марганца и т. д.), обладающих антиоксидантными свойствами [Gonzalez M. et al., 1998; Громова О. А. и др., 1998, 2006].

Результаты фундаментальных исследований и клинических испытаний церебролизина позволили более глубоко раскрыть природу фармакологических свойств этого лекарственного препарата и пролить новый свет на механизм его клинической эффективности. Установлен антиамилоидогенный эффект церебролизина, его нейротрофическое действие на клетки предшественники нейронов, что тесно связано с механизмами репарации в головном мозге [Xiong H. et al., 1995; Баснакьян А. Г. и др., 2000]. Показано также, что церебролизин ингибирует на молекулярном уровне кальцийза-висимые протеазы (гиперактивацию кальпаина), играющие важную роль в патогенезе ишемического инсульта [Богданов А. Н., 1988; Koppi S. et al. , 1996; Gschanes A., Windisch M., 1998], благодаря чему увеличивается экспрессия микротубулярного кислого протеина 2 (МАР2), что определяет защитное действие препарата на цитоскелет нейронов [Гомазков О. А., 2002]. В исследованиях Boado R. J.

(1998) показана способность церебролизина повышать проникновение гена транспортера глюкозы (GLUT-1) через гематоэнцефалический барьер и тем самым активизировать ее транспорт к головному мозгу в условиях ишемии. Помимо того церебролизин обладает антиоксидантными свойствами — тормозит процессы свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов [Gonzalez M. et al., 1998].

Более 20 лет церебролизин применяется как нейропротекторный и ноотропный препарат. В последнее время доказано, что нейропротекторная активность церебролизина связана в основном с пептидной фракцией [Громова О. А. и др., 2006]. Препарат обладает мультимодальным действием — повышает интенсивность энергетического обмена, синтез белков в головном мозге, проявляет анти-радикальную, мембранопротекторную и нейротро-фическую активность, тормозит высвобождение возбуждающих аминокислот (глутамата), улучшает мозговой кровоток [Rischke R., Krieglstein J., 1990; Sugita Y. et al., 1993; Boado R. J., 1998; Hutter-Paier B. et al., 1998; Masliah E. et al., 1999; Громова О. А. и др., 2006].

В последние годы в области нейрохимии появились работы, посвященные влиянию металлов на нервную систему. Было отмечено [Громова О. А. и др., 1998; Gromova O. A. et al., 2001] влияние цере-бролизина на обмен элементов, что можно объяснить следующим.

1. Церебролизин является донором Mg, K, P, Se, Zn, Co, Wn, Li — классических нейроактивных элементов. Кроме этого, селен является истинным антиоксидантом токоферольного типа.

2. Элементы в составе церебролизина находятся в виде комплекса с биолигандами — L-аминокислотами и нейропептидами, что отвечает принципам концепции металлолигандного гомеостаза и его коррекции.

Церебролизин, как ноотропный препарат, восстанавливает энергообмен клеток гипоталамуса и лимбических структур — высших зон ЦНС, ответственных за надсегментарную регуляцию обмена макро-, микроэлементов.

В исследованиях Пантелеева Г. П. и др. (1999) было отмечено влияние церебролизина на вегетативную нервную систему. При вегетативных расстройствах, нарушениях сна и затрудненном мочеиспускании, вызванных побочными эффектами нейролептиков и антидепрессантов (акинетогипер-тонические и гиперкинетогипертонические синдромы, холинолитические побочные эффекты) у пациентов, резистентных к традиционной корригирующей терапии, церебролизин был наиболее эффективен [Виндиш М., 1991; Пантелеева Г. П. и др., 1999; Прохоров Е. В., Буряк В. М., 2001; Вейн А. М., 2003; Нечиталюк И. В., 2006].

Комбинация нейроактивных а-аминокислот, микроэлементов и низкомолекулярной фракции нейропептидов с нейротрофическими и иммуномодулирующими свойствами, входящих в состав церебролизина, позволяет оказывать на ЦНС выраженный нейропротекторный эффект [Ader R. et

al., 1995; Катаев А. С., 2003; Шабанов П. Д. и др., 2007]. Отмечено, что при интраназальном введении лекарственных препаратов усиливает воздействие их на клетки-мишени головного мозга [Катаев А. С.,

2003]. Так, интраназальное введение церебролизина совместно с сульфатом цинка показало, что при этом в мозге стабилизируется металло-лигандный гомеостаз [Катаев А. С., 2003; Громова О. А., и др.,

2004]. Аминокислоты, способные формировать компактные комплексы с цинком, облегчают трансмембранный транспорт и усиливают аффинитет взаимодействия лиганда с рецептивными молекулами. Более выраженное накопление цинка при последовательном назначении его и церебролизина определяется стимуляцией цинктранспортных белков в мозге животных. Последовательное интраназальное введение церебролизина и сульфата цинка может служить более эффективным средством доставки эссенциальных элементов в головной мозг, по сравнению с их изолированным назначением [Катаев А. С., 2003; Г ромова О. А., и др., 2004; Kudrin A. V. et al., 2004].

КЛИНИчЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

Токсикология и оценка безопасности

Токсикологические исследования, исходно необходимые для оценки биобезопасности церебролизина, были проведены на животных различных видов сопределением общей токсичностипрепаратав широком диапазоне доз. При использовании в экспериментах на собаках церебролизина в дозе 9 мл/кг, в 10 раз превышающей гипотетически максимальную терапевтическую дозу, в течение 28 дней, практически не было выявлено токсических эффектов. Так же при длительном введении церебролизина не было выявлено мутагенного и онкогенного эффектов, и препарат не влиял на репродуктивные функции. Введение беременным крысам церебролизина в дозе, в 10 раз превышающей максимальную дозу для человека, не вызывало повреждений эмбрионов и плода, что подтверждает отсутствие у церебролизина тератогенной активности. Препарат не обладал непосредственным иммунореактивным действием, вследствие чего не было выявлено анафилактических или кожных реакций в эксперименте. Испытания церебролизина на добровольцах, проведенные с введением повышенных доз церебролизина (до

1 мл/кг тела), не выявили токсических или серьезных побочных эффектов. Отдельные побочные реакции в виде дискомфорта в области желудочнокишечного тракта, неприятных ощущений со

стороны сердца и легкой головной боли носили кратковременной характер и не вели к прерыванию эксперимента.

Результаты проведённого в Австрии мультицентрового испытания церебролизина у больных в остром периоде ишемического инсульта [Ladurner G. et al., 2005] показали преимущество суточной дозы в 30-50 мл 1-2 раза в день на 100-200 мл физиологического раствора 15 дней. В то время как на основании анализа дозозависимой эффективности церебролизина исследования российских авторов [Гусев Е. И. и др., 1998; Скворцова В. И. и др., 2006] показали, что эффективной остается суточная доза в 10-30 мл, при этом сравнительная оценка эффективности разных доз препарата показала, что в условиях отсутствия в клинике возможностей нейрофизиологического контроля оптимальной суточной дозой при инсульте средней тяжести является 10 мл, при тяжелой — 20 мл.

Проверена и подтверждена совместимость це-ребролизина (в течение 24 часов при комнатной температуре и наличии освещения) со следующими стандартными растворами для инфузий:

• Раствор 0,9 % хлорида натрия (9 мг NaCl/мл);

• Раствор Рингера (Na+ — 153,98 ммоль/л;

Са2+ — 2,74 ммоль/л; К+ — 4,02 ммоль/л; Cl - —

163,48 ммоль/л);

• Раствор 5%-й глюкозы.

Допускается одновременное назначение цере-бролизина с препаратами, улучшающими сердечное кровообращение и с витаминными лекарственными препаратами. Рекомендуется использовать только прозрачный раствор церебролизина и только однократно.

Побочные реакции

Первые сведения о побочных эффектах церебролизина начали накапливаться в системе фармакологического контроля с 1974 года. Описываемые случаи составляли незначительный процент от общего числа применений препарата и не имели непосредственного отношения к лечению церебролизином. Из всех случаев регистрации побочных эффектов препарата наиболее встречаемыми оказывались реакции со стороны нервной системы (головокружение, тревожность, раздражительность), сердечнососудистой системы (вазодилатация, тахикардия), желудочно-кишечного тракта (тошнота, жидкий стул) или местных кожные проявления. На фоне быстрого в/м введения церебролизина отмечалась незначительная болезненность в месте введения, а при быстрой в/в инфузии — незначительная гипертермия, что обясняет его внутривенное введение именно капельным способом [Скворцова В. И.

и др., 2006]. Эти реакции по клиническим оценкам в большей степени относились к индивидуальной чувствительности пациентов в процессе лечения и составляли от 2 % до 2,4 % от общего числа больных, получавших препарат.

Встречаемость зарегистрированных побочных эффектов на сегодня представляется следующим соотношением [Реаниматолог.ш, 2008]:

• частые побочные эффекты — более 1/100 и менее 1/10;

• редкие побочные эффекты — более 1/1000 и менее 1/100;

• очень редкие побочные эффекты — более 1/10000 и менее 1/1000;

• крайне редкие побочные эффекты — менее 1/10000.

Необходимо отметить, что данный препарат является одним из немногих высокоэффективных нейропротекторов, которые можно использовать в нейропедиатрической практике и даже назначать новорожденным [Грузман А. В., Левина И. Н., 1998; Мощич П. С., 1999; Заваденко Н. Н., 2003].

В рамках плацебо-контролируемых слепых испытаний в соответствии с правилами GCP было выявлено, что в сравнении с плацебо, по основному профилю функций (организма в целом, нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, системы крови и лимфы) различия по негативным реакциям отсутствовали. Число побочных случаев при терапии цереброли-зином в сравнении с плацебо было заметно меньшим со стороны скелетно-мышечной, кожной и мочеполовой систем и большим лишь со стороны расстройств метаболизма и нарушения питания. Результаты тестирования местной переносимости подтвердили, что церебролизин не оказывает какого-либо повреждающего действия на кровеносные сосуды и не обладает потенциальной способностью к сенсибилизации. Таким образом, число побочных эффектов в клинических испытаниях в соответствии с правилами современной доказательной медицины остается статистически одинаковым в группах больных, получавших цере-бролизин и плацебо, что подтверждает высокую эффективность препарата даже при использовании его в рамках длительного курса и в широком диапазоне доз.

Однако не рекомендуется применять цереброли-зин при аллергических диатезах, острой почечной недостаточность, в период эпилептического статуса и при эпилепсии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период кормления грудью и во время беременности, особенно в первом триместре. С учётом фармакологического

профиля церебролизина следует уделить особое внимание возможным аддитивным эффектам при совместном назначении с антидепрессантами (рекомендуется снизить дозу антидепрессанта) или ингибиторами моноаминоксидазы [Дамулин И. В. и др., 1995; Иванец Н. Н., 2000; Иванец Н. Н. и др., 2002; Парняков А. В. и др., 2005; Радзивил М. Г., Ба-шина В. М., 2006].

Не следует смешивать в одном растворе для ин-фузий церебролизин и сбалансированные растворы аминокислот. Церебролизин несовместим с растворами, в состав которых входят липиды, и с растворами, изменяющими рН среды (5,0-8,0).

Показания для клинического применения

Нозологическая классификация по МКБ-10 (1994) показаний для применения церебролизина включает в себя:

• F00 — деменция при болезни Альцгеймера. F01 — сосудистая деменция. F03 — деменция не-уточненная. F04 — органический амнестический синдром, не вызванный алкоголем или другими психоактивными веществами. F07.1 — постэнце-фалитный синдром. F07.2 — постконтузионный синдром. F32 — депрессивный эпизод и эндогенная депрессия, резистентная к антидепрессантам. F70-F79 — умственная отсталость. F81 — специфические расстройства развития учебных навыков.

• G46 — сосудистые мозговые синдромы при цереброваскулярных болезнях. G93.4 — энцефалопатия неуточненная.

• I 64 — инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт. I 67.9 — цереброваскулярная болезнь неуточненная. I 69 — последствия цереброваскулярных болезней.

• R41.8.0 — расстройства интеллектуально-

мнестические. R62 — отсутствие ожидаемого нормального физиологического развития.

• S06 — внутричерепная травма, состояние после хирургического вмешательства на мозге. S06.0 — сотрясение головного мозга.

Учитывая данные последних современных исследований, спектр показаний для применения церебролизина может быть более расширенным.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

Тканевые препараты и культуры нейронов

В первых публикациях по церебролизину было продемонстрировано влияние гидролизатов из мозга на рост нервных волокон в культуре. На эмбрио-

нах крыс установлено воздействие церебролизина на число и размеры нейронов, скорость и фазы митоза, увеличивалась миграция ненейрональных клеток. Это исследование одним из первых подтвердило, что в составе церебролизина и гидролизатов из мозга присутствуют физиологически активные факторы, непосредственно влияющие на рост эмбриональных нейронов [Lindner G. et al., 1975].

В работах H. Sommer, J. Quandt (1973) было установлено, что церебролизин ускоряет развитие головного мозга у молодых крыс, при этом этот феномен сопровождался активацией и пролиферацией глиальных элементов и ранней дифференцировкой кортикальных структур и, соответственно, стимулированным развитием цитоархитектуры мозга. Ранние ламинарные образования эндоплазматического ретикулума и большое число вновь возникающих рибосом были отчетливо документированы электронной микроскопией. Одновременно выявлялась активация и пролиферация митохондрий и рибосом в структурах гипофиза, сопровождавшаяся увеличенной продукцией секреторных гранул.

На эксплантатах мозга и периферических нервов куриных эмбрионов и постнатальных цыплят было установлено, что церебролизин стимулировал клеточную миграцию в зонах роста в гиппокампе и в тригеминальном ганглии. Потенцируя созревание и дифференцировку нейронов, церебролизин на треть увеличивал число рибосом в нейронах. В контрольных опытах с пирацетамом и мекломе-ноксатом было установлено тормозящее действие препарата на дифференцировку нейронов и рост волокон. В последующих гистохимических исследованиях изучались ультраструктурные изменения нейрогенеза — число гранулярных нейронов в зубчатой бороздке гиппокампа, цитоархитектоника клеток, структура дендритов и дендритных разветвлений. Церебролизин, наряду с акустической стимуляцией и другими воздействиями, активно способствовал постнатальному нейрогенезу, связанному с увеличенным синтезом белков [Wenzel J. M., 1981].

Было проведено сравнительное изучение влияния церебролизина и интерлейкина-1 на функцию клеток микроглии [Lombardi V. R. et al., 1999]. Активация микроглии культуры клеток крысиного мозга вызывалась in vitro липополисахаридом. Результаты показали, что церебролизин обладал выраженной нейроиммунотрофической активностью, снижая развитие воспалительных явлений в ткани и препятствуя гибели нейрональных структур. При этом в сравнении с NGF, BDNF и NT-3, церебролизина показал большую эффективность действия [Alvarez X. A. et al., 2000].

На культурах нейронов дорзального корневого ганглия, цилиарного ганглия и симпатического ствола 10-дневных куриных эмбрионов церебролизин (препарат FPF-1070) значительно усиливал нейрогенез, однако его выраженность была различной в исследованных группах нейронов. Таким образом, результаты свидетельствовали о специфической, субпопуляционной нейротрофной активности церебролизина [Satou Т et а1., 2000].

Вводимый «пожилым» крысам, возраста 24-х месяцев, церебролизин увеличивал синаптическую плотность нейронов (тест на иммунореактивность синаптофизина) в гиппокампе, зубчатой извилине и энторинальной коре мозга ^етргесМ I. et аі., 1999].

На модели цитотоксического стресса, вызываемого пониженным содержанием сыворотки в инку-бате, было установлено стимулирующее влияние церебролизина на аксональный рост клеток телэн-цефалона, максимально выраженное в 4-8 сутки развития эмбриона. В данном случае препарат защищал нейроны от дегенерации, моделируемой в искусственной среде с ограниченным содержанием аминокислот [НагШаиег М. et аі., 2001].

На культуре прогениторных клеток зубчатого ядра крысы У Tatebayashi et аі. (2003) исследовали значение нейротрофических факторов среды на развитие аксональной поляризации нейронов. Церебролизин, вводимый животным внутрибрю-шинно, значительно стимулировал дифференци-ровку структур прогениторных клеток гиппокампа и снижал показатели спонтанного апоптоза. Одновременно было продемонстрировано позитивное влияние церебролизина на физиологические показатели ориентировки и запоминания в водном лабиринте Морриса. Исследования на культуре нервных клеток позволили сделать общий вывод о том, что церебролизин способствует модуляции микроокружения развивающихся клеток гиппокампа, увеличению нейрогенеза и функциональному созреванию нейрональной сети за счет тормозящего влияния на апоптические процессы [Tatebayashi У et аі., 2003].

Окислительный метаболизм

В первых экспериментальных работах было установлено, что внутрибрюшинное введение церебролизина в течение нескольких дней пятикратно увеличивало устойчивость крыс к аноксии. Эффект коррелировал с пропорцией аминокислот, олигопептидов и нуклеотидов, содержавшихся в препарате [Trojanova М. et аі., 1976]. Также было обнаружено, что плоды беременных крыс оказывались более резистентными к аноксии, если матери предварительно получали инъекции церебролизина. Препа-

рат увеличивал устойчивость к высотной гипоксии (пребывание в горах на высоте более 3300 метров) у морских свинок, кроликов, саламандр и значительно быстрее восстанавливал функциональное состояние кроликов после асфиксии в сравнении с терапией витаминами, прокаином и др.

В 1972 и 1974 гг. S. Hoyer исследовал влияние церебролизина на кровоток и окислительный обмен в головном мозге. Препарат оказывал положительное действие на крыс, отравленных флорицином (тест по восстановлению ЭЭГ) и увеличивал транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер. В последующих работах при введении церебролизина крысам в течение 3-14 дней было обнаружено снижение уровня молочной кислоты и, наоборот, градуальное увеличение респираторной активности in vitro в гомогенатах головного мозга. Эксперименты, проделанные на животных различных возрастных групп, выявили максимальное действие церебролизина на гомогенатах мозга постнатальных (до 2-х недель) крыс и возрастных животных 12-18 месяцев [Windisch M., Piswanger A., 1985; Wronski R. et al., 1985].

Антиоксидантный системный эффект церебро-лизина был продемонстрирован на крысах с повреждением передней бахромки гиппокампа. После 7-дневного введения церебролизина оперированным животным, было выявлено снижение активности каталазы и супероксиддисмутазы [Gonzalez M. E. et al., 1998]. При исследовании группы глютатион-зависимых ферментов (глютатион^-трансфераза, глютатион-редуктаза и глютатион-пероксидаза) в головном мозге крыс с септо-гиппокампальным повреждением, выявилось существенное снижение активности этих энзимов в гиппокампе, при этом церебролизин тормозил активность глютатион-S-трансферазы у здоровых животных, но не влиял на активность ферментов в пораженном мозге [Cruz R. et al., 1998]. При исследовании образования ги-дроксилрадикалов в постишемический и реперфу-зионный периоды окклюзионной ишемии мозга, обнаружено нивелирующее действие церебролизи-на. Препарат играл важную роль в предупреждении апоптоза [Sugita Y. et al., 1993].

Еще один механизм нейропротективной активности церебролизина связан с изучением специфического гена транспортера глюкозы (BBB-GLUT-1) через гематоэнцефалический барьер (Blood-Brain Barrier). Активность этого транспортера меняется в различных патофизиологических состояниях, включая болезнь Альцгеймера. Поскольку ишемическая патология мозга напрямую зависит от уровня снабжения клеток глюкозой, фактору GLUT-1 придается большое значение. Экспрессия гена BBB-GLUT-1 включается в различных патологических ситуаци-

ях и может модулироваться нейротрофическими факторами. В культуре эндотелия капилляров мозга церебролизин увеличивал содержание GLUT-1 в первые 1-2 часа после аппликации препарата и препятствовал снижению уровня GLUT-1 после действия ингибитора актиномицина D [Boado R. J.,

1995]. Дальнейшие исследования показали, что эффект церебролизина сопряжен с экспрессией гена GLUT-1 в культуре эндотелиальных клеток за счет механизма, не зависимого от протеинкиназы С [Boado R. J., 1996; 1998].

Активность транспортера глюкозы через ге-матоэнцефалический барьер исследовалась при перфузии сонной артерии с использованием [3H]-диазепама в качестве маркера церебрального кровотока. Однократное и длительное введение церебролизина значительно увеличивало зону проницаемости головного мозга для меченой глюкозы по сравнению с контролем. В лобной доле концентрация [3^-диазепама возрастала в 1,6-1,9 раза. Увеличение активности транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер коррелировало с повышенным содержанием белка GLUT-1. Следует полагать, что комплекс нейротрофических факторов, входящих в состав церебролизина, позитивно влияет на транспорт глюкозы к тканям мозга путем увеличения экспрессии гена BBB-GLUT-1 [Boado R. J. et al., 1999].

Влияние церебролизина и пептидной фракции ЕО21 на GLUT-1 было исследовано на крысах различных возрастных групп. Установлено, что плотность иммунореактивных меток GLUT-1 была более высокой у животных 2-х месячной группы, а у «возрастных» 2-х летних крыс ЕО21 не оказывал такого действия. Повышение уровня GLUT-1 и улучшенное обеспечение мозга глюкозой, наблюдаемые под влиянием церебролизина, служат объяснением более высоких показателей памяти и навыков поведения, установленные в экспериментах [Gschanes A. et al., 2000].

Медиаторные процессы

В первых исследовательских работах на животных изучались периферические эффекты церебролизина. У декапитированных лягушек с удаленным спинным мозгом многократные инъекции препарата блокировали вагусный кардиальный рефлекс. Церебролизин увеличивал также активность холинэстера-зы и тормозил эффекты ацетилхолина. Это действие было специфичным именно для церебролизина, поскольку немозговые гидролизаты или комбинации аминокислот таких реакций не обнаруживали.

В более поздних исследованиях было установлено, что препарат FPF1070 способствовал реге-

нерации холинергических нейронов септального ядра после перерезки передней бахромки мозга крысы [Akai F. et al., 1992]. Согласно концепции Lapchak et al. (1993) дегенерация мозговых структур, обусловленная деафферентацией холинер-гических нейронов, приводит к ограничению активности нейротрофических факторов мозга. Внутрижелудочковая инфузия NGF способствовала сохранению холинергической активности нейронов поражаемой зоны бахромки свода гиппокампа, но снижала эффект церебролизина. Однако при этом церебролизин значительно лучше восстанавливал поведенческую активность животного, нежели NGF или bFGF [Francis-Turner L. et al., 1996].

При исследовании аденозиновой системы установлено, что церебролизин вызывал торможение синаптической нейротрансмиссии в зоне СА1 гиппокампа крысы. Дополнительный анализ показал, что действие церебролизина является именно пре-синаптическим и может быть ограничено применением специфического блокатора А1 рецепторов аденозина, а поскольку церебролизин не содержит в своем составе аденозин, его действие на рецепторы аденозина, по-видимому, опосредовано участием дополнительных тормозящих звеньев нейромедиации [Xiong H. et al., 1995].

Эти данные можно сопоставить с исследованиями влияния церебролизина на синаптические процессы, связанные с ГАМК-рецепторами в гиппокампе. Церебролизин, вносимый в срезы мозга, тормозил нейротрансмиссию в зоне СА1, влияя преимущественно на пресинаптические ГАМК(В) рецепторы [Xiong Н. et al., 1996]. На перфузируемой системе нейронов гиппокампа новорожденных мышей было установлено, что сам по себе препарат не вызывал трансмембранного тока, но значительно потенцировал эффекты вносимой ГАМК. Одновременно удалось подтвердить, что церебролизин содержит в своем составе компоненты, специфически лиганд-ные по отношению к ГАМК(А)- и NMDA-рецепторам [Zemkova H. et al., 1995]. Известно, что при болезни Альцгеймера снижено число R1-глутаматных рецепторов (подтип NMDA-рецепторов) в гиппокампе, что является следствием нарушенных синаптических взаимодействий и причинно сопряжен с нейродеге-неративной патологией. Церебролизин или пептидная фракция ЕО21, вводимые в течение длительного времени «возрастным» крысам, увеличивали плотность R1-глутаматных рецепторов в большинстве зон гиппокампа. Одновременно у таких животных отмечалось существенное улучшение показателей памяти и поведенческой активности [Eder P. et al.,

2001].

Функциональные белки

В гистологических исследованиях на 9-ти дневных куриных эмбрионах установлено, что цере-бролизин защищал кортикальные нейроны после короткой гистотоксической гипоксии, вызываемой йодацетатом, и предупреждал развитие апоптоза нейронов даже через 48 часов после гистотокси-ческого воздействия [НиНег-Раіег В. et аі., 1996]. В последующей работе на модели токсической гипоксии, вызываемой Fe2+/глутаматным воздействием на нейроны коры куриного эмбриона, обнаружено, что церебролизин увеличивал пул МАР2, защищая клетки от структурной деградации. Следует сказать, что цитоскелетный микротубулярный белок МАР2 рассматривается как индикатор первичной стадии повреждения нейронов, поэтому протектив-ное действие церебролизина может быть связано с защитой цитоскелета от повреждения и сохранением нейрональной пластичности [НиНег-Раіег В. et аі.,

1998].

Цитопротективное действие церебролизина было подтверждено и на модели ишемического повреждения мозга, вызываемого окклюзией средней мозговой артерии крыс с последующей реперфузией и гистохимической оценкой инфарктных зон гиппокампа и субкортикальных структур. Церебролизин препятствовал развитию дегенеративных процессов и изменению уровня МАР2 в гиппокампе, таламической и гипоталамической зонах головного мозга [Schwab М. et аі., 1998]. На основании результатов данных исследований было выдвинуто предположение о возможных механизмах защитного действия церебролизина.

1. Торможение Са2+-зависимых протеаз, активирующихся в условиях ишемического повреждения

нейронов.

2. Стимуляция синтеза МАР2.

Известно, что ишемические расстройства мозга связаны с повышенной экспрессией фермента калпаина, Са2+-зависимой протеазы, поскольку этот фермент оказывается ключевым фактором деструкции белков цитоскелета. Проведенный кинетический анализ выявил ингибирующее влияние церебролизина на калпаин и, как следствие, сделано предположение, что в составе церебролизина содержатся фрагменты калпастатина, природного пептида, содержащегося в мозге [Wronski R. et аі., 2000].

У мышей с ген-обусловленным дефицитом аполипопротеина Е развиваются нейродегене-ративные изменения в лобной зоне коры, которые ассоциируются с нарушением структур микротубулярного белка (МАР2) нейронов мозга [Masliah Е. et аі., 1999]. Было выявлено увеличение плотности синапсов мозга 6-недельных крыс

под влиянием длительного применения церебро-лизина [Windholz E. et al., 2000]. У этих животных исследованы изменения уровня синаптофизина, белка-маркера пресинаптических терминалей. После применения церебролизина в дозе 2,5 мг/кг в сутки, иммуногистохимически было установлено существенное увеличение числа синаптофизин-содержащих нервных окончаний в структурах энто-ринальной коры, в СА1, СА2, СА3 гиппокампальных полях и в зубчатой извилине. Эти результаты связывают с позитивным влиянием церебролизина на улучшение процессов запоминания [Reinprecht I. et al., 1999].

При рассмотрении причин нейропротективно-го действия церебролизина высказано предположение, что на клеточном уровне церебролизин регулирует экспрессию предшественника амилоидного белка (АРР), препятствуя образованию токсических амилоидных белков и структурных бляшек. На культуре NT2N клеток человека установлено, что метаболизм крупных амилоидов в нейронах сопряжен с активностью синаптофизина. Внесение церебролизина в культуру клеток приводило к увеличению количества синапс-ассоциированных (синаптофизин-подобных) белков. Можно считать, что синаптотрофический эффект церебролизина, продемонстрированный выше, связан с его влиянием на регуляцию метаболизма АРР [Mallory M. et al., 1999]. Исследования на трансгенных мышах с моделированными признаками патологии Альцгеймера и с использованием антител к АР-р амилоиду показали, что церебролизин значительно снижает содержание АР-р (1-42) и число амилоидных отложений во фронтальной коре мозга [Rockenstein E. et al., 2002].

Поведение и память

Проведенные исследования влияния церебро-лизина на память и поведение у крыс различных возрастных групп [Gschanes A., Windisch M., 1998; Gschanes A. et al., 1999] в экспериментах с тестом Морриса (плавание в лабиринте) показали, что введение препарата ЕО21 (обогащенная пептидная фракция церебролизина) ювенильным крысам значительно улучшало характеристики обучения и памяти. Внутрибрюшинное введение церебролизина в течение двух с половиной недель «возрастным» крысам также улучшало показатели обучения. У интактных крыс неонатального возраста церебролизин положительно влиял на реакцию пассивного избегания; гистохимический контроль выявил при этом увеличение синаптических контактов в гиппокампальных структурах [Baskys A., Wojtowicz J. M., 1994].

При изучении на возрастных крысах реакций свободного избегания установлено, что семи дневные подкожные инъекции церебролизина («protein-free peptide derivate», PD) приводили к снижению постшоковых реакций, более выраженному у крыс-самок. Подобные результаты получены также на 2-месячных крысах после однократного введения церебролизина [Hutter-Paier B. et al., 1996]. Исследования на крысах с генетической недостаточностью аполипопротеина Е показали, что церебролизин в тесте Морриса улучшает до уровня контрольных крыс показатели поведения и памяти. Эти данные свидетельствуют о влиянии церебролизина на восстановление нейрональных структур и поддержание синаптической передачи в гиппокампе [Masliah E. et al., 1999].

В экспериментальных исследованиях на интакт-ных крысах [Г речко А. Т., 1998] одноразовое введение церебролизина в течение 4-х суточного мониторинга вызывало положительную динамику ориентировочной реакции в системе «открытое поле» и изменения циркадных ритмов двигательной активности. В этом же исследовании в сравнительном ряду известных нейро- и иммуноактивных препаратов церебролизин занимал более высокое место, чем ноотропил, тимоген и др.

Модель поврежденного головного мозга

Центральные эффекты церебролизина были изучены в сравнении с нейротрофическими факторами (NGF, bFGF) на моделях операционного повреждения мозга (fimbria-fornix transection). Антероградная амнезия, вызываемая нарушением передней бахромки гиппокампа, частично корригировалась це-ребролизином и NGF; однако ретроградная амнезия устранялась только при аппликации церебролизина. Фактор роста фибробластов (bFGF) оказывался неэффективным в любом случае. Церебролизин, в отличие от тех же ростовых факторов, вызывал улучшение показателей плавательного теста у интактных крыс [Francis-Turner L., Valouskova V., 1996]. Двухнедельное лечение церебролизином крыс с билатеральным повреждением сенсомоторной коры мозга улучшало двигательную активность и показатели обучаемости в тесте Морриса. Эти эффекты были много лучше, чем при аналогичном использовании bFGF и NGF [Valouskova V., Gschanes A., 1999].

Новой стороной действия церебролизина оказалась его неодинаковая эффективность для животных с различным исходным уровнем поведенческой активности в тесте «открытого поля». Электрофи-зиологические, морфологические и поведенческие характеристики были изучены у крыс с гипоксией мозга, вызванной вдыханием СО2 или фототромбо-

генной окклюзией средней церебральной артерии. Применение церебролизина в течение 2 недель оказывало положительное влияние на ЭЭГ и морфологический контроль восстановления структур гиппокампа, позитивной была также динамика поведенческих тестов [Буреш Я. и др., 1998; Koroleva V. I. et al., 1999].

Церебролизин улучшал показатели двигательной активности и пространственной ориентации у крыс после ишемии мозга, вызываемой билатеральной окклюзией сонных артерий. Сравнение показало, что ухудшение тестов поведенческой активности и памяти после ишемии нивелировалось как после

i. v. (0,0057 мг/сутки), так и после i. p. (100 мг/сутки) аппликаций церебролизина [Gschanes A., 1997]. На аналогичной модели фронтальной ишемии мозга исследовали изменения локального кровотока методом Допплеровской флоуметрии. Снижение кровотока, особенно выраженное в окципитальной коре мозга и в гиппокампе (до 50-80 %), корригировалось введением церебролизина, а в отдаленный период наблюдалось уменьшение признаков отека. Сравнение показало, что церебролизин увеличивал также защитный эффект гипотермиии при ишемии мозга [Schwab M. et al., 1997]. Морфометрические исследования подтвердили позитивные эффекты церебролизина, выявляемые даже через 7 дней после ишемии; эти данные относились к изменениям в париетальной коре, энторинальном кортексе, гиппокампе и других отделах мозга [Schwab M. et al.,

1997]. Церебролизин защищал изолированные нейроны кортекса от нейродегенерации, вызываемой кратковременной гипоксией [Hutter-Paier B., 1998].

Нейродегенеративные изменения, вызываемые у мышей каиновой кислотой, нивелировались двухнедельным введением церебролизина, при этом отмечалось значительное улучшение тестов поведенческой активности и морфологических показателей, фиксируемых с помощью конфокальной микроскопии [Veinbergs I. et al., 2000].

В целом, вышеизложенный материал свидетельствует о большом разнообразии клеточных и молекулярных механизмов, опосредующих позитивное действие церебролизина, и уточняет понимание причин его терапевтической эффективности в клинике. Многосторонне экспериментально доказываемая уникальная нейропротективная активность цере-бролизина определяется тем, что в его составе присутствует целый комплекс нейротрофино-подобных пептидных факторов и аминокислот с большим выбором «мишеней» и путей компенсации. По-видимому, именно это обстоятельство объясняет клиническую эффективность церебролизина при лечении широкого спектра нейро- и психопатологий.

Нейроапоптоз

Феноменология нейродегенеративных рас-

стройств любого генеза соответствует современным представлениям об апоптозе, как морфо-биохимическом механизме «запрограммированного» уничтожения определенных популяций нервных клеток. В противоположность некрозу, типичному для морфологической картины ишемической нейропатологии, апоптоз характеризуется неспособностью синтеза de novo белков в клетке. Клинические и экспериментальные исследования подтверждают, что «программируемая» гибель нервных клеток (апоптоз) становится причиной таких нейропатологических состояний, как гипоксическая ишемия головного мозга, нейродегенеративные процессы, включая латеральный амиотрофический склероз, болезни Альцгеймера и Гентингтона, пост-травматические патологии мозга.

Логично будет сделать заключение и тактические рекомендации по клиническому применению церебролизина о том, что терапевтическая эффективность церебролизина связана с защитой нервных клеток от нейроапоптоза, развивающегося в подверженной деструкции ткани мозга. Спектр фармакологической активности церебролизина в значительной мере совпадает с характеристиками нейротрофиче-ских ростовых факторов, а спектр терапевтической эффективности церебролизина — с «задействован-ностью» этих нейрорегуляторов при заболеваниях ЦНС. Эффективность церебролизина при достаточно широком спектре невропатологий объясняется, по крайней мере, двумя обстоятельствами.

1. Поливалентным составом самого препарата, включающего набор аминокислот и функционально значимых пептидов.

2. Вероятностью влияния этих компонентов на звенья, ведущие к запуску нейроапоптоза, и возможностью препятствовать развитию негативных биохимических и функциональных проявлений на различных стадиях процесса.

Прямые доказательства антиапоптического механизма действия церебролизина были представлены в работе M. Hartbauer et al. (2001). На культуре кортикальных нейронов куриного эмбриона показано тормозящее действие церебролизина в отношении нейроапоптоза, провоцируемого обеднением сывороточной среды. Контроль деструкции ДНК показал более высокую антиапоптическую активность церебролизина в сравнении с нейротро-фическими факторами BDNF, FGF-2 или фракцией аминокислот. Церебролизин втрое снижал число апоптированных клеток культуры Р12 феохромо-цитомы после стрессорного воздействия. Другой нейротропный препарат — семакс (АКТГ4-10) —

не защищал клетки от апоптоза [Сафарова Э. Р. и др., 2002]. На культуре телэнцефалона куриного эмбриона было продемонстрировано защитное действие церебролизина от вызываемой глутама-том гибели нейронов. При внесении церебролизин в дозе 80 мкл в культуру нейронов, вдвое увеличивалась выживаемость клеток в сравнении с контролем [Hutter-Paier B. et al., 1996]. На модели ишемии in vitro в культуре кортикальных нейронов цыпленка церебролизин защищал от апоптоза, вызываемого глутаматом, иодацетатом или иономицином [Gutman B. et al., 2002]. Также вводимый интрате-кально церебролизин препятствовал гибели мотонейронов вентральных рогов спинного мозга крысы после его перерезки [Hanines P et al., 2003].

Известно, что постнатальное развитие головного мозга сопровождается активацией систем апоптоза, участвующих в «нормальном» упорядочении тканевой организации мозга [Rother M., 1994; Chrysis D. et al., 2001]. Сравнение эффектов церебролизина у различных возрастных групп свидетельствует о том, что в составе препарата присутствуют эндогенные факторы, поддерживающие рост и развитие нервных структур на ранних стадиях онтогенеза и сохраняющих их в поздний период жизни индивидуума.

Анализ свидетельствует об антиапоптическом механизме действия церебролизина и поэтому применение препарата при «возрастных» патологиях, а также при ишемической травме мозга оказывается эффективным. На основе этих представлений была постулирована гипотеза о том, что терапевтическая эффективность цереброли-зина, успешно используемого в клинике большого спектра ишемических, нейродегенеративных и др. патологий головного мозга, определяется тормозящим влиянием на апоптоз-зависимые процессы в нервной клетке [Гомазков О. А., 2002]. Присутствующий в составе препарата комплекс нейропептидов и нейротрофических факторов имеет большой выбор «мишеней», воздействие на которые определяет возможность коррекции нейроапоптоза на различных стадиях патологического процесса.

ФАЛЬСИФИКАЦИЯ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

В последний год на потребительском рынке активно реализуется «Церебролизат» производства ОАО «Белмедпрепараты» (Белоруссия). Несколько ранее был выпущен «Церебролизат» производства ЗАО «Брынцалов-А» (г. Москва). Наряду с решением вопросов экономического плана (гибкая система

ценообразования препарата и т. д.), интерес составляет уровень показателей качества «Цереброли-зата» вышеуказанных производителей. И в первую очередь — аминокислотный состав препарата, как основного показателя, отвечающего за терапевтический эффект «Церебролизата».

Сравнительное изучение состава и содержания аминокислот в препарате «Церебролизат», выпускаемом разными производителями (табл. 2), позволяет провести возможный анализ технологии производства конкурирующих препаратов и разработать меры по улучшению показателей их качества [Шан-гареева Р. Ф. и др., 2006].

Статистически значимых различий в содержании свободных аминокислот в препарате «Церебролизат» разных производителей не наблюдали. Исключение составило содержание тирозина. В «Це-ребролизате» производства «Белмедпрепараты» и «Брынцалов-А» отмечалось повышенное содержание тирозина относительно препарата производства «Иммунопрепарат» в 2,8 и 1,3 раза, соответственно [Шангареева Р. Ф. и др., 2006]. Содержание именно данной аминокислоты является критической точкой при проведении контрольных анализов качества «Церебролизата».

Было проведено дополнительное сравнение полученных данных с содержанием аминокислот в препарате «Церебролизин», принимая во внимание существующие различия в его производстве (церебролизин представляет собой комплекс пептидов, полученных из мозга свиньи). Значительных отклонений в содержании аминокислот в препаратах «Церебролизат» и «Церебролизин» не отмечали [Шангареева Р. Ф. и др., 2006]. После проведения дополнительных исследований можно предполагать, что технология приготовления «Церебролиза-та» филиала «Иммунопрепарат» позволяет получать препарат, являющийся аналогом «Церебролизина».

Полученные результаты позволили наметить пути дальнейших исследований по совершенствованию качества «Церебролизата», что в конечном итоге, наряду с решением экономических вопросов, позволит полностью удовлетворять потребности покупателей.

Рассматривая «Церебролизин», следует остановиться и на таком содержащем нейропептиды гидролизате головного мозга, как «Церебролизат». Последний нельзя считать аналогом церебролизи-на ни по составу, ни по фармакотерапевтической эффективности и безопасности [Шангареева Р. Ф. и др., 2006]. «Церебролизат», получаемый из мозга взрослых коров, содержит высокомолекулярные нейропептидные фракции. Он несет потенциальную опасность в связи с возможностью переноса виру-

■ Таблица 2. Состав и содержание аминокислот в препарате «Церебролизат» разных производителей и в препарате «Церебролизин»

Наименование аминокислоты Содержание аминокислот, мг/мл

Церебролизат Церебролизин «EBEWE»

(филиал «Иммунопрепарат»), n=5 (ОАО «Белмедпрепараты»), n=3 (ЗАО «Брынцалов-А»), n=3

Аспарагиновая 2,67 ± 0,22 2,43 ± 0,41 2,10 ± 0,23 2,79

Треонин 1,65 ± 0,12 1,18 ± 0,27 1,63 ± 0,21 0,31

Серин 1,37 ± 0,26 0,65 ± 0,25 1,83 ± 0,30 0,29

Глутаминовая 4,86 ± 0,50 3,78 ± 0,48 3,54 ± 0,52 3,35

Пролин 1,25 ± 0,35 1,48 ± 0,25 1,46 ± 0,31 2,11

Глицин 1,35 ± 0,32 1,68 ± 0,25 1,19 ± 0,23 1,39

Аланин 2,66 ± 0,56 2,45 ± 0,61 2,46 ± 0,58 2,77

Валин 2,14 ± 0,65 2,62 ± 0,68 2,22 ± 0,63 1,83

Метионин 1,02 ± 0,15 0,71 ± 0,09 1,14 ± 0,17 0,52

Изолейцин 1,72 ± 0,22 2,11 ± 0,31 1,78 ± 0,26 1,89

Лейцин 3,75 ± 0,37 4,10 ± 0,31 3,89 ± 0,35 5,29

Тирозин 0,27 ± 0,08 0,77 ± 0,09* 0,37 ± 0,08* 0,35

Фенилаланин 1,30 ± 0,11 1,45 ± 0,15 1,72 ± 0,20 1,86

Гистидин 1,18 ± 0,06 1,03 ± 0,09 1,00 ± 0,05 1,29

Лизин 1,91 ± 0,25 1,94 ± 0,31 1,89 ± 0,38 5,27

Аргинин 1,65 ± 0,27 1,82 ± 0,32 1,65 ± 0,31 1,12

* — различия статистически значимы относительно препарата «Церебролизат» производства филиала «Иммунопрепарат» (р < 0,05).

са губчатой трансмиссивной энцефалопатии коров («бешенства» коров), который вызывает у человека неизлечимое нейродегенеративное заболевание — болезнь Якоба-Крейцфельда. «Церебролизат» нельзя вводить внутривенно, а при внутримышечном введении он часто вызывает выраженное раздражение. Назначение «Церебролизата» детям недопустимо [Шангареева Р. Ф. и др., 2006].

Первые данные о фактах фальсификации препарата «Церебролизин» появились в 1999 году. Эти подделки вначале были обнаружены в Москве (церебролизин, раствор для инъекций 1 мл № 10, серии № 802026 и 801011), а впоследствии была получена информация о фальсификатах из других регионов России (Пенза, Пятигорск).

Упаковка препарата была выполнена на хорошем полиграфическом уровне, хотя имела ряд отличий от оригинала (отсутствие глянца, низкая яркость краски, плохое качество бумаги). Под бумажной этикеткой отсутствовала гравированная надпись Cerebrolysin® красного цвета. Сами ампулы с препаратом имели нестандартную форму и размеры. Вместо стандартного янтарно-коричневого цвета ампулы имели светло-желтый цвет. Линия ручного надлома была выполнена некачественно, в связи с чем, при попытке открытия ампулы часто лопались.

Содержимое ампулы — бесцветная жидкость, содержала фенол. Введение этого препарата создавало реальную угрозу для жизни больного. Московское представительство «Эбеве Фарма» предприняло ряд административных и юридических мер по защите оригинального препарата [Шангареева Р Ф. и др., 2006].

Тем не менее, в августе 2001 года появился новый вариант фальсифицированного препарата «Цере-бролизин», выполненный на более высоком уровне. Были подделаны защитные голограммы, выпущенные «Эбеве Фарма» с целью защиты оригинального препарата. Цвет и размер ампул, гравировка также соответствовала оригиналу. Несмотря на почти полную внешнюю схожесть подделки и оригинала, содержимое ампул всё также представляет угрозу для жизни больного.

К сожалению, фальсифицированный препарат всё ещё продолжает оставаться в аптечной сети (на поддельных упаковках срок годности до 2003 года). Поэтому, при покупке препарата церебролизин, необходимо обращать внимание на вышеперечисленные особенности, а также выбирать по возможности те формы, которые подделывать сложно и экономически невыгодно, а именно — ампулы по 5 и 10 мг.

СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

Нейропатохимические процессы, происходящие при цереброваскулярной ишемии, представляют собой комплекс реакций, включающих накопление экстрацеллюлярного глутамата, нарушение ионного гомеостаза, вызванного выходом Na+ и Са2+, образованием токсических свободных радикалов и активных форм кислорода, с непреложностью ведущих к некротической или/и апоптической гибели нейронов. Вышесказанное представляет собой «классическую» схему молекулярных процессов, лежащих в основе различных клинических и экспериментальных форм ишемической патологии мозга. Поэтому в арсенале лекарственной терапии данной патологии присутствуют препараты, способные корригировать мозговое кровообращение, антагонисты рецепторов глутамата, блокаторы ионных каналов, нейтрализаторы свободных радикалов и др.

Современные подходы в терапии нейродегене-ративных патологий предусматривают использование антивоспалительных и гормональных средств совместно с применением «антиамилоидной стратегии» [Гаврилова С. И., Жариков Г. А., 2001]. Лечение деменциальной патологии в более широком представлении предусматривает комбинационный подход с использованием ингибиторов холинэсте-разы и эстрогенов, а также антиоксидантных и противовоспалительных средств.

На сегодняшний день стратегия поиска терапевтических средств лечения нейродегенеративных патологий представляется следующими основными направлениями:

• Защита нервных клеток от токсических метаболитов, образующихся в ходе дегенеративных процессов;

• Влияние на метаболизм амилоидного р-белка и образование нейрофибриллярных филаментов;

• Непосредственная компенсация гипофункции холинергической системы с помощью холиноми-метических средств;

• Активация других нейромедиаторных систем мозга, компенсирующих дефицит холинергиче-ских функций.

В общем плане комплексная терапия ишемических и нейродегенеративных патологий мозга предусматривает: вазоактивную терапию, обеспечивающую функционально необходимый метаболизм в тканях; нейропротективную терапию, направленную на поддержание жизнеспособности нейронов и их пластичности; компенсаторную (заместительную) терапию, направленную на лик-

видацию нейротрансмиттерного дефицита в поврежденных структурах мозга.

Опыт экспериментальных и клинических исследований, проводимых в течение последних сорока лет, показывает, что благодаря природному набору активных субстанций (низкомолекулярных пептидов и ростовых факторов) церебролизин обладает полимодальным эффектом. Он воздействует на различные «мишени» и, соответственно, регулирует различные звенья патологических процессов в мозге. В результате взаимодействия с нейрональными структурами комплекса факторов, входящих в состав церебролизина, может быть достигнута нейротрофическая стимуляция различных популяций клеток поврежденного мозга. Преимущество такого подхода становится очевидным при анализе данных современной нейрохимии, где показано, что эндогенные (синтезируемые в самой нервной ткани) ростовые факторы обладают избирательным, специфическим действием на определенные группы нервных клеток.

В исследованиях последнего времени было установлено, что церебролизин:

• избирательно потенцирует рост нейронов в культурах различной субпопуляционной принадлежности;

• обладает антиоксидантным действием, снижая активность каталазы и супероксиддисмутазы;

• стимулирует экспрессию гена BBB-GLUT-1, специфического транспортера глюкозы в мозг;

• увеличивает число GluR1 глутаматных рецепторов гиппокампа;

• повышает уровень синаптофизина, специфического маркера пресинаптических терминалий;

• корригирует экспрессию амилоидного белка-предшественника (АРР), позитивно влияя на синтез синаптических белков нервных окончаний. Исходя из вышесказанного, терапевтический

эффект церебролизина при ишемических расстройствах мозга будет определяться.

1. Позитивным действием на зону ишемического поражения мозга за счет защиты нейронов, еще не подверженных апоптозу.

2. Поддержанием статуса других клеток головного мозга, которые, образуя новый клеточный пул, способны взять на себя функции нейронов пораженной зоны.

3. Коррекцией комплекса патохимических процессов в ишемизированной нервной ткани, а именно:

• торможением образования продуктов перекис-ного окисления липидов, активности калпаинов, ферментов протеолиза;

• блокадой экспрессии и активности каспаз, ферментов апоптоза.

Таким образом, уникальный химический состав церебролизина и возможность его терапевтического применения в широком спектре невро- и психопатологий различного профиля определяются способностью воздействия компонентов церебролизина на различные звенья патохимических процессов в мозге. Клиническая практика подтверждает, что в этом плане церебролизин выгодно отличается от других препаратов ноотропной группы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

Церебролизин в неврологической практике

В неврологической практике нейрометаболи-ческие ноотропные препараты занимают стабильное, и, пожалуй, одно из главных мест в терапии неврологической патологии [Громова О. А., 2000; Громова О. А. и др., 2001; Сотникова Н. Ю., 2004]. С данных позиций особого внимания заслуживает метаболический препарат ноотропной группы — церебролизин [Кгаттег Р, 1959; Boehme К., 1975]. Препарат оказывает положительное воздействие на спраутинг нейронов и пластичность нейрональных мембран головного мозга, облегчая транссинаптическую передачу, в том числе и гиппокампа [Baskys А., Wojtowicz J. М., 1994], оказывает про-тективное действие на холинэргические нейроны [Акаі Р et а1., 1992]. В клинической практике церебролизин позитивно влияет на лимбическую систему [Ларикова Т И., Черевикова Г. М., 2002], уменьшая симптомы депрессии ^иеШег Е. et а1., 2000; Рохлина М. Л. и др., 2001], на когнитивные нарушения [Рохлина М. Л. и др., 2001] и вегетативные расстройства [Концевой В. А. и др., 1997; Ларикова Т И., Черевикова Г М., 2002], купирует болевой синдром [Biesenbach G, Grafinger Р., 1997; Ларикова Т И., Черевикова Г М., 2002], усиливает эффект трициклических антидепрессантов [Кгаттег Р, 1959; Boehme К., 1975].

В исследованиях, проведенных в последние годы ^иеШег Е. et а1., 2000; Гомазков О. А., 2002, 2004; Скворцова В. И., 2005], установлена способность церебролизина повышать экспрессию гена транспортера глутамата через гематоэнцефалический барьер (GLUT-1) и, таким образом, увеличивать ее транспорт к головному мозгу в условиях экспериментальной ишемии. Показано также [Скворцова В. И. и др., 2006], что нейротрофические свойства церебролизина связаны с защитой цитоскелета нейронов вследствие ингибирования кальцийзави-симых протеаз, в том числе кальпаина, и увеличения экспрессии микротубулярного кислого протеина 2

(МАР2). Наряду с этим церебролизин увеличивает аффинность связывания BDNF с его рецепторами. Влияние препарата на ^к-В-рецепторы нейротро-финов может свидетельствовать о его вовлечении в регуляцию естественных факторов роста [Вин-диш М., 1991; Windisch М. еt а1., 1997; Hutter-Paier В. еt а1., 1998; Гомазков О. А., 2002].

Нарушения кровообращения головного мозга

Несмотря на достижения последних лет в области интенсивной терапии, неврологии и фармакологии летальность от острых нарушений мозгового кровообращения остается крайне высокой. По данным литературы [Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001; Гусев Е. И. и др., 2003; Ladurner et а1., 2005], частота летальных исходов при ишемическом инсульте варьирует от 12 до 37 %, при кровоизлиянии в мозг — от 52 до 82 %, при субарахноидальном кровоизлиянии — от 32 до 64 % [Гусев Е. И. и др., 2003; Ladurner et а1., 2005]. Мозговой инсульт является наиболее актуальной проблемой современной сосудистой неврологии, что связано как с огромным ростом заболеваемости (по материалам ВОЗ частота инсульта в течение года колеблется от 1,5 до 7,4 на 1000 населения), так и с выраженной инвали-дизацией и высокой летальностью после инсульта. Имеется прямая корреляция между заболеваемостью инсультом и возрастом пациентов. Наиболее высокая заболеваемость инсультом в возрасте от 60 до 75 лет. Так, в возрасте 50-59 лет заболеваемость инсультом составляет до 7,4 на 1000, а в возрасте от 70 до 75 лет — 20 на 1000 населения. В Москве частота инсультов составляет до 100-120 в сутки и более — 70 % из этого числа составляют пациенты в возрасте старше 70 лет.

Ишемический инсульт представляет наиболее тяжелую форму ишемической патологии головного мозга и служит одной из главных причин стойкой картины нетрудоспособности населения. Первые месяцы заболевания оказываются особенно значимыми для формирования остаточного неврологического дефекта, уровня его функциональной компенсации и адаптации больного к этим явлениям. На 3-4 неделях ишемического инсульта на первое место выходят репаративные процессы в мозге, что указывает на особую целесообразность применения в этот период нейротрофической терапии, способствующей восстановлению высших психических функций и социально-бытовой реабилитации больных [Гехт А. Б., 2002].

Огромное значение поиска новых средств адекватной терапии церебрального ишемического инсульта связано как с ростом заболеваемости, так и с недостаточной эффективностью современных

средств лечения. Важность адекватной терапии инсульта у лиц пожилого и старческого возраста связана также с колоссальной необходимостью снижения уровня инвалидизации именно у этого контингента, так как возникновение инвалидиза-ции после инсульта ведет к большим социальным проблемам и экономическим затратам, особенно в группах нетрудоспособного населения, у которых инсульт часто ведет к летальному исходу и отягощает естественные сенильные процессы. Сложность лечения острого нарушения мозгового кровообращения заключается в том, что лишь для очень небольшого количества вмешательств достоверно доказано влияние на исход заболевания и летальность. Так, при ишемическом инсульте множество средств используется в повседневной практике, исходя из убеждения, что они эффективны, однако эффект ни одного из них не доказан в рандомизированных контролируемых испытаниях [Rockenstein Е. et а1., 2000; Faist Е., 2004].

Наряду с терапевтической реперфузией при ишемическом инсульте большое внимание уделяется разработке новых эффективных методов нейропротекции, направленных на прерывание отсроченных механизмов смерти клетки (отдаленных последствий ишемии), избыточного синтеза оксида азота и оксидантного стресса, активации микроглии и связанных с нею дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции и проницаемости гемо-энцефалического барьера, трофической дисфункции, апоптоза [Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001; Moessler Н., 2007]. Тесная взаимосвязь отдаленных последствий ишемии, а также общность триггерных механизмов этих последствий позволяют наряду с локальным взаимодействием на них использовать модулирующие влияния через системы регуляторов. Особо важную роль играют эндогенные регуляторы функций ЦНС — нейропептиды [Windish М. et а1., 1998; Гомазков О. А., 2002; Скворцова В. И. и др., 2006].

Одним из наиболее известных нейропротекторов, обладающим и нейротрофической активностью, является церебролизин, регулирующий энергетический метаболизм головного мозга, способствующий нейротрофическому влиянию и модуляции активности эндогенных факторов роста, взаимодействию с системами нейропептидов и нейромедиаторов. Однако доступная литература содержит информацию в основном о применении этого препарата при ишемическом инсульте [Ladumer G. et а1., 2005 Moessler Н., 2007], данных же об эффективности этого препарата при кровоизлиянии в головной мозг и субарахноидальном кровоизлиянии нет. Единич-

ные работы в этом направлении в большей степени связаны с экспериментальными данными на животных [Rischke R., Krieglstein J., 1990; Schwab M. et al., 1997; Гришина Т. Р. и др., 2000]. В частности, в эксперименте на крысах с моделью хронической ишемии мозга применение в течение 1 месяца поливитаминного комплекса Алвитил в дозе 0,2 мл/кг оказывает выраженное церебропротекторное действие: препятствует снижению уровня мозгового кровотока у крыс на фоне гипернатриевого рациона, уменьшает эмоциональную депрессию и обеспечивает 100 % выполнение тестов на равновесие [Гришина Т. Р. и др., 2000]. Были проведены исследования церебро-лизина и на группе здоровых добровольцев, подвергнутых гипервентиляции (премодель ишемии головного мозга). Дозы от 10 до 50 мл препарата, вводимые в течение 10 дней, вызывали изменения ЭЭГ и показателей кратковременной памяти, однако эти изменения не были существенны для здоровья испытуемых. Большие дозы церебролизина вызывали некоторое понижение артериального давления [Funke M. et al. 1998]. Исследования, проведенные на здоровых людях с однократным использованием пероральной формы церебролизина, выявили усиление а- и некоторое снижение Д-активности ЭЭГ, а также улучшение показателей памяти, идентифицируемые по шкале ADAS-cog. Максимальные эффекты обнаруживались в интервале 1-6 часов после приема 30 мл церебролизина [Alvarez X. A. et al., 2000]. Более ранние исследования на здоровых добровольцах с препаратом церебролизина FPF 1070 были выполнены японскими клиницистами при однократном и многократном его введении [Ono T et al., 1992].

Исследования двух последних десятилетий позволили определить ряд базисных посылок, важных для нейропротективной терапии ишемического инсульта. Важным является установление факта, что в период первых часов «удара» центральный «точечный» инфаркт окружен ишемизированной, но живой тканью, зоной, так называемой пенумбры («полутени»), в которой в значительной степени еще сохраняется энергетический метаболизм, и наличествуют лишь функциональные, но не структурные изменения нейрональной ткани. «Область ишемической полутени может быть спасена восстановлением адекватной перфузии ткани мозга и применением нейропротективных средств. Именно пенумбра является главной мишенью терапии инсульта в первые часы и дни заболевания» [Скворцова В. И., 2004].

Эти представления соответствуют современному пониманию патохимических механизмов развития инфаркта мозга на фоне фокальной ишемии.

Последовательность развивающихся процессов включает:

• энергетический дефицит в клетках мозга (занимает первые минуты и первую половину суток заболевания);

• глутаматное отравление клеток (эксайтотоксич-ность), резкое увеличение уровня Са2+ в нейронах пораженных участков и лактатный ацидоз (максимальное развитие к концу первых суток и вплоть до 3-7 дней заболевания);

• окислительный стресс (развивается к 4-му часу и максимальный в период 1-3 суток);

• дисбаланс цитокинов, ведущий к развитию локальных воспалительных процессов и клеточноорганных нарушений (от 3-го часа до 7-х суток ишемии мозга).

Соответственно этой динамике строится терапевтическая стратегия в остром и последующем периодах ишемического инсульта.

• Реперфузионная терапия (антикоагулянты, тром-болитики) — от первых минут до 3-6-го часов заболевания.

• Первичная нейропротекция (антагонисты глутамата и Са2+) — вплоть до 6-7 суток.

• Вторичная нейропротекция (ингибиторы провос-палительных цитокинов и адгезивных молекул, антиоксиданты и ингибиторы окислительного стресса). Применение нейротрофической терапии — от первых часов развития случая до 7-го, 10-го и последующих дней восстановительной фазы.

• Стадия усиления репаративных процессов (препараты ГАМК и нейротрофическая терапия) от начала вторых суток заболевания и в течение недель и месяцев (в повторных курсах).

Первый опыт терапии ишемического инсульта предусматривал применение с 5-7 дней заболевания 1-2 мл суточных доз церебролизина. В 19801990 годах тактика лечения была усилена введением суточных доз церебролизина более 5-10 мл/ сутки, назначаемых в пределах «терапевтического окна» (от 2 до 6 часов от начала заболевания). Первые полновесные клинические публикации относятся к 1994 году, в которых описывается опыт изучения эффектов церебролизина в остром и реабилитационном периодах полушарного ишемического инсульта [Гусев Е. И. и др., 1994]. В исследование были включены пациенты с острым ишемическим инсультом, половина из которых получала церебролизин на ранней стадии заболевания в дневной дозе от 10 до 30 мл в течение 20 дней. Вторая группа была контрольной. Исследования неврологического статуса и церебральных функций свидетельствовали о положительном эффекте церебролизина по срав-

нению с контрольной группой больных. Наиболее эффективной оказалась терапия церебролизином умеренных форм ишемического поражения мозга с преимущественным восстановлением моторной функции. Подробный анализ тактики и эффективности лечения церебролизином ишемического инсульта приведен в публикации S. Корр^ G. S. ВагоПп

(1996), сопоставлявших результативность метаболической и нейротрофической терапии. Сравнивалась контрольная группа пациентов с ишемическим инсультом, которым проводилась гемодилюционная терапия, и получавших в дополнение к такой же терапии церебролизин в дозе 50 мл/сутки в течение трех недель. В этом исследовании были отдельно проанализированы случаи инсульта в бассейне средней мозговой артерии и других видов локализации поражения мозга. Как показал сравнительный анализ, в группе церебролизина получены достоверно позитивные результаты, выражавшиеся в улучшение общего состояния пациентов (расширение социальных контактов, независимость от посторонней помощи, повышение уровня интеллектуальных возможностей). При этом отмечались значительные различия исходов в зависимости от лево- и правосторонней локализации церебрального поражения, когда в первом случае у пациентов, получавших церебролизин, улучшение касалось преимущественно глобальных характеристик (общая двигательная активность, независимость от посторонней помощи), во втором — восстанавливались также локальные церебральные функции (движения в конечностях, речь, прием пищи, выделительные функции).

При раннем назначении препарата и его дополнительном применении к другой специальной терапии инсульта достигался более эффективный результат, определявшийся позитивным действием препарата на зону ишемического поражения мозга за счет сохранения нейронов, еще не подверженных необратимому процессу гибели и поддержанием статуса других клеток мозга, которые, образуя клеточный пул, способны взять на себя функции нейронов пораженной зоны. Эти выводы [Koppi S., ВагоПп G. S., 1996], справедливые в своей сущности, однако, представленные в общей форме, были конкретизированы в современных экспериментальных исследованиях.

На сегодняшний день использование церебролизина у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения во всем мире стандартно входит в курс лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения [Ворлоу Г. П. и др., 1998; Volc D. et а1., 1998; Виленский Б. С. и др., 1999; Ladurner G. et а1., 2005]. Дозировка

препарата в продолжение последних 5-7 лет постепенно увеличивалась с 1 мл внутримышечно до 20-30 мл внутривенно, в последних фармакологических справочниках указывается однократная дозировка 60 мл церебролизина внутривенно [Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001; Ladurner G. et а1., 2005; Скворцова и др., 2006]. Можно отметить, что такие большие различия в дозировке не могут давать объективную картину клинической и фармакологической эффективности препарата. Многочисленные и крайне разноречивые литературные данные не позволяют до настоящего времени сделать однозначные выводы о клинической эффективности препарата, несмотря на прекрасные экспериментальные данные о возможностях выраженной нейропротекции и стимуляции дифференциации нейронов, поддержании их жизнедеятельности в процессе старения, приостановке процессов нейродегенерации, улучшении когнитивных функций [Windisch М. et а1., 1998; Tatebayashi У et а1., 2000; Ruеther Е. et а1., 2000; Попов С. Н. и др., 2001; Ларикова Т И., Черевикова Г. М., 2002; Румянцева С. А., 2004].

В конце 80-х годов впервые была обоснована целесообразность применения высоких доз це-ребролизина (более 10 мл) для реализации заложенных в препарате нейропротективных свойств [Яхно Н. Н., 1996]. Мета-аналитические исследования церебролизина, в которых участвовали более 2 тысяч больных ишемическим инсультом [Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001], позволили сделать вывод о необходимости максимально раннего назначения препарата, так как была установлена обратная зависимость его эффективности от времени, прошедшего после развития инсульта, до 1-го введения. Было показано [Ladurner G. et а1., 2004; Скворцова В. И. и др., 2006], что в остром периоде заболевания суточная доза церебролизина может достигать 50 мл (внутривенно капельно 1 раз в день на протяжении 2-3 нед), на стадии реабилитации — 30 мл (внутривенно капельно однократно на протяжении 3-4 нед). Многочисленные исследования подтвердили безопасность церебролизина [Коррі S. et аі., 1996; Попов С. Н. и др., 2002; Ladurner G. et аі., 2004; Скворцова В. И. и др., 2006], продемонстрировали благоприятное влияние препарата в суточной дозе 10-50 мл на течение острого периода каротидного ишемического инсульта при разной тяжести заболевания. Более значимо церебролизин улучшал восстановительные процессы, ускорял регресс очаговых неврологических симптомов у больных с исходным состоянием средней тяжести. В исследованиях [Скворцова В. И. и др.,

2004] у больных ишемическим инсультом в каротид-

ном бассейне церебролизин приводил к достоверному сокращению зоны инфаркта и нормализации функционального состояния головного мозга. Эти положительные эффекты были более выражены в группе больных, получавших церебролизин в дозе 50 мл/сут. Раннее назначение препарата (в течение первых 6 ч развития инсульта) имело значительные преимущества и давало более достоверный клинический эффект. Результаты проведенного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования церебролизина [Ladurner G., 2001; Ladurner G. et al., 2005] продемонстрировали, что применение высоких доз препарата (50 мл) по сравнению с плацебо-группой способствует достоверно более полному регрессу неврологических симптомов кконцуострого периодазаболевания иулучшает функциональное восстановление и восстановление навыков самообслуживания в отдаленном периоде инсульта. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [Скворцова В. И. и др., 2004, 2006] показана способность церебролизина в высоких дозах (50 мл) влиять на динамику морфометрической картины очага поражения мозга у больных с ишемическим инсультом, что проявляется уменьшением прироста размеров зоны поражения по данным МРТ. В то же время в работах Е. И. Гусева и др. (1998, 2001) проведенный анализ дозозависимого эффекта церебролизина при терапии ишемического инсульта показал эффективность препарата при средней тяжести — 10 мл, при тяжелой — 20 мл. Сравнение оптимальной и высокой доз церебролизина было проведено в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании [Скворцова В. И. и др., 2002] у больных в период острого полушарного ишемического инсульта. Церебролизин вводили на протяжении первых 10 дней заболевания в дозах 10 и 50 мл/сутки. Общий анализ подтвердил высокую эффективность церебролизина в сравнении с плацебо в острой стадии инсульта. Наблюдалась опережающая динамика регресса неврологических нарушений по шкале NIH и функциональное восстановление индекса Бартеля, которые развивались с 6-10 суток лечения и вплоть до 30-го дня исследования. Эти положительные эффекты были более выражены в группе больных, получавших церебролизин в дозе 50 мл в сутки, нежели в группе пациентов, получавших церебролизин в дозе 10 мл. Ранее назначение препарата (в течение первых 6 часов от развития инсульта) имело значительные преимущества и как итог — более достоверный клинический эффект, который выражался в сокращении зоны инфаркта мозга и нормализации функционального состояния.

Церебролизин — ноотропный препарат, оказывающий отчетливое нейропротективное действие. Он нормализует интранейрональный метаболизм, является нейромодулятором, вызывает нейротро-фический эффект в условиях ишемии (гипоксии), а также снижает повреждающее действие избытка свободных кислот и купирует выброс нейротоксич-ных субстратов — глутамата и аспартата [Klein K., 1985; Albrecht E. et al., 1992; EBEWE, 1992; Hutter-Paier B. et al. 1996; Белостоцкая Л. И. и др., 1997; Коппи С., Баролин Г., 1998;]. За последние 20 лет в ряде исследований, в том числе рандомизированных и плацебо-контролируемых, доказана эффективность внутривенного введения церебролизина при ишемическом инсульте в плане быстрого и значительного регресса неврологического дефицита [Виленский Б. С. и др., 1998; Гусев Е. И., 1992; До-стойнова Т. В., и др., 1997; Скворцова В. И., 1993; EBEWE, 1992, 1995; Diener H., 1993; Koppi S. et al.,

1996]. Выявлено его отчетливое нормализующее влияние на параметры ЭЭГ и вызванных соматосенсорных потенциалов [Скворцова В.И., 1993; Соловьев О. И., 1991]. Получены данные о более отчетливом влиянии церебролизина на нейрональные структуры, ответственные за высшие мозговые функции, и менее значительном воздействии при нарушениях функций пирамидных путей [Коппи С., Баролин Г., 1998].

Клинические исследования применения цере-бролизина в неврологической практике при терапии ишемического инсульта показали его неравнозначное действие в зависимости от тяжести состояния [Румянцева С. А., 2004]. При тяжести инсульта от 0 до 15 баллов применение церебро-лизина было эффективно в комплексе с другими нейротропными препаратами и препаратами, улучшающими реологические свойства крови, и стимулировало активацию когнитивных функций — памяти, внимания и частично речи. При тяжести инсульта от 16 до 30 баллов церебролизин не оказывал значимого клинического воздействия на регресс неврологической симптоматики, то есть на выраженность неврологического дефицита, который оставался почти стабильным. Уровень летальности при лечении церебролизином оставался очень высоким (до 80 %) при очень тяжелом инсульте (31-45 баллов). Он составлял до 50 % при средней степени тяжести (16-30 баллов) и был достаточно низким (до 15 %) при легкой фоновой степени тяжести. Низкий уровень летальности в этом случае, вероятно, связан с неглубокими клинико-морфологическими расстройствами при нетяжелом инсульте [Румянцева С. А. 2004; Виленский Б. С. и др., 1998, 1999].

Так же был и отмечен эффект церебролизина в зависимости от возраста больных. В условиях реальной клинической практики в открытом исследовании изучалась терапевтическая активность церебролизина у больных с ишемическим инсультом [Volc D., Adler J., 1998]. Пациенты ежедневно получали в/в инфузии по 30 мл церебролизина в течение 16 суток. В результате лечения церебролизином у значительной части пациентов (от 19 до 52 %) выявилось статистически значимое улучшение; терапия была более успешной у лиц молодого возраста и при нетяжелых формах инсульта.

При лечении ишемического инсульта цереброли-зин эффективнее актовегина [Виленский Б. С., 1998; Виленский Б. С. и др., 1998, 1999]. С целью достижения максимальной терапевтической активности в ряде клинических исследований церебролизин рекомендуют вводить в сочетание с внутривенным введением препаратов, нормализующих реологические свойства крови, реополиглюкином и реомакродексом [Коппи С., Баролин Г., 1998; Klein K., 1985; Koppi S. et al., 1996]. Кроме того, появились сообщения о введении церебролизина не традиционным способом — внутривенно, а иными — внутриглазнично и эндо-люмбально [Сидоренко Е. И. и др., 1995].

Особую тактику применения церебролизина при полушарном ишемическом инсульте использовали

В. С. Виленский и др. (2000). Церебролизин вводили в двух режимах: однократно эндолюмбально в дозе 5 мл, в первые 12 часов после развития инсульта, и в/в по 10 мл. В первом случае отмечалась более высокая эффективность терапии и улучшение функционального восстановления больных по сравнению с плацебо и с результатами лечения только в/в вливаниями церебролизина. Эффект эндолюмбального введения 1 мл церебролизина и 5 мл 20 % раствора ноотропила ежедневно в течение 3-5 дней после развития ишемического инсульта оказался достоверно выше, чем при назначении больным только базиснойтерапии; осложнений и побочных явлений, связанных с эндолюмбальным введением церебролизина и ноотропила, не отмечено [Богданов А. Н., 1988]. Преимущество эндолюмбального введения церебролизина перед внутривенным определяется двумя моментами:

1. во-первых, эндолюмбальное введение позволяет достичь большей концентрации церебролизина в спинномозговой жидкости, чем внутривенное;

2. во-вторых, препарат значительно быстрее достигает пораженных нейрональных структур.

В итоге активизируется метаболизм в ишемизированной зоне мозга, так как церебролизин проникает в нейроны через периневральное пространство [EBEWE, 1998]. Отсутствие повреждающего влияния

препарата на мозг при введении в субарахноидаль-ное пространство доказано экспериментальными исследованиями с введением церебролизина ин-травентрикулярно [Gschanes A. et al. 1995, 1996].

Влияние церебролизина на уровень электрической активности мозга у больных с ишемическим инсультом было рассмотрено в исследовании А. Б. Гехт (2002). Особенностью этой работы явилось раздельное рассмотрение пациентов с право- и левополу-шарнымипоражениямимозга. Приправополушарной патологии церебролизин в дозе 10 мл/сутки вызывал увеличение мощности ответа ЭЭГ в Д-диапазоне (статистически достоверное) и т-диапазоне (статистическая тенденция) в височно-затылочных отведениях обоих полушарий. Подобная ЭЭГ-динамика, традиционно рассматриваемая как неблагоприятная, сопровождалась, тем не менее, улучшением клинических и нейрофизиологических показателей, что могло свидетельствовать об особой форме перестройки биоэлектрической активности мозга вследствие нейротрофического действия церебролизина. При левополушарном инсульте регистрировалась лишь тенденция к уменьшению p-активности ЭЭГ При использовании дозы церебролизина 20 мл во всех клинических группах обнаруживалась тенденция к нормализации биоэлектрической активности. У пациентов с тяжелым инсультом отмечено увеличение a-индекса преимущественно в пораженном полушарии; аналогичные изменения ЭЭГ характерны для среднетяжелого ишемического инсульта с признаками положительной динамики a-активности. Это явление оказывалось ведущим у пациентов с ишемическим инсультом с ограниченными последствиями вкупе с признаками относительной стабильности параметров всех частотных диапазонов. У лиц с ишемическим инсультом в правом полушарии имело место небольшое увеличение мощности т-активности ЭЭГ и некоторое возрастание a-активности в пораженном полушарии. При левополушарном инсульте прослеживалась тенденция к нивелированию меж-полушарной асимметрии по a-активности электроэнцефалограммы. Все эти данные сопровождались улучшением характеристик неврологического и нейрофизиологического анализа (стимулируемая активность срединного нерва запястья руки), обусловленных терапией церебролизином.

Таким образом, если лечение церебролизином острого ишемического инсульта начинается своевременно, то есть в сроки, не выходящие за рамки «окна терапевтических возможностей», то это способствует улучшению переживания нейронов в зоне ишемической полутени, окружающей область инфаркта мозга. Известно, что в пределах этой зоны нейроны в течение некоторого периода времени

остаются жизнеспособными, хотя их функциональные возможности резко ограничены. Возникающие в этих нейронах структурные изменения являются потенциально обратимыми. Однако со временем, без соответствующего терапевтического вмешательства, направленного на защиту нейронов, в этой зоне развивается процесс их отсроченной гибели, которая реализуется, по-видимому, по механизму апоптоза. Такое развитие событий приводит к увеличению области инфаркта мозга и ее «расползанию» на зону ишемической полутени, вызывая, таким образом, дальнейшее увеличение размеров очага необратимого повреждения головного мозга.

В результате терапии церебролизином удается добиться ограничения размеров очага повреждения мозга. С клинической точки зрения это означает, что в острой фазе ишемического инсульта нейро-протективное действие церебролизина приводит к уменьшению степени выраженности неврологического дефицита больного и улучшению его функционального статуса. Сочетанный нейропротективный и нейротрофический эффект церебролизина обеспечивает переживание нейронов в условиях продолжающегося воздействия повреждающих факторов. Проведение курса терапии церебролизином на ранней стадии реабилитации создает оптимальные условия для восстановления нарушенных функций у больных, перенесших ишемический инсульт.

Интересные результаты анализа литературы по целесообразности использования церебролизи-на при терапии ишемического инсульта головного мозга приводит М. В. Авксентьева (http://www.rspor ru/mods/institute/lek/Cerebrolizin_effectiveness_in_ stroke.doc). Автор отмечает, что наиболее активные споры при рассмотрении протокола ведения больных «Инсульт» и стандартов медицинской помощи больным с инсультом [Стандарты ..., 2005] возникают по поводу применения препаратов, обладающих свойствами нейропротекторов. В качестве источников информации об эффективности цереброли-зина при ишемическом инсульте М. В. Авксентьева использовала материалы, предоставленные в Формулярный комитет Минздрава России (с 2006 г. — Формулярный комитет РАМН) для рассмотрения на предмет возможности включения в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Дополнительно автором был проведен поиск обзоров и исследований (от 3-4.12.2006 г.) в электронных базах данных Medline и Кокрановской библиотеке. Результаты поиска показали наличие трех клинических исследований, посвященных изучению эффективности церебролизина при остром ишемическом инсульте (табл. 3): два отечественных (РКИ с плацебо-контролем и двойным ослеплением

■ Таблица 3. Исследования церебролизина при остром ишемическом инсульте

Ссылка Тип исследования Число пациентов Доза церебролизина, длительность лечения Методы оценки эффективности

1. Ladurner G. et al., 2GG5 РКИ с плацебо-контролем 146 (78 + 68) 50 мл/сут 21 день 5 шкал. Статистически достоверное улучшение по 1

2. Скворцова В.И. и соавт., 2GG4 РКИ двойное слепое с плацебо-контролем 36 (12 + 12+ 12) 10 и 50 мл/сут, 10 дней 2 шкалы. Тенденция к более быстрому улучшению

3. Скворцова В.И. и соавт., 2GG6 Многоцентровое открытое сравнительное 138+139 10 мл/сут, 10 дней 2 шкалы и индекс Бартела. Достоверно более быстрое восстановление. В основной группе — тенденция к более высокой летальности

■ Таблица 4. Распределение больных по индексу Бартела, 90 дней, %. РКИс плацебо-контролем

Лечение Смерть G-5G 55-90 95-1GG

Церебролизин (n = 78) 8 5 10 77

Плацебо (n = 68) 10 7 12 71

■ Таблица 5. Результаты лечения больных ишемическим инсультом по шкале NШSS, баллы

Группа Исходный балл 3-и сут 10-е сут 28-е сут

Церебролизин,n = 138 10,1 ± 5,0 - 1,7 ± 2,7 - 4,4 ± 3,2** - 6,1± 4,1*

Контроль, n = 139 10,2 ± 4,4 1,3 ± 2,4 - 3,2±3,4 - 4,9 ± 3,4

Разница 0,4 1,2 1,2

* — р < G,G5; ** — p < 0,01

и многоцентровое открытое сравнительное) и одно зарубежное (РКИ с плацебо-контролем).

Проведенный Авксентьевой М. В. анализ данных исследований применения церебролизина при ишемическом инсульте показал, что:

• в исследованиях участвовало небольшое количество больных. В лучшем по дизайну исследовании № 2 — всего 36 человек, из них 24 человека получали церебролизин;

• в исследовании № 2 была обнаружена лишь тенденция к более быстрому улучшению (отсутствие статистически значимой разницы может быть обусловлено и малым числом больных, и отсутствием выраженного эффекта);

• в исследованиях № 1 и 3, где наблюдалась статистически значимая динамика, не было «ослепления», что влияет на оценку результатов, особенно при использовании таких инструментов как шкалы;

• в исследовании № 1 достоверное улучшение было получено лишь по одной шкале из 5 используемых, а больные в основной группе несколько чаще получали антиагреганты (28,2 и 20,6 % соответственно) и психолептики (32,1 и 20,6 %).

М. В. Авксентьева так же отмечает, что в исследовании G. Ladurner et а1. (2005) распределение больных по индексу Бартела через 90 дней лечения было практически одинаковым (табл. 4).

Наиболее положительные результаты Авксентьева М. В. отмечает в открытом исследовании при

оценке динамики по шкале NIHSS (табл. 5), когда терапия считается успешной при снижении суммы баллов на 4 или достижении 0-1 балла (http://www. strokecenter.org).

Так же в сети интернет (http://www.strokecenter. org/trials/) М. В. Авксентьевой было найдено еще 2 публикации (тезисы выступлений) по эффективности церебролизина в остром периоде ишемического инсульта. Одна из них — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, выполненное в Венгрии, где эффективность терапии церебролизином оценивалась по 4 шкалам и где по одной была получена статистически значимая разница. Другая публикация представляла результаты исследования G. Ladurner et al. (2005), уже рассмотренного выше. В связи с вышесказанным автор считает, что вопрос о клинической значимости полученного эффекта от применения церебролизина при ишемическом инсульте остается открытым.

Деменциальные расстройства

Современные подходы в терапии деменциаль-ной патологии в широком понимании включают, в первую очередь, использование лекарственных препаратов, вызывающих торможение активности ацетилхолинэстеразы и поддержание необходимого медиаторного контроля работы нервной клетки [Гомазков О. А., 2004]. На основании экспериментального и клинического опыта терапии различных форм

неврологических расстройств, в лечении данной патологии выделяются несколько основных звеньев:

• вазоактивная терапия (обеспечение функционально необходимого метаболизма в тканях головного мозга);

• заместительная (компенсаторная) терапия (ликвидация нейротрансмиттерного дефицита в поврежденных структурах головного мозга);

• нейропротективная терапия (поддержание жизнеспособности и пластичности нейронов). Современная неврология понимает под сосудистой деменцией гетерогенное по основным клиническим, морфологическим и биохимическим характеристикам состояние, включающее нарушения лимбических, паралимбических, диэнцефальных и фронтальных зон головного мозга и приводящее к нарушениям мнестической и других когнитивных сфер, включая речь, ориентировку, абстрактное мышление [Дамулин И. В., 2002].

Серия клинических исследований на больных с деменцией различной этиологии, проведенных в рамках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого опыта показала, что в/в инфузии церебролизина в дозе 30 мл/сутки 15-и пациентам курсом в 28 дней приводили к заметному улучшению, в сравнении с группами больных, получавших декстран-40 или физиологический раствор. Улучшение проявлялось в снижении частоты жалоб на головную боль, головокружение и забывчивость; отмечалось улучшение концентрации внимания. Лечение церебролизином приводило к статистически значимому повышению показателей SCAG в более чем половине пунктов, тогда как при введении контрольных растворов такого улучшения не наблюдалось. На основании оценок критерия Gottfries повысилась адаптация к условиям повседневного обитания, способность к передвижению, уменьшалась выраженность депрессии. В данном исследовании не было отмечено случаев побочного действия церебролизина, и его переносимость больными в целом была определена как хорошая [Suchanek-Frohlich H., Wunderlich E., 1986, 1987].

В группе больных, включавшей 40 пациентов обоего пола, страдавших первичной дегенеративной (33 %) и сосудистой деменцией (66 %), было проведено лечение церебролизином в виде ежедневных инфузий в дозе 20 мл/сутки в комплексе с витаминами группы «В», повторенного в контрольной группе [Kofler B. et al., 1989], курсом в 10 дней. Анализ по шкале SCAG и рейтинговая гериатрическая оценка Плучика выявили значительное улучшение когнитивных показателей, данные собственной оценки пациентами своего состояния также обнаружили стати-

стически значимое улучшение. В ходе исследования ни в группе церебролизина, ни в группе плацебо не были выявлены нежелательные побочные эффекты. Испытание показало вполне удовлетворительный терапевтический эффект препарата, слагаемый из улучшения клинической симптоматики, когнитивных характеристик и электрофизиологических параметров. Недостатком исследования явилось относительно небольшое число испытуемых, особенно если учесть, что больные страдали деменцией различного происхождения. Кроме того, срок терапии церебролизином также был невелик. Тем не менее, была продемонстрирована достаточно быстрая реализация эффектов церебролизина в совпадающих оценках исследования.

В различные годы проводилось изучение эффективности церебролизина при циркуляторной энцефалопатии и васкулярной деменции [Tschuchurova W. A., Pletneva L. W., 1975; Petersen I-M. et al. 1979; Жовнир И. К. и др. 1991; Xiao S. et al. 2000]. Терапия церебролизином была апробирована на 128-и пациентах с циркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза. При этом было выяы-лено существенное улучшение показателей реологии крови [Ищенко М. М., Островская О. С., 2000].

В рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях Н. В. Верещагин и др., (2001) продемонстрировали значительную эффективность церебролизина при внутривенной инфузии 15 мл/сутки курсом в 28 дней 42-м пациента с дисциркуляторной и/или атеросклеротической энцефалопатией. Наблюдения, продолжавшиеся около двух лет (повторный курс с одногодичным интервалом), выявили стабильное улучшение субъективного статуса, повышение продуктивности памяти, функции внимания, абстрактного и практического мышления на протяжении, по меньшей мере, 12-и месяцев после завершения лечения. Этим наблюдениям соответствовали клинические и нейрофизиологические параметры когнитивного компонента вызванных потенциалов головного мозга.

На базе проводимого в нескольких клиниках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования группа S. Xiao et al. (2000) изучала эффективность церебролизина при лечении больных сосудистой деменцией. Терапия церебролизином 147-и пациентов (102 мужчины и 45 женщин) в возрасте 55-58 лет продолжительностью 4-е недели (по 5 инъекционных дней) в дозе 30 мл/сутки и выявило существенные и специфические улучшения когнитивных показателей. Четырехнедельная терапия привела к улучшению оценок шкалы MMSE до 1,2 (против 1,7 для плацебо). Ни в одной из групп не отмечалось тяжелых побочных со-

бытий; возникавшие случаи неотложного лечения (5 пациентов в группе церебролизина и 8 в группе плацебо) не имели непосредственного отношения к проводимой терапии [Xiao S. et al., 1998, 2000].

Эффективность церебролизина так же была подтверждена при терапии мультиинфарктной формы сосудистой деменции [Верещагин Н. В. и др., 1991] у 60-и пациентов в возрасте 50-65 лет. Цере-бролизин вводился утром и вечером в общей дозе 15 мл, в группе плацебо больные получали физиологический раствор. Лечение церебролизином в течение 28 дней показало существенное улучшение а- и p-ритмов ЭЭГ Психологические тесты выявили статистически значимое улучшение теста Арнольда-Кольмана (абстрактное мышление и память), а также улучшение времени реакции на простые и сложные стимулы. При этом переносимость препарата оценивалась высоко.

Значительно более подробное изучение терапевтической эффективности церебролизина было проведено рандомизированными плацебо-контролируемыми методами на больших массивах пациентов с деменцией Альцгеймеровского типа. Были проведены исследования в общей сложности на 479 пациентах, страдавших сенильной деменцией Альцгеймеровского типа согласно DSM-III-R различной степени тяжести [Ruether Е. et al., 1992, 1994]. Больные получали церебролизин в/в в виде инфузии по 30 мл в сутки курсом в 28 дней, в группе плацебо — физиологический раствор. Было установлено, что терапевтический эффект, оцениваемый сразу после курса лечения, проявлялся в виде существенного, статистически значимого улучшения оценки шкалы SCAG и увеличения скорости прокладывания пути. У 61 % больных отмечено значительное, а у 38,3 % — умеренное улучшение статуса по шкале общего клинического впечатления. В группе плацебо незначительное улучшение клинического статуса было у 20 % больных, а состояние 60 % пациентов не изменилось. Через шесть месяцев пациенты этой группы были подвергнуты повторному испытанию. В течение этого срока одна треть пациентов получала терапию традиционными лекарственными препаратами для лечения деменции, две трети больных такого лечения не получали. Отмечено, что в течение полугода после окончания терапии церебролизином у 14 % больных наблюдалось существенное улучшение статуса CGI, у 18,4 % — незначительное улучшение. Ухудшение состояния было отмечено у 49 % больных по сравнению с оценками активного периода терапии церебролизином. В группе плацебо улучшение через 6 месяцев сохранялось у 1,9 % больных и незначительное улучшение у 21,2 %. Последующие исследования геттингенской группы

[Ruether Е. et al., 2001] были осуществлены на 149 пациентах с мягкой и умеренной формами болезни Альцгеймера, 76 из которых получали церебролизин в/в в дозе 30 мл/сутки курсом в 1 месяц с повторением терапии через 2 месяца. По данным общего клинического впечатления и сравнительной оценки эффективности терапии по шкале ADAS-cog, отмечены существенные улучшения показателей в сравнении с плацебо. Далее работа была продолжена на 109 пациентах с умеренной и тяжелой формами болезни Альцгеймера в рамках двойного слепого, плацебо-контролируемого изучения. Больные получали в течение 28 дней в/в инфузии церебролизина в дозе 30 мл/сутки. По показателям общего клинического впечатления и ADAS-cog при ежемесячном тестировании выявлено в конечной форме увеличение показателей CGI на 65 % (против 24,5 % для плацебо) и в 4,1 раза по шкале ADAS-cog. Повторный курс терапии церебролизином, проведенный через 8 недель после окончания первого 28-дневного курса, показал высокую поддерживающую эффективность церебролизина, существенно отличавшуюся от показателей в группе плацебо [Ruether Е. et al. 2002].

Сходные двойные слепые, плацебо-контролиру-емые испытания были проведены группой S. Xiao (2000) и Bae C.Y. et al. (2000) на пациентах с умеренной формой болезнью Альцгеймера, которые также в течение 28 дней получали церебролизин по 30 мл/ сутки. В этих работах было установлено существенное улучшение показателей ADAS-cog (82 %), общего клинического впечатления и гериатрической шкалы CGIS/С (62 %), шкалы ментального статуса MMSE (44 %) против, соответственно, 31,6 %, 22 % и 17 % в группе плацебо. Не было выявлено ни одного случая исключения больного из исследования. Авторы подчеркивают высокую эффективность и биобезопасность церебролизина как средства терапии патологии Альцгеймера.

Под общим руководством M. Panisset et al.

(1999) были проведены исследования при участии 14 групп больных с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Церебролизин вводился, как и в других случаях, в/в в дозе 30 мл/сутки в течение

5 последовательных дней на протяжении 4 недель. Оценка состояния проводилась как в период введения препарата, так и на протяжении двух месяцев после окончания курса. Число побочных реакций в группах церебролизина и плацебо было сходным (соответственно, 63 и 73 %); всего зарегистрировано 33 случая тяжелых негативных реакций. Анализ показал, однако, что эти результаты связаны скорее с сопутствующими клиническими явлениями, не имевшими прямого отношения к терапии цере-бролизином.

Аналогичное исследование терапии цере-бролизином больных с болезнью Альцгеймера [Muresanu D. F. et al., 2002] проводились в течение 6-недельного курса (30 мл/сутки, режим пятидневки) с последующим наблюдением до 18-й недели. Особенность терапии в группе заключалась в раннем начале лечения заболевания. Результаты исследования показали значительное улучшение показателей общего клинического впечатления, эффективности терапии по шкале ADAS-cog и оценки деменциальной нетрудоспособности. Эффект церебролизина сохранялся после прекращения курса терапии в течение, по меньшей мере, еще 12 недель.

Комплексное нейропсихологическое исследование терапии церебролизином деменции Альцгеймеровского типа по DSM-IV, в сочетании с ингибитором ацетилхолинэстеразы амиридином, было проведено в НЦПЗ РАМН в Москве [Гаврилова С. И. и др., 2002]. Больные получали амиридин в суточной дозе 80 мг в течение 10 недель и курс из 20 в/в инфузий церебролизина в дозе 20-30 мл/ сутки, который предшествовал аналогичной терапии амиридином. Результаты сравнения групп церебролизин+амиридин и амиридин, проанализированные по показателям шкалы общего клинического впечатления, эффективности терапии по шкале ADAS-cog и шкалы эффективности IADL, позволили заключить, что предварительная курсовая терапия церебролизином достоверно повышает общую эффективность лечения по сравнению с монотерапией амиридином. Увеличение качества терапевтического эффекта амиридина после предварительного применения церебролизина было наиболее отчетливым при умеренной деменции и менее выраженным при мягкой деменции. Таким образом, предварительная терапия церебролизи-ном в комплексе патогенетического лечения болезни Альцгеймера может существенно повысить эффективность холинэргической терапии.

Совокупность представленных данных по терапии церебролизином различных форм деменциальной патологии позволяет сделать следующие выводы [Гомазков О. А., 2004].

1. Церебролизин, помимо симптоматического эффекта, обладает специфическим нейротерапев-тическим действием.

2. Процент больных с положительной реакцией на лечение церебролизином колеблется в диапазоне 60-80 %, в зависимости от используемых методов анализа результатов и категории отбора больных.

3. Использованные схемы лечения деменций демонстрируют эффективность терапии церебро-лизином при однократном или повторяющихся

курсах, а также констатируют сохранение позитивного эффекта в течение достаточно длительного времени после окончания введения препарата.

4. Продемонстрирована возможность использования церебролизина в схеме комплексной терапии с другими ноотропными средствами (ингибитор ацетилхолинэстеразы), где препарат существенно потенцировал их лечебное действие.

Болезнь Альцгеймера

Среди широкого спектра различных нейродеге-неративных заболеваний особое место по своему негативному значению для общества играет болезнь Альцгеймера, характерной особенностью которой является постепенное неуклонное прогрессирование расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до полного распада интеллекта и психической деятельности [Гаврилова С. И., 1997]. В связи с этим огромный интерес представляют работы, направленные на разработку препаратов и лекарственных схем терапии данного заболевания.

Широкое применение в практике получили лекарственные средства ограничения синтеза, дислокации и агрегации р-амилоидных пептидов в нейрональной ткани, а также использование анти-оксидантной терапии (ингибиторы циклооксигена-зы, витамин Е) для коррекции оксидантного стресса [Grundman M. et al., 1998]. Экспериментальные исследования нейротрофических ростовых факторов на клеточном и молекулярном уровнях и клинические данные последнего десятилетия выявили несколько звеньев нейродегенеративного процесса, сопутствующих развитию болезни Альцгеймера и других форм деменциальной патологии, что позволило выдвинуть новую стратегию терапии этих заболеваний — «пептидергическую (нейротрофную)» терапию [Гомазков О. А., 2003, 2004]. Цереброли-зин содержит набор олигопептидов, сходных по действию с эффектами нейротрофических факторов, благодаря чему препарат воздействует на различные «мишени» нейрональных структур, вызывая нейротрофическую стимуляцию различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы, тем самым, корригируя различные звенья патологического процесса в головном мозге [Гомазков О. А., 2002].

На VI Международном симпозиуме по психиатрии в Стокгольме (2000) [МРЖ, 2000] привлек к себе внимание ряд сообщений о применении це-ребролизина при болезни Альцгеймера, в которых было подчеркнуто, что лечение церебролизином способствует восстановлению нормального уровня кровотока, нормализации церебрального ме-

таболизма в теменных и височных областях мозга [Albrecht E. et al., 1993]; установлено долговременное, до 3-6 мес., положительное влияние церебролизина [Ruеther E. et al., 2000]; подтверждена ней-роиммунотрофическая активность церебролизина, посредством которой предотвращается активация клеток микроглии, индуцирующей астроглиоз [Ader R. et al., 1995; Becher B. et al., 1999; Гаврилова С. И. и др., 2001]; установлено, что церебро-лизин к тому же снижает уровень амилоидогенных пептидов, запускающих процесс нейродегенерации при болезни Альцгеймера [Дамулин И. В., 2003]; подчеркнуто, что церебролизин способствует увеличению числа клеток — предшественников нейронов (так называемых стволовых клеток в коре головного мозга), на основе которых формируются нейроны у стареющих животных [Гомазков О. А., 2002; Психиатрия и психофармакотерапия, 2004; Сотникова Н. Ю. и др., 2004].

Данные эффекты церебролизина были отмечены и в ряде других работ [Shimazu S. et al., 1992; Изнак А. Ф. и др., 1996; Селезнева Н. Д. и др., 1997; Гаврилова С. И. и др., 1999; Bae C. Y. et al., 2000; Герасимов Н. П., 2000], проведенных в ходе контролируемых испытаний и показавшие эффективность терапии церебролизином, в аспекте улучшения ориентировки в окружающем, улучшения памяти, воспоминания накопленных знаний, устойчивости внимания, повышения качества повседневной активности при болезни Альцгеймера ^єШєг E. et al., 1994; Moessler H., 2007].

Основные усилия в разработке терапевтических стратегий болезни Альцгеймера направлены на компенсацию холинергической недостаточности, и в первую очередь с помощью ингибиторов холинэ-стеразы, предотвращающих разрушение ацетилхо-лина в синаптической щели [Windisch M. et al., 1992; Гаврилова С. И., Жариков Г. А., 2001; Sotnikova N. Yu. et al., 2004]. Однако частота побочных периферических эффектов даже при использовании нового поколения ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обладающих обратимым и избирательным центральным действием, нередко не позволяет достичь необходимых терапевтических дозировок этих препаратов и ограничивает возможность их применения.

Как подробно рассматривалось ранее [Селезнева Н. Д. и др., 1997], церебролизин является по-липептидным низкомолекулярным комплексом естественного происхождения и обладает уникальным органоспецифическим действием на головной мозг, повышая эффективность энергетического метаболизма мозга, защищая нейроны от повреждения в результате ишемии, травмы, воздействия свободных радикалов и нейротоксинов и обладает

нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов роста нервной ткани, но проявляющейся в отличие от них в условиях периферического введения [Windisch M., 1992]. Мультимодальное нейроспецифическое действие церебролизина установлено в многочисленных экспериментальных исследованиях [Akai F. et al. 1992; Albrecht E. et al. 1992; Shimazu S. et al., 1992], а клиническая эффективность подтверждена в ходе клинических испытаний в ряде международных центров [Селезнева Н. Д. и др., 1997; Hebenstreit G. F., 1986; Ruether E. et al., 1994; Shimazu S. et al., 1992].

Применение предварительной курсовой терапии церебролизином позволяет повысить общую эффективность терапии болезни Альцгеймера по сравнению с монотерапией амиридином [Рощина И. Ф. и др., 1999]. Повышение качества терапевтического эффекта амиридина после предварительного лечения церебролизином было наиболее отчетливым при более продвинутой (умеренной) деменции и относительно мало выраженным при мягкой деменции при болезни Альцгеймера 1-го типа [Рощина И. Ф. и др., 1999 Ruеther E. et al., 2001].

Мультимодальные механизмы действия цере-бролизина предполагают возможность его синергичных эффектов со средствами заместительной, и в частности, холинергической терапии болезни Альцгеймера. Включение предварительной курсовой терапии церебролизином в комплексную патогенетическую терапию болезни Альцгеймера позволяет существенно ускорить достижение максимально возможного терапевтического эффекта холинергической терапии [Гаврилова С. И. и др., 2001; Гаврилова С. И., Жариков Г. А., 2001].

Высказано предположение, что нейропротектор-ные свойства церебролизина в существенной мере определяются его свойствами ингибитора кальпаи-на II [Vassar R. et. al., 1999]. Проводимые в последние годы клинические исследования препарата на больных с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией показали зависимость терапевтического эффекта от длительности применения и стадии заболевания. Отмечено, что лучший терапевтический эффект при хроническом применении церебролизина. В экспериментах in vitro [Koppi S. et al. , 1996] установлено, что церебролизин ингибирует кальций-зависимую протеазу кальпаин-II, которая участвует в протеолизе ассоциированного с микротрубочками белка МАБ2, имеющем место при болезни Альцгеймера, а также проявляет антиэксайтоксические и антиоксидантные свойства [Windisch M. et al., 1997; Gschanes A., Windisch M., 1998]. Эти результаты позволяют предполагать наличие у церебролизина не только когнитивно-стимулирующего, но и нейро-

протекторного действия ^єШєг E. et al., 2001; Гомазков О. А., 2002].

Несмотря на очевидные перспективы создания препаратов, мишенью действия которых являются нейрофибриллярные клубки, до настоящего времени в литературе имеется очень мало достоверных данных о веществах, способных эффективно и избирательно действовать на процесс патологического формирования нейрофибриллярных клубков ^єШєг E. et al., 2000]. В частности, препарат церебролизин способен ингибировать кальций-зависимую протеазу кальпаин-II, которая катализирует патологический протеолиз МАБ-2 при болезни Альцгеймера [Windisch M. et al., 1997; Gschanes A., Windisch M., 1998].

Еще одним потенциальным примером осуществления направленной регуляции процесса формирования нейрофибриллярных клубков может являться действие ионов лития, которые ингибируют фермент гликоген-синтазу-киназу-3 (Glycogen Synthase Kinase-3), катализирующий фосфорилиро-вание Та^белка [Виндиш М., 1991; Гаврилова С. И. и др., 2001;]. Возможность использования препаратов на основе солей лития для замедления нейроде-генеративных процессов при болезни Албцгейме-ра обсуждается в литературе [Bae C. Y. et al., 2000; Гаврилова С. И., Жариков Г. А., 2001; Дамулин И. В., 2003].

Болезнь Паркинсона

Церебролизин представляется перспективным средством дополнительного нейропротекторного действия для улучшения мозговых функций в комплексной патогенетической терапии ранних стадий болезни Паркинсона. Первые опыты применения церебролизина в терапии паркинсонизма относятся к 1980-1990 годам [Balenty E., Grasmugg B., 1987], когда на Третьем Московском Симпозиуме по це-ребролизину были доложены результаты терапии больных с тяжелой акинетической формой болезни Паркинсона [Subrt O., 1991].

Известно, что церебролизин увеличивает экспрессию BBB-GLUT1 и MAP2 генов, чем обусловлено его нейропротекторное действие [Шубрт О., 1991; Луханина Е. П. и др., 2004], что отражается на ЭЭГ-показателях, характеризующих функциональную активность структур головного мозга [Lombardi V. et al., 2001]. В частности, в комплексе с леводопа-терапией при болезни Паркинсона отмечено уменьшение латентного периода волны Р300, положительные изменениия условно негативной волны (увеличение ее площади, продолжительности и средней амплитуды) [Луханина Е. П. и др., 2004]. Также отмечено восстановление функции корковых

слуховых вызванных потенциалов, характеризующих состояние поствозбудительных тормозных процессов [Шубрт О., 1991; Луханина Е. П. и др., 2004].

В открытом исследовании В. А. Концевого и др.

(1997) церебролизин был использован для лечения поздней дискинезии и паркинсонизма, контролируемых с помощью шкалы оценки экстрапирамидных симптомов (ESRS) и шкалы отклонений непреднамеренных движений (AIMS). К концу 28-и дневного курса терапии церебролизином в дозе 5-10 мл в/в, у 30 пациентов, участвующих в исследовании, обнаружено достоверное снижение тяжести экстрапира-мидных симптомов. При этом эффективность была одинаковой для больных лекарственным паркинсонизмом и поздней дискинезией вне зависимости от возраста. При сочетании этих симптомов, а также при наличии в клинической картине негативных шизофренических изменений действенность церебролизина снижалась.

Так же проводились исследования комплексного применения церебролизина и препарата «магне В6» [Пантелеева Г. П. и др., 1999]. Выяснено, что це-ребролизин оказался результативным при лечении экстрапирамидных и соматовегетативных побочных эффектов некоторых нейролептиков и антидепрессантов, резистентных к корригирующей терапии. К концу терапии у 52 пациентов, получавших цере-бролизин в/в в дозе 5-10 мл в течение 28 дней как дополнение к основному лечению, отмечалось существенное и умеренное снижение выраженности экстрапирамидных расстройств (шкала ESRS), и ослабление соматовегетативных побочных нарушений (шкала SARS). Курс «магне В6» по 20-30 мл внутрь составлял 21 день. Оба препарата были эффективны в равной степени при коррекции гиперки-нетических и кардиальных симптомов, однако, церебролизин был более действенен при устранении побочных вегетативных расстройств, нарушений сна, затруднений мочеиспускания.

Черепно-мозговые травмы

В проблеме диагностики и лечения ЧМТ особое место занимают повреждения, полученные в состоянии алкогольного опьянения. По литературным данным, ЧМТ в 28,4-62,3 % случаев сочетается с острой алкогольной интоксикацией, при этом алкогольная интоксикация потенцирует тяжесть травмы головного мозга [Кемалов А. И. и др., 2002; Одинак М. М. и др., 2002; Головко А. И. и др., 2004]. Частота указанных сочетаний обуславливает актуальность исследований терапевтической эффективности фармакологических препаратов для создания оптимальных схем оказания экстренной помощи, что позволит снизить летальность, сократить длительность острого периода, раньше активизировать

больных и уменьшить инвалидизирующие последствия [Димат Х., 1991; Калишевич С. Ю. и др., 1998; Зайцев О. С., 2005].

В открытых клинических исследованиях, выполненных в Германии [Duma S., Mutz N., 1990; Diemath H. E., 1992], Китае [Fei Z., Yi S., 1992] и Польше [Domzal T, Zaleska B., 1995] получены данные о позитивном действии церебролизина в лечении последствий механической травмы мозга. Группой испанских клиницистов [Alvarez X. A. et al.,

2002] показано, что церебролизин нивелирует изменения биоэлектрической активности мозга, вызываемые травмой, и улучшает когнитивные показатели у пациентов в период посттравматической нейрореабилитации. Экспериментальные и клинические работы [Alvarez X. A. et al., 2000; Philips M. F. et al., 2001] с определенностью свидетельствуют об участии эндогенных нейротрофических факторов в травматических повреждениях мозга. Эти и другие исследования заложили теоретическую основу для использования нейротрофной терапии травматических повреждений мозга у человека, что в очередной раз подтверждает правильность применения церебролизина при механической травме головного мозга.

Сравнительная оценка эффективности ноотроп-ных препаратов в экспериментах на модели ЧМТ у крыс и при других нозологических формах, сопровождающихся повреждением ЦНС, проводилась неоднократно, подтверждая высокую эффективность церебролизина [Koroleva V.I. et al., 1999; Громова О. А., Кудрин А. В., 2001; Кемалов А. И. и др., 2002; Одинак М. М. и др., 2002]. Также был проведен сравнительный анализ оценки его лечебной активности в условиях комбинированного воздействия физического (ЧМТ) и химического (интоксикация этанолом) факторов [Головко А. И. и др. 2004].

В эксперирментальных исследованиях на животных А. И. Головко и др. (2004) также показана высокая эффективность церебролизина при сочетанной патологии ЦНС (ЧМТ на фоне алкогольного опьянения). Проведенные экспериментальные исследования показали, что введение церебро-лизина модифицировало клиническую картину поражения, значимо влияя на динамику регресса неврологических признаков поражения и восстановление условных рефлексов у экспериментальных животных, перенесших ЧМТ на фоне острой интоксикации этанолом. Авторы предполагают, что полученные данные, вероятно, связаны со способностью церебролизина уменьшать степень выраженности цитотоксического отека мозга, стабилизировать мозговой кровоток, препятствовать образованию избыточного количества свободных

радикалов и ослаблять нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот.

Подтверждением нейропротективной активности церебролизина при ЧМТ на фоне острой алкогольной интоксикации явились и особенности патоморфологической картины. Церебролизин оказывал нейро-протекторное действие, что выражалось в большей сохранности периваскулярных и перикапиллярных областей, препарат снижал выраженность воспалительных изменений путем угнетения патологической активации клеток микроглии, улучшал транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, что увеличивало число жизнеспособных клеток после ишемии и гипоксии, тормозил апоптоз нейронов [Смирнов В. В., 1995; Windisch M., 1996; Головко А. И. и др, 2004]. Полученные морфологические данные подтверждались и в других исследованиях о положительном влиянии церебролизина на процессы восстановления в тканях головного мозга экспериментальных животных при повреждениях нейронов различного генеза [Одинак М. М. и др., 2002].

Наличие мембранопротекторной активности у церебролизина было показано в работах О. А. Громовой, А. В. Кудрина (2001), М. М. Одинака и др. (2002). Одним из механизмов данного эффекта является активация системы антиоксидантной защиты [Девяткина Т А. и др., 2000], важнейшим компонентом которой является система глутатиона, участвующая в регуляции углеводного, липидного и белкового обмена, активности ряда ферментов и других функций [Смирнов В. В., 1995]. Состояние системы глутатиона и ее роль в генезе различных патологических состояний, в том числе при ЧМТ и острых интоксикаций этанолом, привлекает в настоящее время все большее внимание исследователей.

Головные боли

О благоприятном влиянии церебролизина на состояние сосудистой системы головного мозга, как при острых, так и при хронических патологических ее состояниях уже имеется достаточно сообщений в литературе [Ларикова Т И., Черевикова Г. М., 2002]. В частности, проводилось мультицентровое сравнительное исследование эффективности и безопасности лечебного воздействия церебролизина при абузусной головной боли в комплексной терапии с амитриптилином [Старикова Н. Л., Ларикова Т И.,

2003]. После лечения отмечено значительное клиническое улучшение как при сочетанной (церебро-лизин и амитриптилин) терапии, так и при монотерапии амитриптилином — уменьшилась частота, длительность и интенсивность головных болей, а также количество принимаемых за неделю анальгетиков. Отмечено уменьшение интенсивности боли,

что подтверждает редукцию болевого синдрома, демонстрирует однонаправленность действия обоих препаратов и возможность их комбинации. Зарегистрировано отчетливое оптимизирующее влияние лечения на функцию вегетативного регулирования — снижение средних показателей, т.е. более отчетливо проявившееся в группе пациентов, получавших комплексную церебролизин-амитриптилин терапию. После лечения снизились показатели личностной и ситуационной тревожности. Эти данные не противоречат результатам, полученным в результате лечения церебролизином разнообразной патологии [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2002; Рохлина М. Л. и др., 2001; Рохлина М. Л., Козлов А. А., 2002; Biesenbach G., Grafinger P., 1997].

ПРИМЕНЕНИЕ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА В ПЕДИАТРИИ

Церебролизин — хорошо известный ноотропный пептидэргический препарат, способный оказывать органоспецифический поливалентный эффект на нервную систему. Препарат отвечает самым жестким требованиям не только терапевтической, но и педиатрической практики и может с успехом использоваться у детей, начиная с периода новорожденно-сти. Многочисленные многоцентровые исследования в соответствии с правилами GCP подтвердили высокую эффективность и безопасность церебро-лизина [Gromova O. A. et al., 2001; Хайтович М. В. и др., 2001; Попов С. Н. и др., 2002].

В начальных работах по церебролизину были проведены открытые исследования его терапевтической эффективности при лечении последствий родовой травмы. Было проведено лечение 57 детей в возрасте от 3 до 10 лет с явлениями резидуальных нервно-психических заболеваний с проявлениями в виде спастических параличей и парезов, стойкого снижения интеллекта, алалией и дисала-лией. Вторая группа того же возраста с остаточными признаками менингоэнцефалита вакцинальной, вирусной и токсикоаллергической этиологии с явлениями афазии, психофизического недоразвития и расстройствами двигательных функций. Пациенты получали церебролизин в/м в течение 6 недель, начиная с 0,5 мл два раза в неделю с постепенным доведением дозы до 1,0 мл. В результате лечения у половины детей констатировано улучшение, выражающееся в продвижении психического развития и снижении церебрастенических явлений, однако, у 23 больных результат отсутствовал, так же не отмечено улучшения двигательных функций [Лобова В. С., 1970].

Аналогичное лечение церебролизином проведено 59 детям в возрасте 2-16 лет с разновариантными последствиями внутриутробной патологии — токсикоз беременности, патологическое положение плода, недоношенность, гидро- и микроцефалия, резус-несовместимость матери и плода [Немченюк М. А. и др., 1971]. Исходно диа-гносцировались признаки пирамидной патологии, парезов различной формы, изменения мышечного тонуса, эпилептогенные припадки, астенические и церебрастенические явления. С целью проверки чувствительности к церебролизину, препарат сначала вводился через сутки детям до 4-х лет в/м по

0,5 мл, остальным — 1,0 мл. Результаты курсовой терапии (20-30 инъекций) показали различное по степени, но определенное улучшение интеллектуального уровня. Улучшение психического развития констатировано также у 2 детей с патологией Дауна и у больных с эпилептическим синдромом. В целом по группе значительное улучшение установлено у 39 человек, некоторое улучшение у 6 и без эффекта — у 12. Двум пациентам пришлось отменить лечение из-за непереносимости препарата. Существенно, что данному исследованию сопутствовала контрольная группа в 53 человека. Однако недостатком этой и вышеприведенных работ является отсутствие данных для отдаленных сроков наблюдения.

Ряд работ, также относящихся к раннему периоду применения церебролизина в педиатрии, описывает опыт использования препарата в терапии церебральных параличей и парезов. В рамках стационарного, поликлинического и санаторно-курортного лечения был обобщен опыт применения церебро-лизина у 201 ребенка в возрасте 1-16 лет [Зеленина Е. Н. и др., 1970]. На основании обобщенных результатов был сделан ряд выводов:

• применение церебролизина показано при пирамидной, экстрапирамидной и мозжечковой формах детского церебрального паралича с учетом возраста и индивидуальной переносимости;

• отмечено в основном улучшение вегетативных функций (сон, аппетит, рост зубов) и интеллектуальных способностей;

• облегчается проведение сопутствующего консервативно-ортопедического лечения;

• у детей младшего возраста восстановительные процессы идут значительно лучше;

• эффективность лечения выше при повторных курсах терапии церебролизином;

• церебролизин оказывается неэффективным при глубоких формах церебрального паралича, осложненного контрактурами и гиперкинеза-ми; препарат не оказывает непосредственного влияния на нервно-мышечный аппарат, но спо-

собствует улучшению функций высшей нервной

деятельности.

Аналогичные исследования применения цере-бролизина для лечения детского церебрального паралича были проведены Т. И. Ходжаевой и Ш. Ф. Рад-жабалиевым (1969), И. А. Богдановской и др. (1969), Т М. Шакировой и др. (1970). В общем плане отмечается позитивный эффект использования церебролизина, выражающийся в улучшении мнестических характеристик, восстановлении речевых навыков. Однако констатируется, что у некоторых детей препарат вызывал повышенную возбудимость и раздражительность. Применение церебролизина также требует осторожности для пациентов с пониженным порогом эпилептогенной активности. Сложности выбора доз и тактики терапии для пациентов грудного возраста обсуждались в работе Е. С. Бондаренко и др. [1978].

На II Московском Симпозиуме по церебролизину были впервые представлены результаты клинических испытаний при нейропатологии новорожденных [Quandt J., Walter L., 1975] и у детей с множественными дисфункциями [Schmid F, 1975].

И хотя в целом, в этих публикациях отмечен определенный позитивный эффект применения це-ребролизина и отсутствие побочных проявлений, в дальнейшем такие работы не получили продолжения: в настоящее время публикации относительно лечения церебролизином детского церебрального паралича не обнаруживаются. Другим недостатков этих испытаний оказывается то, что проводимые в 70-х годах в рамках открытых исследований они не отвечают сегодняшнему уровню доказательной медицины.

Синдром дефицита внимания и гиперактивностью у детей проявляется такими не свойственными для возрастной нормы показателями, как избыточная двигательная активность, дефекты концентрации внимания, отвлекаемость, импульсивность поведения, проблемы во взаимоотношениях с окружающими и трудности в обучении [Бадалян Л. О., и др., 1993; Заваденко Н. Н. и др., 1997]. Вместе с тем дети с синдром дефицита внимания часто выделяются своей неловкостью, неуклюжестью, которым соответствует минимальная статиколокомоторная недостаточность или «мягкая» неврологическая симптоматика. Синдром дефицита внимания в настоящее время рассматривается как особая форма дизонтогенеза и характеризуется возрастной незрелостью отдельных высших психических функций и асинхронностью их развития. Известно, что развитие мозга ребенка происходит не за счет увеличения количества нейронов, а за счет-возрастания числа межнейрональных связей. Вот

почему одной из важных причин нарушений развития высших психических функций у детей служит дефицит межнейрональных связей.

Терапия синдрома дефицита внимания должна быть комплексной и включать методы коррекции поведения и психотерапию [Бадалян Л. О. и др., 1993; Заваденко Н. Н. и др., 1997, 1999]. Важное место в лечении данной патологии занимает медикаментозная терапия, которая назначается по индивидуальным показаниям в тех случаях, когда нарушения со стороны когнитивных функций и проблемы поведения у ребенка с синдромом дефицита внимания не могут быть преодолены только с помощью психолого-педагогических и психотерапевтических методов. В настоящее время при медикаментозном лечении синдрома дефицита внимания находят применение различные группы препаратов, в том числе стимуляторы ЦНС (метилфенидат, декстроамфетамин, пемолин), трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), тиоридазин (сонапакс, меллерил), а также препараты ноотропного ряда.

По данным Заваденко Я. Я. и др. (1999), проведенное детям с синдромом дефицита внимания лечение церебролизином сопровождалось положительным эффектом, который выражался в улучшении характеристик поведения (по данным оценки структурированного опросника для родителей), показателей моторики (в виде уменьшения проявлений статико-локомоторной недостаточности), а также когнитивных функций внимания [Заваден-ко Я. Я. и др., 1997, 1999; Шабалов Н. П. и др., 2001]. Положительное действие церебролизина отмечено у 60 % детей с синдромом дефицита внимания. При ЭЭГ-картировании обнаружены достоверные различия исходных параметров ЭЭГ у детей с синдромом дефицита внимания с различной эффективностью терапии церебролизином [Заваденко Я. Я. и др., 1999]. Следует отметить, что при точном соблюдении схемы назначения церебролизина (постепенное увеличение дозы, назначение препарата строго в утренние часы) практически не наблюдается каких-либо нежелательных клинических, ней-ропсихологических и ЭЭГ-феноменов, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата. Поскольку при ЭЭГ-картировании были обнаружены достоверные различия исходных ЭЭГ-параметров у детей с синдромом дефицита внимания с разной эффективностью терапии церебролизином, то ЭЭГ-картирование, по-видимому, может использоваться для предикции успешности фармакотерапии при синдроме дефицита внимания у детей [Заваден-ко Я. Я. и др., 1997, 1999].

Вполне возможно, что обнаруженное сохранение положительного терапевтического эффекта цере-

бролизина при лечении детей с синдромом дефицита внимания объясняется его нейротрофическим действием. С учетом нейротрофического действия церебролизина его применение в терапии синдрома дефицита внимания и ММД в целом представляется весьма перспективным.

Выраженное терапевтическое действие церебролизина в отношении развития когнитивных функций отмечено и при синдроме Аспергера. Проведенный сравнительный анализ показал, что в группе больных детей с синдромом Аспергера улучшение когнитивных функций оказалось достоверно более выраженным по сравнению с группой детского аутизма [Красноперова М. Г. и др., 2003].

В рамках открытого пилотного исследования выявлено положительное действие церебролизина у детей с синдромом Ретта, когда после терапии препаратом увеличивался уровень внимания, поведенческой активности, невербальной социальной коммуникабельности и моторной функции. Одновременно отмечалась тенденция к нормализации ЭЭГ — снижение т-волновой активности во всех кортикальных регионах и увеличение р-активности [Gorbachevskaya N. et al., 2001].

В исследовании на 30 больных с тикозным гиперкинезом и синдромом Туретта, когда цере-бролизин вводился однократно в течение суток в дозе 1,0 мл на 10 кг веса (в среднем 5,0 мл/сутки), были получены следующие результаты [Зыков В. П. и др., 2007]: у 2 пациентов с синдромом Туретта эффекта от проводимой монотерапии церебролизи-ном не получено и у 2 пациентов отмечалось усиление тиков. У 1 пациента с распространенным тиком наблюдалось усиление тиков, и у 5 пациентов отмечалась положительная динамика (уменьшение тиков на 15-88 % и в одном случае — полное прекращение тиков). При терапии церебролизином в сочетании с клоназепамом лишь в одном случае не было отмечено улучшения, а у 9-ти больных количество тиков уменьшилось на 40-80 %, в том числе у 2-х пациентов наблюдалось полное прекращение тиков. Эффект от проводимой терапии сохранялся в течение 6 месяцев. При назначении церебролизина совместно с тиапридом, эффекта от проводимой терапии не наблюдалось в 2-х случаях, у 8-и пациентов отмечалось значительное улучшение (уменьшение тиков на 66-80 %, а в 4-х случаях — полное прекращение тиков). Таким образом, использование церебролизина в комплексном лечении синдрома Туретта значительно повысило эффективность терапии.

Исследование лечения церебролизином минимальных мозговых дисфункций у детей проведено

Н. Н. Заваденко и соавт. (2002). Препарат вводился детям с синдромом дефицита внимания (наиболее

распространенной формой минимальной мозговой дисфункции) в/м один раз в день, в утренние часы в наращиваемой дозе в течение первой недели от 0,5 до 2,0-3,0 мл в течение 30 дней. Эффективность терапии церебролизином показала улучшение состояния для 60 % детей, когда отмечалось существенное улучшение показателей, характеризующих гиперактивность, тревожность, учебные и психосоматические проблемы, а также поведение в целом.

Другая серия исследования была выполнена на пациентах с дислексией, другой формой проявления минимальной мозговой дисфункции. Дети возраста 12-15 лет получали церебролизин в виде монотерапии в дозе 2,0-3,0 мл (соответственно весу), в/м в течение месяца по схеме описанной выше. Комплексная методика оценки эффективности по результатам анкетирования родителей, навыков чтения и письма, исследования координаторной сферы по M. Denkla, психологического тестирования внимания, слухоречевой и зрительной памяти выявила улучшение этих показателей у 47 % детей. Ни у одного из пациентов, получавших церебролизин, не было отмечено побочных эффектов. Было выдвинуто предположение о применении препарата для более продолжительного лечения (до полутора месяцев) с режимом инъекций через день.

Вышеприведенные положительные эффекты лечения церебролизином детей с минимальной мозговой дисфункцией О. А. Громова (2002) расценивает как дуальное действие иммуномодулирующей и нейро-протективной терапии. В проведенном исследовании церебролизин применялся в течение одного месяца в виде в/м инъекций. Помимо улучшения клинических характеристик патологии, в крови и форменных элементах отмечалась нормализация уровня микроэлементов («элементный гомеостаз») и ряда ионов. Существенным оказалось влияние церебролизина на показатели иммунной системы — нормализация уровня IgG и IgA в сыворотке крови, увеличение числа CD4+ лимфоцитов и активизация статуса Т-хелперов [Громова О. А. и др., 2002; Сотникова Н. Ю. и др., 2002].

Учитывая избирательные нейротрофические свойства церебролизина, препарат был использован для лечения патологии зрительного нерва у детей [Сидоренко Е. И. и др., 1995; Гусева М. Р., Ду-бовская Л. А., 2002]. Церебролизин вводили в/м из расчета 0,1 мл/кг веса ребенка, один раз в сутки в комплексе с тренталом, в течение 10-15 дней. Была выявлена высокая эффективность церебролизина при коррекции зрения, которая достигала 83,3 % у больных с исходной остротой зрения 0,1-0,3, и 74,5 % при исходной остроте зрения 0,01-0,009. Наилучшие результаты (87,8 % случаев) были получены у детей с постгипоксической частичной атрофи-

ей зрительных нервов, а самая низкая эффективность лечения отмечалась при нисходящей атрофии зрительных нервов, вызванной ЧМТ и при врожденных аномалиях глазных яблок (37,5 и 44,4 %). Элек-трофизиологическое обследование подтвердило существенное влияние терапии комплексного лечения церебролизином в сочетании с чрезкожной стимуляцией зрительного нерва на ганглиозные клетки сетчатки. Не наблюдалось осложнений при аппликации церебролизина через ирригационную систему; стабилизация зрительных функций у большинства больных сохранялась в течение одного года.

При терапии нейросенсорной гипоакузии у детей церебролизин в сравнении с лечением другими препаратами (маннитолом, гидрокортизоном, витаминами) показал увеличение эффективности на 36 %. Заметное улучшение акустических показателей отмечалось также в группе детей с внезапной гипоакузией или ухудшением ограниченного слуха [Pruszewicz A. et al., 1994]. Хорошие показатели были отмечены при использовании церебролизи-на в комбинации с акупунктурной терапией детей с нейросенсорной гипоакузией [Сухарева М. П. и др.,

2000]. Лечение церебролизином проводили тремя 10-дневными курсами, препарат вводился в биологически активные точки в дозе 0,1 мл. В результате существенно улучшались характеристики слухового порога, клиническая картина подтверждалась картиной REG, которая свидетельствовала о нормализации микрогемодинамики.

Церебролизин был использован при лечении последствий закрытой ЧМТ у детей [Кемалов А. И. и др. 2002; Zavadenko N. N. et al., 2002]. В исследование входили 60 пациентов в возрасте от 7 до 14 лет с клинической картиной ушиба головного мозга средней и тяжелой степени (в остром периоде травмы) и после перенесенной травмы с давностью от

6 месяцев до 4 лет. Группе из 30 детей назначался церебролизин в дозе 2,0 мл в/м в течение 20 дней с постепенным увеличением дозы от 0,5 мл в первые 3-4 дня терапии. Контрольная группа получала базовую терапию (глутаминовая кислота, витамины группы В и др.). Положительный эффект лечения церебролизином был получен у 80 % больных при диагнозе среднетяжелой и тяжелой ЧМТ. Положительное действие проявлялось в улучшении общего самочувствия, регрессе головных болей, цере-брастенических явлений и нарушений сна, ночного недержания мочи. Отмечалось уменьшение неврологических нарушений в координаторной сфере и улучшение показателей памяти, внимания, работоспособности.

Имеются отдельные сообщения о терапии резистентных форм ночного энуреза у детей с помощью

в/в инъекций церебролизина [Грузман А. В., Левина И. Н., 1998] и попытках коррекции ментального дефицита у детей с эпилептическим синдромом [Chen S. J., 1995].

ПРИМЕНЕНИЕ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА В ПСИХИАТРИИ

В условиях современной насыщенной информационно-эмоциональным давлением среды и усложненной наследственности число детей, больных аутизмом, представляет в мире значительные и растущие цифры. По данным группы исследователей Кембриджского университета Англии, встречаемость детского аутизма равна 57 и выше на 10 000 детской популяции [Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж., 1997; Community Report, 1998]. Столь высокие цифры встречаемости аутизма у детей, приводящего к ин-валидизации, при отсутствии знания причин этой патологии развития, показывают важность и необходимость поиска новых терапевтических подходов для этих групп больных. В случаях патологии ЦНС и нарушений умственного развития разного генеза с 50-х годов ХХ века в отечественной медицине — в неонатологии, геронтологии, неврологии, психиатрии — стал применяться церебролизин, как препарат нейротропного свойства [Попов С. Н. и др., 2002; Башина В. М. и др., 2003; Красноперова М. Г., 2004].

В исследованиях, выполненных в НЦПЗ РАМН [Башина В. М. и др., 2002], церебролизин был применен для терапии детского аутизма (инфантильного психоза). В проведении исследований с церебролизином учитывался опыт работ по терапии этим препаратом болезни Альцгеймера, с анализом сходных психоневрологических проявлений в виде коррекции памяти, устойчивости внимания, повышения качества повседневной активности и др. Начиная с 80-х годов, на базе НЦПЗ РАМН в Москве применялись курсы терапии церебролизином больным детским аутизмом, в последующие годы препарат стал использоваться в системе комплексной терапии наряду с коррекционными занятиями психолога, дефектолога, логопеда. Церебролизин вводился в виде микроинъекций по 0,1 мл в/мышечно, пять процедур, и нетрадиционно — в периневральные и периган-глионарные пространства. В открытом исследовании находилось 27 больных в возрасте от 2 до 8 лет с клиническими формами инфантильного психоза и синдрома Аспергера. У всех пациентов до проведения терапии в течение полугода не было отмечено положительной динамики в психическом состоянии и развитии. После трехмесячного

курса терапии выявился положительный эффект в целом у 26 % больных, качество терапевтического эффекта было в шесть раз выше у детей с синдромом Аспергера. В обеих группах отмечалось статистически достоверное улучшение уровня развития когнитивных функций и коммуникативных навыков. Ни в одной из групп не было обнаружено случаев ухудшения состояния.

Согласно исследованиям М. Г Радзивила и В. М. Башиной (2006), М. Г. Красноперовой (2004) комбинированную терапию, включающую применение нейролептиков и сдвоенный курс инъекций це-ребролизина, можно рекомендовать для коррекции поведенческих расстройств и когнитивной дисфункции у больных легким, легким /умеренным и умеренно тяжелым эндогенным детским аутизмом.

ПРИМЕНЕНИЕ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА В НАРКОЛОГИИ

По мере расширения арсенала употребляемых психоактивных веществ, совершенствования методов их изготовления и способов употребления происходило накопление данных об органических изменениях головного мозга, формирующихся при различных видах наркоманий, токсикоманий, алкоголизма [Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж., 1997; Иванец Н. Н., 2000; Le А. D. et а1., 2001; Иванец Н. Н. и др., 2002; Шабанов П. Д., 2002; Ерышев О. Ф., Аркадьев В. В.,

2003]. На возможность формирования органических нарушений при злоупотреблении различными психоактивными веществами и на зависимость их выраженности от давности наркотизации еще в конце XIX — начале XX века указывали КгаереПп Е., Корсаков С. С., Эрленмейер А., Солье П., Кутанин М. П., Стрельчук И. В. и др. Они подробно описывали психоорганические расстройства при злоупотреблении различными психоактивными веществами с указанием на зависимость формирования этих расстройств от давности наркотизации и вида наркотика.

Медикаментозное воздействие, существенным компонентом которого является психофармакотерапия, продолжает оставаться, наряду с психотерапией и социо-реабилитационной помощью, одной из неотъемлемых составляющих лечебного процесса в наркологии [Иванец Н. Н., 1995; Сиволап Ю. П., Савченков В. А., 2000; Le А^. et а1., 2001]. С учетом того, что только учтенные, т. е. обратившиеся за помощью, больные алкоголизмом составляют почти

2 % населения России, а также рост числа алкогольных психозов [Шамота А. З., Русских Н. Н., 1998; Кошкина Е. А., 2002], особую значимость приобретает появление в арсенале лекарственных средств

борьбы с алкогольной зависимостью новых, высокоэффективных и безопасных препаратов.

На основании проведенных исследований [Иванец Н. Н., Винникова М. А., 2002] с использованием магнитно-резонансной томографии головного мозга, у больных с алкогольной зависимостью были выявлены различные признаки церебрального атрофического процесса, что послужило основанием для разработки нового способа лечения данного класса больных путем внутривенных инфузий цереброли-зина в сочетании с сульфатом магния [Иванец Н. Н., Винникова М. А., 2002].

Прошлое десятилетие и начало 90-х годов характеризовалось ростом употребления больными опийной зависимостью наркотических препаратов, изготовленных кустарным способом путем химической обработки опия-сырца и маковой соломки [Погосов А. В., Мустафетова П. К., 1998; Пар-няков А. В. и др., 2005]. По данным многих авторов, использование кустарно изготавливаемого опийного препарата оказывает не только наркотическое, но и токсическое действие и ведет к формированию токсической энцефалопатии с интеллектуально-мнестическими нарушениями [Селедцов А. М., 1994; Погосов А. В., Мустафетова П. К., 1998; Виберс Д. О. и др., 1999; Погосов А. В., 2001; Анохина И. П., 2002; Шабанов П. Д., 2002]. В результате подробного изучения действия морфина на ЦНС установлено, что наркотические средства при продолжительном и систематическом потреблении вызывают в организме, особенно в ЦНС, достаточно ярко выраженные патологические изменения, которые в определенных случаях могут иметь необратимый характер [Пятницкая И. М., 1994; Рохлина М. Л., и др., 1996; Погосов А. В., 2001; Шабанов П. Д., 2002]. Однако в отношении наличия у больных опийной, в том числе героиновой, зависимостью признаков органического снижения имеются и другие точки зрения. Некоторые авторы отрицают интеллектуальное снижение у этих больных и указывают, что интеллект у данной группы остается сохранным на протяжении длительного времени от начала наркотизации, а качество мышления при должной степени сосредоточения оказывается высоким [Морозов Г В. и др., 1983; Воронин Л. Г., 1984].

При употреблении различных ПАВ, в том числе героина, у больных с наркотической зависмостью наблюдается формирование характерного дефекта с обеднением чувств, суждений, падением активности, психопатоподобной симптоматикой, аффективными нарушениями, снижением и утратой трудоспособности, социальной дезадаптацией, интеллектуально-мнестическим снижением [Рохлина М. Л. и др., 1996; Сиволап Ю. П., 2002; Ша-

банов П. Д., 2002; Москвичев В. Г, 2004]. Отказ от употребления наркотиков ведет к улучшению интеллектуальных функций, хотя полного их восстановления не наблюдается. Проведенные изучения изменений личности у больных с наркотической зависимостью в отделении клинических исследований наркоманий НИИ наркологии Минздрава РФ [Иванец Н. Н., 2000; Рохлина М. Л. и др., 2001; Ива-нец Н. Н. и др., 2002] показали, что у всех пациентов, независимо от вида употребляемого наркотика, формировались повышенная возбудимость, нарастающие аффективные расстройства, преобладание истеровозбудимых форм реагирования, эмоциональная лабильность, психосоциальная дисфункция в виде постепенного угасания интересов, нарушения эмоционально-волевой сферы, расстройства сферы влечениий [Рохлина М. Л. и др., 2001, 2002; Москвичев В. Г, 2004].

Назначение больным героиновой наркоманией церебролизина в соответствующем режиме, используемом в широкой практике [Гусев Е. И., 1992; Гусев Е. И. и др., 1994; Достойнова Т В., и др., 1997; Виленский Б. С. и др., 1998, 1999; Гусев Е. И. и др., 2000; Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2000; Рохлина М. Л. и др., 2001], показало отчетливое постепенное улучшение концентрации внимания и механического запоминания, активацию процессов умственной деятельности, в том числе повышение Ю [Виленский Б. С., 1998; Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001; Рохлина М. Л. и др., 2002]. Было отмечено снижение выраженности таких расстройств, как быстрая истощаемость, астения, апатико-абулический синдром, тревога, формировались стойкие положительные эмоции. Не наблюдалось нарушений сна и отмечалось снижение влечения к наркотикам [Рохлина М. Л. и др., 2001, 2002; Москвичев В. Г., 2004].

Формирование психоорганического синдрома наблюдается при различных формах наркомании и характеризуется симптомами расстройства аффективной сферы и органической деменции [Рохлина М. Л. и др., 2001]. В рамках открытого исследования было изучено 43 больных героиновой наркоманией в возрасте от 17 до 49 лет с длительностью заболевания от 1 до 9 лет. Лечение церебро-лизином начинали на 14-20 дни после последнего употребления наркотика. Учитывая специфику пациентов данной категории, препарат вводился внутримышечно по 5 мл дважды в день, курсом в 20 дней. Динамика психопатических проявлений оценивалось по 3-бальной шкале, включающей уровень настроения, истощаемость, раздражительность, акатизию, психомоторное возбуждение, нарушение сна, влечение к наркотикам и др. Контрольную группу составили 15 больных героиновой наркома-

нией, не получавшие церебролизин. Результаты исследования показали, что у пациентов, прошедших курс лечения церебролизином, заметно увеличился интеллектуальный индекс Ю, максимально к 20-м суткам, отмечены позитивные тенденции улучшения концентрации внимания и механической памяти, значительно снизились индексы истощаемости, тревоги, апатии, астении и влечения к наркотикам. По всем этим данным эффект применения церебро-лизина значительно превышал показатели контроля и исходных значений до применения препарата.

Таким образом, наиболее выраженное действие церебролизин оказывал на когнитивные функции, а также на такие расстройства, как быстрая истощаемость, астения, апатико-абулический синдром, тревога [Мухин А. А., 2006]. Все вышесказанное указывает на целесообразность включения данного препарата в терапевтическую программу лечения больных опийной (героиновой) наркоманией на этапе становления ремиссии. Хотя, безусловно, использование церебролизина нуждается в дальнейшем тщательном исследовании. Очень важно, что при лечении церебролизином у данной категории больных не отмечено обострения влечения к наркотикам, что нередко наблюдается при использовании ноотропила [Иванец Н. Н. и др., 2002; Москвичев В. Г., 2004].

ПРИМЕНЕНИЕ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА ПРИ ПСИХОСОМАТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ В МЕДИЦИНЕ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ

Психосоматические расстройства являются патологическим следствием воздействия на современного человека окружающей среды. Такие заболевания характеризуются, как правило, сочетанием астенических, соматоформных, аффективных и интеллектуально-мнестическихнарушений,которым сопутствуют вегетативно-сосудистые, нейроэндокринные и неврологические (по типу циркуляторной энцефалопатии) дисфункции. Исходной причиной развития этого комплекса патологий являются психические (стрессорные, психо-эмоциональные и посттравматические) и физические воздействия, носящие характер экстремальных нададаптивных процессов.

В первых открытых работах по церебролизину было установлено положительное действие препарата при длительном ограничивающем стрессе вследствие несчастного случая [Wanderka Н., 1975]. Были опубликованы клинические данные о пози-

тивном влиянии церебролизина на депрессивные состояния, вызванные нарушениями мнестических процессов [Eckel K., 1975, 1977]. В исследованиях K. Boehme (1975) было обнаружено усиление эффекта трициклических антидепрессантов при введении данной группе пациентов гидролизата цере-бролизина.

В современных исследованиях церебролизин использовался в качестве корректора адаптивных процессов при посттравматическом стрессовом воздействии. Клиническое изучение церебролизина проводилось на базе неврологического отделения Пермского военного госпиталя. В исследовании участвовали 13 человек, относящихся к группе участников «горячих точек». Проводилось неврологическое тестирование, ЭЭГ, допплерография магистральных артерий головы, исследование эмоциональной сферы с помощью теста ДАТ (шкала депрессии, астении, тревожности), психометрические тесты и др. Церебролизин вводили ежедневно в виде в/в капельных инфузий в дозе 10 мл в течение 20 дней. Результаты показали в целом позитивное влияние цереброли-зина — улучшилось самочувствие больных, уменьшилось число жалоб на головную боль, нарушение сна, утомляемость, расстройства внимания и памяти, снизились показатели шкалы эмоциональной гиперактивности. Результатом данного исследования явился вывод о возможности использования цере-бролизина в качестве сопутствующего препарата, способствующего психосоматической адаптации и реабилитации организма.

Также церебролизин был использован в сравнительном анализе четырех препаратов, применяемых для терапии психоорганического синдрома у 116 пациентов из числа бывших ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС [Краснов В. Н. и др., 2002]. Препарат вводился в дозе 20 мл в сутки, в/в капельно, курс введения составил 20 дней. Остальные пациенты этого контингента получали пикамилон, или интестенон, или мексидол в соответствующих этим препаратам дозах. У всех больных оценивался симпатокомплекс, включавший умственную и физическую истощаемость, гиперестезию и эмоциональную неустойчивость. Проводилась оценка психовегетативного симптомоком-плекса (вегетативная лабильность, перманентные и пароксизмальные вегетативно-сосудистые нарушения, диссомнические расстройства), гипоти-мического комплекса (депрессивные и тревожные реакции, дисфорические эпизоды, уровень побуждений и витальных влечений), и комплекса когнитивных реакций пациентов. Результаты показали положительный эффект, наиболее выраженный при терапии церебролизином и интестеноном с одно-

родными и однонаправленными тенденциями улучшения когнитивных функций. При этом действие це-ребролизина было наиболее выражено в отношении деятельности диэнцефальных и передних отделов головного мозга и, в частности, для нарушений правого полушария головного мозга. В отношении коррекции основных нейропсихологических симптомов церебролизин выглядел заметно предпочтительнее в сравнении с другими исследуемыми ноотропными препаратами.

ЦЕРЕБРОЛИЗИН В ТЕРАПИИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Органоспецифическое мультимодальное действие церебролизина на головной мозг, проявляющееся в способности к метаболической регуляции, нейропротекции, функциональной нейромодуляции и нейротрофической активности, позволяет его использовать и в офтальмологической практике. Как указывалось выше, выделенный из церебролизина трипептид глутатион (GSH) — широко распространенный в организме человека олигопептид, присутствующий во всех тканевых образованиях и, в частности, в хрусталике глаза. С целью улучшения обменно-трофических процессов в постопераци-онном периоде и при дегенеративно-атрофических процессах широкое распространение в офтальмологической клинике получила группа ноотропных препаратов, в частности, церебролизин. Обладая органоспецифическим действием, позволяющим улучшить энергетические процессы, под влиянием церебролизина, повышается устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям [Зинченко В. А., 1991; Гусев Е. И. и др., 1994; Ирова Т. М., 1995; Цымбалюк В. И. и др., 2000]. В исследованиях Сидоренко Е. И. и др. (1995) сообщается о введении церебролизина не традиционным способом — внутривенно, а — внутриглазнично. При частичной атрофии зрительного нерва значительное улучшение остроты зрения достигнуто при введении церебролизина в задний отдел орбиты. Ретробуль-барные инъекции церебролизина (по 0,5 мл, 10 инъекций на курс лечения) в сочетании с электрической стимуляцией были эффективны для коррекции зрения взрослых пациентов при хирургическом лечении глаукомы [Юнусова Г. Д., 2000].

Болезнь Меньера, как известно, обусловлена поражением периферического отдела вестибулярного анализатора и появлением гидропса внутреннего уха. С увеличением срока заболевания в нарушениях преобладает центральный компонент, возникает ретролабиринтная симптоматика, появ-

ляются признаки внутричерепной венозной дисцир-куляции, венозный застой. Консервативное лечение направлено на восстановление сосудистого тонуса, ликвидацию отека, восстановление кислотнощелочного состояния внутреннего уха, стимуляцию иммунного статуса [Кадымова М. И., 2002]. Для этой цели с успехом применяются противоотечные препараты, церебролизин, милдронат, рибоксин, предуктал, для восстановления иммунитета — иммуномодуляторы [Кадымова М. И., 2002].

В рамках открытого исследования церебролизин был применен в терапии бокового амиотрофического склероза. Патогенез данного заболевания предполагает генетически обусловленный дефект мотонейронов, связанный, по-видимому, с недостаточным синтезом нейротрофических факторов, что приводит к функциональной несостоятельности и последующей гибели верхнего и нижнего мотонейронов. В группе больных с диа-гносцированным амиотрофическим склерозом (22 мужчины и 47 женщин) использовалось капельное введение церебролизина в дозах от 5 до 25 мл/сутки в рамках нарастающей в течение 5 дней схемы с последующей непрерывной инфузией по 30 мл в/в в течение 15 дней. При необходимости допускался параллельно с церебролизином прием миорелак-сантов, антидепрессантов и антиконвульсантов в средних терапевтических дозах. По завершении курса церебролизина у 67 % больных отмечалось общее улучшение состояния с нарастанием силы и объема движений в конечностях и нормализацией сухожильных рефлексов. У значительной части больных с дизартрией и дисфагией отмечено улучшение фонации, увеличение объема движений языка. Исследование жизненной емкости легких подтвердило положительную динамику после курса церебролизина, в первую очередь, у больных с прогностически более благоприятными поясничнокрестцовой и шейно-грудной формами патологии. Последующие наблюдения на группе пациентов более чем в 100 человек позволили заключить, что применение больших доз церебролизина может быть целесообразным при лечении бокового амиотрофического склероза, в первую очередь, на ранних этапах патологического процесса, в том числе в комбинации с симптоматическими средствами [Завалишин И. А., Переседова А. В., 2002].

Интересные данные были получены при применении церебролизина в терапии 20 больных с диабетической нейропатией II типа с болевым синдромом в виде характерных проявлений симметричной дистальной нейропатии. После 10-дневного курса церебролизина, вводимого инфузионно по 20 мл в/в ежедневно, отмечалось существенное улучшение

неврологических и функциональных показателей болевой шкалы, парестезии, дизестезии, расстройств сна. После завершения курса лечения данная положительная динамика сохранялась до полугода [Biesenbach G., Grafinger Р., 1997].

Имеются отдельные публикации о позитивном применении церебролизина для коррекции ментальных дефектов у нейрохирургических больных. Препарат вводился в/в или электрофоретиче-ски и способствовал снижению болевых симптомов. В обзоре С. МаШ1а, А. Schoeggl (2000) обсуждается проблема эффективности использования церебролизина до, во время и после нейрохирургических вмешательств.

Литература

1. Аведисова А. С., Ахапкин Р. В., Ахапкина В. И. и др. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) // Росс. психиатрич. журн. — 2001. — № 1. — С. 57-63.

2. Авксентьева М. В. Применение церебролизина при инсульте // http://www.rspor.ru/mods/institute/lek/ Cerebrolizin_effectiveness_in_stroke.doc (дата обращения: 15.08.2009).

3. Авксентьева М. В., Воробьев П. А., Герасимов В. Б. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии. — М.: Ньюдиамед, 2000. — 80 с.

4. Анохина И. П. Основные биологические механизмы алкогольной и наркотической зависимости // Руководство по наркологии. Т. 1 / Под ред. Н. Н. Иванца. — М.: Медпрактика-М, 2002. — С. 33-41.

5. Андреев Б. В. Ноотропные средства // Мир Медицины. — 1998. — №8. — С. 25-28.

6. Ашмарин И. П. Биохимия мозга. — СПбГУ, 1999. — 354 С.

7. Ахапкина В. И., Воронина Т. А. Спектр фармакологических эффектов Фенотропила // Фарматека. — 2005. — № 13 (108). — С. 19-25.

8. Бадалян Л. О., Заваденко Н. Н., Успенская Т. Ю. Синдромы дефицита внимания у детей. Обозр // Психиатр. и мед. психол. — 1993. — № 3. — С. 74-90.

9. Баснакьян А. Г., Басков А. В., Соколов Н. Н., Борщен-ко И. А. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции // Вопросы мед. химии. — 2000. — № 5. — С. 9-12.

10. Башина В. М., Скворцов И. А., Симашкова Н. В., Красноперова М. Г. Детский аутизм (инфантильный психоз) — аспекты терапии Церебролизином. IV Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — Москва, 2002. — С. 116-121.

11. Башина В. М., Симашкова Н. В., Красноперова М. Г., Скворцов И. А. Детский аутизм (инфантильный психоз): аспекты терапии церебролизином // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2003. — Т. 5, № 3 — С. 22-25.

12. БелостоцкаяЛ. И., Оболенцева Г. В., Чайка Л. А. Влияние церебролизина на функциональное состояние мозга // Российск. нац. конгресс Человек и лекарство, 4-й: Тезисы докладов. — М, 1997. — С. 149.

13. Богданов А. Н. Эндолюмбальное субарахноидаль-ное введение антигипоксантов в острейшем периоде ишемического инсульта // Профилактическая и реабилитационная неврология и психиатрия. — Пермь, 1988. — С. 17.

14. Богданов М. Е. Иммунитет // Парафамацевтика. — 2004. — № 7(17). — С. 31-33.

15. Богдановская И. А., Смирнова Н. И., Лучникова Т. М. и др. Опыт применения церебролизина при курортном лечении детских церебральных параличей // Матер. Республ. конференц. по детской ортопедии и протезир. — Евпатория, 1969/ — С. 97.

16. Болезни нервной системы (Руководство для врачей). / Под редакцией Н. Н. Яхно и Д. Р Штульмана. — Москва, 2001. — 236 с.

17. Бондаренко Е. С., Эдельштейн Э. А., Минаева Т. С. Особенности дозировок и применения церебролизина в неврологической клинике раннего возраста // Всесоюзн. симпозиум «Детские лекарст. формы. Состояние перспек. исслед.». — М., 1978. — С. 43.

18. Буреш Я., Королева В. И., Королев О. С., Мареш В. Сдвиги постоянного потенциала в структурах головного мозга крыс при фокальной ишемии и системной гипоксии // Журн. высш. нервн. деят. им. И. П. Павлова. — 1998. — № 48 (4). — С. 640-653.

19. Бурцев Е. М., Савков В. С., Ширах В. В., Бурцев М. Е.: 10-летний опыт применения кавинтона при цереброваскулярных нарушениях // Журн. невропатол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1992. — Т. 92, № 1. — С. 56-60.

20. Варпаховская И. В. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России // Ремедиум. — 1997. — № 7. — С. 3-8.

21. Верещагин Н. В., Лебедева Н. В. Легкие формы муль-тиинфарктной деменции: эффективность церебролизина // Сов. мед. — 1991. — № 11. — С. 68.

22. Верещагин Н. В., Некрасова Е. М., Лебедева Н. В. и др. Легкие формы мультиинфарктной деменции: эффективность церебролизина // Совет. медицина. —

1999. — № 11. — С. 6-8.

23. Верещагин Н. В., Суслина З. А., Тимербаева С. Л., Кашина Е. М. Церебролизин в лечении когнитивных расстройств при атеросклерозе и артериальной гипертонии // Лечение нервн. болезней. — 2001. — № 1. — Р 15-18.

24. ВейнА. М. Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение. — М.: Мед. Информ. Агентство,

2003. — 749 с.

25. Вейн А. М., Федотова А. В., Гордеев С. А. Применение энериона при психовегетативном синдроме в сочетании с выраженной астенией // Журн. неврол. психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2003. — Т. 103, № 10. — С. 36-39.

26. Виберс Д. О., Фейгин В. Л., Браун Р. Д. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. — Москва, Бином, 1999. — 671 с.

27. Виндиш М. Церебролизин — новейшие результаты, подтверждающие разностороннее действие лекарства // Третий Международный Симпозиум по Цере-бролизину. — М., 1991. — С. 81-106.

28. Виленский Б. С. Лечение ишемического инсульта церебролизином и актовегином. — СПб, 1998. — 41 с.

29. Виленский Б. С., Широков Е. А., Вознюк И. А. и др. Эффективность церебролизина и актовегина при полушарном ишемическом инсульте // Сосудистая патология нервной системы: Тезисы докладов. — СПб,

1998. — С. 193-195.

30. Виленский Б. С., Широков Е. А., Семенова Г. М. Ближайшие функциональные исходы при лечении це-ребролизином больных ишемическим инсультом // Российск. нац. конгресс «Человек и лекарство», 5-й: Тезисы докладов. — М, 1998. — С. 40.

31. Виленский Б. С., Одинак М. М., Широков Е. А. и др. Нейротрофическая терапия при ишемическом инсульте // Неврология Урала и Сибири. — 1999. — № 1. — С. 30-32.

32. Виленский В. С., Одинак М. М., Широков Е. А. и др. Опыт эндолюмбальной аппликации церебролизина при полушарном ишемическом инсульте // Журн. неврол. и психиатр. С. С. Корсакова. — 2000. — № 100 (11). — С. 31-34.

33. Виленский Б. С., Семенова Г. М., Широков Е. А. Применение церебролизина при ишемическом инсульте // Журн. невролог. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1999. — Т. 99, № 4. — С. 65-69.

34. Ворлоу Г. П., Деннис М. С., ван Гейн Ж. и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. — СПб: Политехника, 1998. — 629 с.

35. Воробьев А. А., Киселевский М. В., Халтурина Е. О. Иммунная система // Иммунология. — 2001. — № 6. — С. 15-18.

36. Воронин Л. Г. Мозг и алкоголь. — М., Наука, 1984. — 227 с.

37. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспер. и клин. фармакология. — 1998. — Т. 61, № 4. — С. 3-9.

38. Востриков В. В., Бушкова Н. В., Кузенбаева Л. Б. и др. Коррекция постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом с помощью препаратов метаболического типа действия // Психофармакол. и биол. нар-кол. — 2006. — Т. 6. № 1-2. — С. 1226-1231.

39. Востриков В. В., Бушкова Н. В., Павленко В. П., Шабанов П. Д. Кортексин в комплексном лечении постаб-стинентного синдрома у больных алкоголизмом // Наркология. — 2005. — № 12. — С. 40-43.

40. Гаврилова С. И. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: современные представления о диагностике и терапии // РМЖ. — 1997. — Т. 5, № 20. — С. 13391355.

41. Гаврилова С. И., Жариков Г. А. Современная стратегия патогенетической терапии болезни Альцгеймера // Вестн. Росс. акад. мед. наук. — 2001. — № 7. — С. 13-18.

42. Гаврилова С. И., Колыхалов И. В., Селезнева Н. Д., Жариков Г. А. Применение церебролизина в комплексной патогенетической терапии болезни Альцгеймера // Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии / Под ред. С. И. Гавриловой. — 2001. — С. 37-44.

43. Гаврилова С. И., Колыхалов И. В., Селезнева Н. Д. и др. // Журн. соц. и клин. психиатр. — 1999. — № 1. — С. 58-67.

44. Гаврилова С. И., Колыхалов И. В., Селезнева Н. Д., Жа-риков Г. А. Применение церебролизина в комплексной патогенетической терапии болезни Альцгеймера // IV Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — Москва, 2002. — С. 90-95.

45. Герасимов Н. П. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности цере-бролизина при болезни Альцгеймера// Журн. соц. и клин. психиатр. — 2000. — № 2. — С. 22-27.

46. Герасимов Е. Н. Нейропротективная терапия болезни Альцгеймера. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М, 2000. — 33 с.

47. ГехтА. Б. Лечение инсульта в восстановительном пе- 63 риоде — применение Церебролизина // IY Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — М.,

2GG2. — С. 46-55. 64

48. Головко А. И., Иванов М. Б., Башарин В. А., Носов А. В. Терапевтическая эффективность церебролизина и пи-рацетама при закрытой черепно-мозговой травме у 65 крыс на фоне острой интоксикации этанолом // Биомедицинский журнал. — 2GG4. — Т. 4, № 134. — С. 482-485.

49. Гомазков О. А. Апоптоз нейрональных структур и биохимические механизмы эффективности церебролизи- 66 на // IV Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — М., 2GG2. — С. 17-21.

50. Гомазков О. А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. Информационно-справочное издание. — М, 67 2GG2. — 211 с.

51. Гомазков О. А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. — М., 2003. — 2GG с.

52. Гомазков О. А. Нейротрофические факторы мозга.

Справочно-информационное издание. Электронная версия. — М., 2GG4. — 311 с. 68

53. Гречко А. Т. Нейротропная активность пептидных иммуномодуляторов // Эксперим. клин. фармакол. —

1998. — № 61 (4). — С. 14-16.

54. Гришина Т. Р. и др. Влияние циннаризина и алвитила 69

на мозговой кровоток и высшую нервную деятельность (ВНД) у крыс с моделью хронической церебральной ишемии // Журн. невролог и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2GGG. — Т. 99, № 6. — С. 44-47. 70

55. Громова О. А., Авдеенко Т. В., Бурцев Е. М. Церебро-лизин: новые грани воздействия // Использование 71 церебролизина в неврологической и психиатрической практике. — 1998. — С. 123-127.

56. Громова О. А., Авдеенко Т. В., Бурцев Е. М. и др. Влия-

ние церебролизина на оксидантный гомеостаз, содержание микроэлементов и электролитов у детей с минимальной мозговой дисфункцией // Журн. невролог. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1998. — Т. 98, 72

№. 1. — С. 27-30.

57. Громова О. А. Макро- и микроэлементы в природных препаратах — новая концепция действия. Современная концепция действия препарата церебролизин. Обзор литературы. // Международный медицинский журнал. — 2GG2. — № 3. — С. 34-37.

58. Громова О. А. Нейрометаболическая фармакотера- 73 пия / Под ред. член-корр. РАМН Е. М. Бурцева. — М.,

2GGG. — 85 с.

59. Громова О. А., Кудрин А. В. Нейрохимия макро- и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии. —

М.: АЛЕВ-В, 2GG1. — 272 с.

60. Громова О. А., Панасенко О. М., Скальный А. В. Эле- 74 ментный анализ и ферментативная антиокислитель-

ная активность нейрометаболических препаратов природного происхождения // Фармация. — 2GG1. — 75

№ 1. — С. 21-23.

61. Громова О. А., Семенова К. А., Скальный А. В. и др. Динамика активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионперокси-дазы) в эритроцитах у детей с детским церебральным параличом под воздействием церебролизина // Ми- 76 кроэлементы в медицине. — 2GG1. — № 4. — С. 7-9.

62. Громова О. А., Скальный А. В., Панасенко О. М. Струк- 77 турный анализ и ферментативная антиокислительная активность нейрометаболических препаратов природного происхождения: церебролизина, церебро- 78 лизата, билобила и актовегина // Микроэлементы в медицине. — 2GG1. — № 2 — С. 23-27.

Громова О. А., Сотникова Н. Ю., Панасенко О. М. и др. Ферментативные и иммунологические аспекты антиоксидантного эффекта церебролизина // Аллергология и иммунология. — 2001. — № 4. — С. 12-16. Громова О. А. Сотникова Н. Ю. Иммуномодулирующие свойства препарата церебролизин // Международный медицинский журнал. — 2002. — № 4. — С. 46-49. Громова О. А., Кудрин А. В., Катаев С. И. и др. Влияние церебролизина на микроэлементный гомеостаз головного мозга // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2003. — № 11. — С. 18-21.

Громова О. А., Кудрин А. В., Катаев С. И. и др. Изменение содержания цинка в головном мозге крыс при интраназальном введении церебролизина // Журн. невролог. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2004. — № 1. — С. 63-64.

Громова О. А., Сотникова Н. Ю., Катаев С. И., и др. Протективная роль церебролизин-индуцированной продукции металлотионеинов-1 и -2 в ответ на развитие церебральной очаговой ишемии у крыс // Российский иммунологический журнал. — 2004. — № 10. — С. 31-35.

Громова О. А., Третьяков В. Е. . Мошковский С. А. и др. Олигопептидная мембранная фракция церебролизи-на // Журн. невролог, и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2GG6. — Т. 2, № 7. — С. 73-74.

Грузман А. В., Левина И. Н. Эффект внутривенного введения церебролизина при резистентных формах ночного энуреза у детей // Журн. невролог, и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1998. — Т. 98, № 11. — С. 46. Гусев Е. И. Ишемическая болезнь мозга: Актовая речь. — М, 1992. — С. 3-5.

Гусев Е. И., Бурд Г. С., Гехт А. Б. и др. Клиниконейрофизиологическое исследование влияния цере-бролизина на функциональное состояние головного мозга в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1994. — Т. 94, № 1. — С. 9-13.

Гусев Е. И., Бурд Г. С., Гехт А. Б. и др. Клиниконейрофизиологическое исследование влияния цере-бролизина на функциональное состояние головного мозга в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта // В сб. : Использование церебролизина в неврологической и психологической практике. — 1998. — С. 20-28.

Гусев Е. И., Бурд Г. С., Скворцова В. И. и др. Клиниконейрофизиологическое исследование эффекта це-ребролизина на функцию мозга в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта // Журн. неврол. и психиатр. С. С. Корсакова. — 1994. — № 94 (1). — С. 9-13.

Гусев Е. И., Гехт А. Б., Гаптов В. Б., Тихопой Е. В. Реабилитация в неврологии. Учебн. пособие. — М., 2GGG. — 52 с.

Гусева М. Р., Дубовская Л. А. Эффективность применения препарата CEREBROLYSIN при заболеваниях зрительного нерва // IV Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — Москва 2002. — С. 129-136.

Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. — Москва, 2001. — 328 с.

Гусев Е. И., Скворцова В. И. Заболеваемость инсультом в Российской Федерации // Consilium medicum. — 2GGG. — № 2. — С. 60-66.

Гусев Е. И., Скворцова В. И., Стаховская Л. В. и др. Эпидемиология инсульта в России // Consilium medicum. — 2003. — № 5. — С. 12-18.

79. Дамулин И. В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. — М., 2GG2. — 85 С.

80. Дамулин И. В., Захаров В. В., Левин О. С., Елкин М. Н. Использование церебролизина в нейрогериатри-ческой практике // Достижения в нейрогериатрии.

Ч. 1 / Под ред. Н. Н. Яхно, И. В. Дамулина. — М.: ММА, 1995. — С. 1GG-116.

81. Дамулин И. В. Применение церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера // РМЖ. — 2GG2. — Т. 10, № 25. — С. 115G—1156.

82. Девяткина Т. А., Важничая Е. М., Луценко Р. В. // Экспе-рим. и клин. фарм. — 2GGG. — Т 63, № 4. — С. 38-41.

83. Димат Х. Церебролизин в терапии черепномозговой травмы // Третий международный симпозиум по це-ребролизину. — М., 1991. — С. 47-60.

84. Достойнова Т. В., Семенова Г. М., Виленский Б. С. и др. Эффективность церебролизина при ишемическом инсульте // Актуальные вопросы клинической ангионеврологии. — СПб, 1997. — С. 21-22.

85. Ерышев О. Ф., Аркадьев В. В. Современные тенденции фармакотерапии больных алкогольной зависимостью (обзор). Сообщение 1 // media. psycho. 0304.

147. shtml. — 2003.

86. Жовнир И. К., Брошик Н. С., Кротюк Л. Н. Использование церебролизина у пациентов с церебральным атеросклерозом // Врачеб. дело. — 1973. — № 11. — С. 109-111.

87. Заваденко Н. Н. Ноотропные препараты в практике педиатра и детского невролога. Методические рекомендации. — М.: РКИ Соверо-пресС, 2003. — 25 с.

88. Заваденко Я. Я., Горбачевская Я. Л., Григорьева Я. В. и др. Церебролизин в лечении синдрома дефицита внимания у детей с гиперактивностью // Неврологический журнал. — 1999. — № 2. — С. 36-40.

89. Заваденко Н. Н., Кемалов А. И., Петрухин А. С. и др. Лечение последствий закрытой черепномозговой травмы у детей: оценка эффективности церебролизина // Невролог журн. — 2001. — Т. 6, № 3. — С. 38-42.

90. Заваденко Н. Н., Суворинова Н. Ю., Румянцева М. В., Петрухин А. С. Церебролизин в лечении минимальных мозговых дисфункций у детей // IV Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — М., 2GG2. — С. 66-79.

91. Заваденко Н. Н., Успенская Т. Ю., Суворинова Н. Ю. Диагностика и лечение синдрома дефицита внимания у детей // Журн. невролог и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1997. — № 1. — С. 57-61

92. Завалишин И. А., Переседова А. В. Применение Церебролизина при боковом амиотрофическом склерозе // IV Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — М., 2GG2. — С. 61-65.

93. Зайцев О. С. Нейрометаболическая терапия в реабилитации пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой // Постерное сообщение на XIV съезде психиатров России. — Москва, 2GG5. — С. 5-7.

94. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Нарушения памяти. — М.: Гэотар-Мед, 2003. — 158 с.

95. Зеленина Е. Н., Кудрякова Н. П., Клименко В. А. и др. Лечение церебральных параличей и парезов церебролизином // Тезисы 12-й научн. сесии Ле-нингр. научно-иссл. детского ортопедич. ин-та. — Л., 197G. — С. 52-56.

96. Земсков А. М., Земсков В. М., Караулов А. В. Клиническая иммунология. — Москва: МИА, 1999. — 609 с.

97. Зинченко В. А. Нарушения церебрального метаболизма при мозговых инсультах и пути его коррекции. Ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб, 1991. — 29 С.

98. Зыков В. П., Новикова Е. Б., Швабрина Т. В. Церебролизин в лечении тикозных гиперкинезов у детей // РМЖ. — 2GG7. — Т. 15, № 24. — С. 326.

99. Иванец Н. Н. Современная концепция терапии наркологических заболеваний // Лекции по клинической наркологии. — М, 1995. — С. 109.

1GG. Иванец Н. Н. Руководство по наркологии. Т. 2.— М.: Медпрактика, 2000. — 504 с.

101. Иванец Н. Н., Винникова М. А. Применение препарата инстенон в комплексном лечении больных хроническим алкоголизмом: Методическое пособие для врачей-психиатров-наркологов. — М., 2GG2. — 23 С.

102. Иванец Н. Н., Винникова М. А., Рохлина М. Л. и др. Применение церебролизина в терапевтической программе при героиновой наркомании // Биологические аспекты наркологии. Материалы международной научно-практической конференции 18-20 ноября 2GG2 г. Москва. — М, 2GG2. — С. 31-33.

103. Изнак А. Ф., Колыхалов И. В., Чаянов Н. В. и др. Влияние церебролизина на характеристики ЭЭГ при болезни Альцгеймера // Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии. Тез. докл. — М., 1996. — С. 46.

104. Ирова Т. М. Эффективность ноотропила (пирацетама) при инсультах как результат многостороннего нейро-сосудистого воздействия // VII Всерос. съезд невропатологов. — Н.-Новгород, 1995. — С. 682.

105. Ищенко М. М., Островская О. С. Эффект комбинированной лекарственной терапии реологических свойств крови у пациентов с нарушениями циркуляторной энцефалопатии // Врачебное дело. — 199G. — № 3. — С. 58-60.

106. Кадымова М. И. Некоторые современные методы диагностики и лечения болезни Меньера // Материалы Российской научно-практической конференции «Современные проблемы заболеваний верхних дыхательных путей и уха» 19-20 ноября 2GG2 г Москва, РАГС. — М., 2GG2. — С. 22-23.

107. Калишевич С. Ю., Гончаров О. В., Рыльский Ю. Н. и др. Коррекция нарушений памяти у больных алкоголизмом, перенесших черепно-мозговую травму // Вопр. наркол. — 1998. — № 3. — С. 38-41.

108. Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж. Клиническая психиатрия. Т. 2.— М., 1997. — С. 182-191.

109. Катаев А. С. Распределение цинка в различных отделах головного мозга крыс после интраназальбного введения церебролизина и сульфата цинка // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2003. — № 4. — С. 12-15.

110. Кемалов А. И., Заваденко Н. Н., Петрухин А. С., Мусапарбекова А. Ж. Оценка эффективности це-ребролизина при лечении последствий закрытой черепно-мозговой травмы у детей // Церебролизин: фармакологические эффекты и место в хирургической практике. — Москва, 2GG2. — С. 80-89.

111. Кириллов В. И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии (обзорный материал) // Практикующий врач. — 1998. — № 12. — С. 9-12.

112. Климов П. К., Барашкова Г. М. Эндогенные пептиды как единая система регуляторных веществ // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1993. — № 79. — С. 80-87.

113. Ковалев Г. В. Ноотропные средства. — Волгоград: Ниж.-Волжск. кн. изд-во, 199G. — 368 с.

114. Козлов А. А., Рохлина М. Л. Зависимость формирования наркоманической личности от предиспонирующих факторов // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2GG1. — № 5. — С. 16-20.

115. Концевой В. А., Медведев А. В., Андрусенко М. П. и др. Использование церебролизина для лечения затяжных

экстрапирамидных осложнений // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1997. — Т 97, № 6. — С 39-44.

116. Коппи С., Баролин Г. Применение церебролизина в терапии ишемического инсульта // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1998 — Т 98, № 10. — С. 30-33.

117. Коршунов А. М., Преображенская И. С. Программированная смерть клеток (апоптоз) // Неврологический журнал. — 1998. — № 1. — C. 40-47.

118. Кошкина Е. А. Распространенность алкоголизма и наркомании среди населения России // Психиатр. и психофармакотерапия. — 2002. — Т. 4, № 3. — С. 87-89.

119. Краснов В. Н., Крюков В. В., Костерина Э. Ю. и др. Психоорганический синдром: современные возможности терапии // IV Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — М., 2002. — С. 96-106.

120. Красноперова М. Г., Башина В. М., Скворцов И. А., Симашкова Н. В. Влияние церебролизина на когнитивные функции при детском аутизме и синдроме Аспергера // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2003. — Т 103, № 6. — С. 15-18.

121. Красноперова М. Г. Клиника и психопатология процессуального детского аутизма, протекающего с манифестными психозами и задержкой психического развития. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М, 2004. — 32 с.

122. Ларикова Т. И., Черевикова Г. М. Церебролизин — корректор адаптации при посттравматическом стрессовом расстройстве // IV Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — Москва, 2002. — С. 122-128.

123. Лебедев А. А., Ганопольский В. П., Павленко В. П. и др. Сопоставление центральных эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга и системно (внутрибрюшинно) // Психофармакол. и биол. наркол. — 2006. — Т 6, № 3. — С. 1275-1283.

124. Лобова В. С. Результаты лечения церебролизином резидуальных нервно-психических заболеваний в детском возрасте // Матер. Всесоюзн. и 5-й областной конференции нерв. психиатр. нейрохир. — Свердловск, 1970. — С. 222-224.

125. Луханина Е. П., Карабань И. Н., Буренок Ю. А. и др. Электроэнцефалографические показатели деятельности мозга при лечении церебролизином болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2004. — Т 104, № 7. — С. 54-60.

126. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Клинические описания и указания по диагностике. — СПб.: Оверлайд, 1994. — 286 с.

127. XIV Международный конгресс Человек и лекарство. Актуальные вопросы медицины // РМЖ. — 2007. — Т 15, № 4. — С. 5-8.

128. Морозов Г. В., Асанова Л. М., Лаврова Т. Н., и др. Особенности гуморального иммунитета у женщин с невротическими депрессиями // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2000. — № 9. — С. 14-16.

129. Морозов Г. В., Рожнов В. Е., Бабаян Э. А. Алкоголизм. — М.: Медицина, 1983. — 365 С.

130. Москвичев В. Г. Применение ноотропов в наркологической практике // Доктор. Ру. — 2004. — № 5. info@ medafarm. ru.

131. Мощич П. С. Медицина дитинства. — К.: Здоров’я,

1999. — С. 566-574.

132. Мухин А. А. Лечение алкоголизма: возможности применения новых психотропных препаратов // РМЖ. — 2006. — № 4. — С. 31-33.

133. Незнамов Г. Г., Сюняков С. А., Давыдова И. А., Телешова Е. С. «Быстрые» и «медленные» компоненты

психотропного действия препаратов с ноотропны-ми свойствами // Ж. невропатол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2000. — № 6. — С. 24-27.

134. Немченюк М. А., Дорохова Д. В., Карташова А. М. и др. Результаты лечения церебролизином детей с органическими поражениями головного мозга // Неврол. и психиатр. — Киев, 1971. — Вып. 1. — С. 60-63.

135. Нейроиммунология-2004. // Тез. докл. научно-практ. конф. «Нейроиммунология». — 2004. — Т. 2, № 2. — 52 с.

136. Нечиталюк И. В. Церебролизин как нейропротектор-ный препарат при вегетативной дисфункции (обзор литературы). — М., 2006. — 35 с.

137. Никитин З. А. Взаимодействие между нервной и иммунной системами // РМЖ. — 1996. — Т. 3, № 2. — С. 8-11.

138. НиссА. И. Место нейрометаболических стимуляторов (церебропротекторов) в современной систематике психотропных средств и основные виды их клинической активности // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1984. — № 5. — С. 750-756.

139. Новикова Е. А., Сотникова Н. Ю., Громова О. А. Использование церебролизина у часто и длительно болеющих детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью // Российский педиатрический журнал. — 2003. — № 6. — С. 56-59.

140. Новые данные о церебролизине: эффективность, базирующаяся на доказательствах (от редакции) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 3, № 6. — С. 222-223.

141. Нурмухаметов Р. Ноотропные препараты в современной неврологии // РМЖ. — 1999. — Т. 7, № 9. — С. 22-26.

142. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее // Журн. невроп. и псих. им. С. С. Корсакова, приложение. — 2001. — № 1. — С. 21-33.

143. Одинак М. М., Вознюк И. А., Янишевский С. Н. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия. Дифференцированный подход. — СПб.: ВМедА, 2002. — 77 с.

144. Пантелеева Г. П., Бондарь В. В., Красникова Н. И., Ра-юшкин В. А. Церебролизин и магне В6 в терапии побочных эффектов психотропных средств // Журн. невролог. и психиатр. — 1999. — Т. 99, № 1. — С. 37-41.

145. Парняков А. В., Шелыгин К. В., Богданов А. Б. Психофармакотерапия. Методические указания / Под ред. проф. академика РАМН П. И. Сидорова. — Архангельск. — 2005. — 149 с.

146. Погосов А. В. Патохимия опийных наркоманий (патогенетические, диагностические, прогностические и терапевтические аспекты). — Курск: КГМУ, 2001. — 158 с.

147. Погосов А. В., Мустафетова П. К. Опийные наркомании: история учения, этнокультуральные аспекты, клиника, лечение. — М.: Белые альвы, 1998. — 192 с.

148. Поляков Д. Н. Коррекция ноотропами ряда иммунных и биохимических нарушений при хроническом алкоголизме: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — 2000. — 17 с.

149. Попов С. Н., Леонов В. В., Жигулина М. С. Эффективность применения церебролизина у детей с задержкой психоречевого развития на резидуальноорганической основе // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии: сб. науч. тр. — Воронеж, 2002. — Вып. 4. — С. 143-145.

150. Попов С. Н., Леонов В. В., Жигулина М. С. Применение церебролизина при органических поражениях головного мозга у детей // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. — 2001. — № 5-6. — С. 21-24.

151. Преображенская И. С. Ноотропные препараты в гериатрической практике // РМЖ. — 2004. — Т. 12, № 5. — С. 13-16.

152. Протокол ведения больных «Инсульт». — 2GG5. — 14 с.

153. Прохоров Е. В., Буряк В. М. Значение вегето-сосудистой дисфункции по гипотензивному типу в структуре вегетативных дисфункций у подростков // Педиатрия, акушерство и гинекология. — 2GG1. — № 2. — С. 33-35.

154. Пятницкая И. М. Наркомании. Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1994. — 347 с.

155. Радзивил М. Г., Башина В. М. Влияние длительной терапии церебролизином в сочетании с нейролептиками на поведенческие и когнитивные нарушения при эндогенном детском аутизме // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 2GG6. — Т. 106, № 2. — С. 21-25.

156. Церебролизин. Описание препарата // Фармакологический справочник Реаниматолог ru. — 2008.

157. РедькинЮ. В. Курс лекций по пропедевтической (базовой) фармакологии. — Омск, 1996. — Том 1, 2. — 347 с.

158. Рохлина M. Л., Киткина Т. А., Благов Л. Н. Психические расстройства у больных, злоупотребляющих самодельными опиатами // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1996. — № 4. — С. 25-29.

159. Рохлина М. Л., Козлов А. А., Усманова Н. Н., Смирнова Е. А. Применение церебролизина при героиновой наркомании // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2GG1. — Т. 3, № 3. — С. 98-102.

160. Рохлина М. Л., Козлов А. А. Применение церебролизина при героиновой наркомании // Сборник докладов. IV Международный симпозиум. «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». — М.: Эбеве Фарма Гес. м. б. х. Нфг КГ, 2GG2. — С. 107-115.

161. Рохлина М. Л., Козлов А. А., Усманова Н. Н., Смирнова Е. А. Применение церебролизина в терапевтической программе при героиновой наркомании // Материалы международной научно-практической конференции 18-20 ноября 2GG2 г — Москва, 2GG2. — С. 11-13.

162. Рощина И. Ф., Колыхалов И. В., Селезнева Н. Д. и др. Влияние церебролизина на эффективность последующей терапии амиридином у больных с болезнью Альцгеймера (нейропсихологическое исследование) // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. —

1999. — Т. 99, № 12. — С. 43-46.

163. Румянцева С. А. Сравнительный анализ результатов лечения актовегином и церебролизином больных с нарушениями мозгового кровообращения старше 70 лет // Мультимедиа библиотека Никомед. — 2GG4. — Издание: ГКБ № 15. — 12 с.

164. СадинА. В. Модуляция ренальных эффектов церебролизина, инстенона, кавинтона и пирацетама различным солевым режимом // Вестник Ивановской медицинской академии. — 2GG1. — № 1-2. — С. 67.

165. Сафарова Э. Р., Шрам С. И., Гривенников И. А., Мясоедов Н. Ф. Трофическое действие ноотропных пептидных препаратов церебролизина и семакса на культивируемые клетки феохромоцитомы крысы // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2GG2. — Т. 133, № 4. — С. 462-465.

166. СеледцовА. М. // РМЖ. — 1994. № 7. — С. 13-18.

167. Селезнева Н. Д., Колыхалов И. В., Рощина И. Ф. и др. Применение церебролизина при деменциях аль-цгеймеровского типа // Журн. социальной и клинической психиатрии. — 1997. — № 1. — С. 81-90.

168. Сиволап Ю. П. Непсихотические психические расстройства у больных опийной наркоманией // Жур-

нал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2GG2. — № 1. — С. 26-29.

169. Сиволап Ю. П., Савченков В. А. Фармакотерапия в наркологии. — М.: Медицина, 2GGG. — С. 24-37.

170. Сидоренко Е. И., Гусева М. Р., Дубовская А. А., Лобанова И. В. Церебролизин в лечении частичной атрофии зрительного нерва у детей // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. — 1995. — Т 95, № 3. — С. 51-54.

171. Скворцова В. И. Нейропротекторная терапия ишемического инсульта. — Издательский дом «Русский врач», 2GG5. — 114 с.

172. Скворцова В. И. Клинический и нейрофизиологический мониторинг метаболической терапии в остром периоде церебрального ишемического инсульта: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М, 1993. — 52 с.

173. Скворцова В. И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы // Невролог журн. — 2GG1. — Т. 6, № 3. — С. 49.

174. Скворцова В. И., Стаховская Л. В., Губский Л. В. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности церебролизина при лечении острого ишемического инсульта // Журн. невропатол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. Приложение инсульт. — 2GG4. — № 104. — С. 11.

175. Скворцова В. И., Стаховская Л. В., Шамалов Н. А., Кербиков О. О. результаты многоцентрового исследования безопасности и эффективности церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом // Журн. невропатол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. Приложение инсульт. — 2GG6. — № 16. — С. 41-45.

176. Скворцова В. И. Церебролизин в лечении острого ишемического инсульта // IV Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место вклинической практике». — М., 2GG2. — С. 28-35.

177. Смирнов В. В. Глутатион-зависимая антиоксидантная система головного мозга при черепно-мозговой травме. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб, 1995. — 21 с.

178. Соловьев О. И. Нейротропное действие цереброли-зина по данным компьютеризированной топографии и визуального анализа ЭЭГ // Третий междунар. симпозиум по церебролизину: тезисы докладов. — М,

1991. — С. 61-70.

179. Сотникова Н. Ю., Громова О. А., Новикова Е. А. Двойное действие церебролизина у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью: нейропротекция и иммуномодуляция // Росс. журн. иммунол. — 2GG2. — № 7 (4). — С. 357-364.

180. Сотникова Н. Ю., Громова О. А., Новикова Е. А. Нейромодулирующие свойства церебролизина // Врачу общей практики. — 2GG4. — № 6. — С. 43-47.

181. Сотникова Н. Ю. Громова О. А., Новикова Е. А. Нейро-иммуномодулирующие свойства церебролизина // Ци-токины и воспаление. — 2GG4. — Т. 3, № 2. — С. 34-39.

182. Старикова Н. Л., Ларикова Т. И. Абузусная головная боль: возможности комплексной терапии // Журн. лечение нервных болезней. — 2003. — № 4. — С. 18-22.

183. Сухарева М. П., Арефьева Н. А., Фархутдинова Л. В. Фармакопунктура в комбинированной терапии детей с нейросенсорной гипоакузией // Вест. отоларингол. — 2GGG. — № 6. — С. 24-26.

184. Титова Н. В. Современный взгляд на ноотропную терапию // РМЖ. — 2GG7. — Т. 15, № 24. — С. 1846-1853.

185. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина. — 1996. — Т. 74, № 8. — С. 7-12.

186. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы // Практикующий врач. — 1997. — № 9. — С. 9-13.

187. Хаитов P. М., Гущин И. С., Пинегин Б. В., Зебрев А. И. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов // Ведомости фармакологического комитета. — 1999. — № 1. — С. 31-36.

188. Хаитов Р. М, Пинегин Б. В. Иммунодефициты: диагностика и иммунотерапия // Лечащий врач. — 1999. — № 2-3. — С. 63-69.

189. Хайтович М. В., Афонина Г. Б., Юрженко Н. М., и др. Оксидантний стресс у детей с вегетативными дисфункциями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2GG1. — № 3 — С. 35-39.

190. Ходжаева Т. И., Раджабалиев Ш. Ф. Опыт применения церебролизина при детских церебральных параличах // Матер. научн. конфер. Таджиского мед. ин-та им. Абу Али-ибн-Сина. — Душанбе, 1969. — С. 315-316.

191. Церебролизин: новейшая научная информация. Обзор // РМЖ. — 2GGG. — Т. 8, № 10. — С. 4-11.

192. Цымбалюк В. И., Жданова В. Н. Лечение глазодвигательных нарушений в послеоперационный период у больных нейрохирургического профиля (обзор литературы) // Український нейрохірургічний журнал. — 2GGG. — № 1 (9). — С. 11-16.

193. Шабалов Н. П., Скоромец А. А., Шумилина А. П. и др. Ноотропные и нейропротекторные препараты в детской неврологической практике // Вестник Рос. воен.-мед. Академии. — 2GG1. — № 1(5). — С. 24-29.

194. Шабанов П. Д. Основы наркологии. — СПб.: Лань, 2GG2. — 560 с.

195. Шабанов П. Д., Востриков В. В., Бушкова Н. В. и др. Препараты метаболического типа действия (кортексин, пирамил, трамелан) в комплексном лечении постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом // Клин. патофизиол. — 2GG6. — № 1. — С. 65-71.

196. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Стеценко В. П. и др. Сравнительное изучение эффектов кортексина и це-ребролизина при их введении в желудочки мозга // Нейронауки. — 2GG7. — № 2 (10). — С. 9-14.

197. Шакирова Т. М., Лоскутова В. Н., Кузьмина Ю. С., По-лумискова Л. А. Опыт лечения церебролизином детей с церебральными параличами и сочетающимися с умственной неполноценностью // Здравоохр. Казахстана. — 197G. — № 2. — С. 46-48.

198. Шамота А. З., Русских Н. Н. Динамика алкоголизма в России в последнее десятилетие // Мат. Международной конференции психиатров. — М, 1998. — С. 351.

199. Шангареева Р. Ф., Муллагулова М. Н., Исламгалие-ва И. М. Изучение амиинокислотного состава препарата «церебролизат», выпускаемого разными производителями. — М., 2GG6. — 24 с.

2GG. Шубрт О. Опыт лечения церебролизином тяжелой акинетической формы болезни Паркинсона // Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. — М.,

1991. — С. 71-80.

201. Юнусова Г. Д. Efficiency in the dispensary care and surgical treatment of glaucoma patients // Вестн. офталь-мол. — 2GGG. — № 116 (2). — С. 35-37.

202. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. — 1997. — № 5. — С. 7-14.

203. Яхно Н. Н., Дамулин И. В., Захаров В. В. и др. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции // Тер. архив. — 1996. — Т. 68, № 10. —

С. 65-69.

204. Ader R., Cohen N., Felten D. Psychoneuroimmunology: interractions between the nervous system and the immune system // Lancet. — 1995. — Vol. 345. — P. 99-103.

205. Achard J. A polyvalent approach to the treatment of post-infectious asthenia: Arcalion. C. R. // Ther. Pharm. Clin. — 1985. — N 4. — P. 23-27.

206. Akai F., Hiruma S., Sato T. et al. Neurotrophic faktor-like effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria-fornix in the rat brain // Histol. His-topathol. — 1992. — Vol. 7, N 2. — P. 213-221.

207. Albrecht E. et al. The Effect of Cerebrolysin on Survival and Sprouting of Neurons from Cerebral Hemispheres and Brainstem of Chick Embrios in vitro. // Abstr. of 3rd Intern. Conference on Alzheimers Diseases and related Disorders. Unterach. Austria. EBEWE Pharmaceuticals. — 1992. — P. 2-6.

208. Albrecht E., Hingel S., Crailsheim K., Wrndlsh M. The effect of Cerebrolysin on survival and sprouting of neurons from cerebral hemisheres and from the brainstem of chick embrios in vitro // Adv. Biosci. — 1993. — Vol. 87.

— p 341-442.

209. Albrecht E., Hingel S., Crailsheim K. et al. // Neurobiology of Aging. — 1992. — Vol. 13 (Suppl. 1). — P 127.

210. Alvarez X. A., Lombardi V. R., Corzo L. et al. Oral Cere-brolysin enhances brain alpha activity and improves cognitive performance in elderly control subjects // J. Neural. Transm. — 2000. — Suppl. 59. — P 315-328.

211. Alvarez X. A., Lombardi V. R., Fernandez-Novoa L. et al. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection // J. Neural. Transm. — 2000. — Suppl. 59. — P. 281-292.

212. Alvarez X. A., Sampedro C., Perez P., et al. Cerebrolysin improves brain bioelectrical activity pettern and cognitive functioning in traumatic brain injury and in senile dementia // Int. J. Neuropharm. — 2002. — N 5, Suppl 1. — P S92.

213. Bae C. Y., Cho C. Y., Cho K. et al. A doudleblind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin in Alzheimers disease // J. Am. Geriatr. Soc. — 2000. — Vol. 48. — P 1566-1571.

214. Balenty E., Grasmugg B. Erste Ergebnisse der Anwend-ung von Cerebrolysin an Patienten mit Morbus Parkinson // Neuropsychiatrie. — 1987. — N 1/2. — P 94-97.

215. Baskys A., Wojtowicz J. M. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1994. — Vol. 49, N 4. — P1105-1107.

216. Becher B., Blain M., GiacominiP. S., Antel J. P. Inhibition of This polarization by soluble TNF receptor is dependent omen antigen-presenting cell-derived IL-12 // J. Immunol. — 1999. — N 162. — P 684-688.

217. Becher B., Giacomini P. S., Pelletier D. et al. Interferon-gamma secretion by peripheral blood T-cell subsets in multiple sclerosis: correlation with disease phase and in-terferon-beta therapy // Ann. Neurol. — 1999. — N 45. — P. 347-250.

218. Biesenbach G., Grafinger P. Cerebrolysin in treatment of painful diabetic neuropathy // Wien. Med. Wochenschr. —

1997. — Vol. 147, N 3. — P 63-66.

219. Boado R. J. Brain-derived peptides increase blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter gene expression via mRNA stabilization // Neurosci. Lett. — 1998. — N 255(3). — P 147-150.

220. Boado R. J. Brain-derived peptides increase the expression of a blood-brain barrier GLUT 1 glucose transporter reporter gene // Neurosci. Lett. — 1996. — N 220 (1). — P 53-56.

221. Boado R. J. Brain-derived peptides regulate the steady state levels and increase stability of the blood-brain

barrier GLUT1 glucose transporter mRNA // Neurosci. Lett. — 1995. — N 197(3). — P 179-182.

222. Boado R. J. Molecular regulation of the blood-brain barier GLUT 1 glucose transporter by brain-derived factor, ageing and dementia // J. Neural. Transm. — 1998. — Vol. 53 (Suppl. ). — P 98-103.

223. Boado R. J., Wu D., Windisch M. In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptides // Neurosci. Res. — 1999. — N 34 (4). — P. 217-224.

224. Boehme K. Verstrken Hirnhydrolysate die Wirkung trizyklischer Antidepressiva? // Munch. Med. Wochen-schr. — 1975. — Vol. 117, N 40. — P 1611-1612.

225. Bongioanni P., Mosti S., Moscato G. et al. Decreases in T-cell tumor necrosis factor alfa binding with interferon beta treatment in patients with multiple sclerosis // Arch. Neurol. — 1999. — N 56. — P 71-78.

226. Cerebrolysin. Unterach. Austria. EBEWE Pharmaceuticals. —

1992. — 22 p.

227. Cerebrolysin for the treatment of dementia, stroke and brain injuries. Unterach. Austria. EBEWE Pharmaceuticals. — 1995. — 31 p.

228. Chen S. J. Preliminary report of trial with Cerebrolysin on modification of mental retardation after obtaining complete seizure freedeom in infantile spasms // Epilepsia. —

1995. — N 36 (3). — P 74-75.

229. Chrysis D., Martensson K., SavendahlL. Interleukin-1beta and TNF-alpha act in synergy to inhibit longitudinal growth in fetal rat metatarsal bones // J. Bone Miner. Res. — 2004 — N 19(11) — P 1805-1812.

230. Cruz R., Francis L., Diaz-Suarez C. M., Gonzalez-Frague-la M. E. Short-term effects of septo-hippocampal pathway transsection and cerebrolysin effects on glutathione-related enzymes in the rat brain // Rev. Neurol. — 1998. — N 26 (152). — P 551-554.

231. Davidson J. R. T. Pharmacotherapy of generalized anxiety disorder // J. Clin. Psychiatry. — 2001. — N 62 (suppl. 11). — P 46-50.

232. DienerH. Therapie und Verlauf neurologische Erkzankun-gen. Stuttgart, Berlin. — 1993. — P 237-244.

233. Diemath H. E. Therapeutische MalJnahmen beim akuten Schadl-Hirn Trauma // Forum fur medizinische Fortbil-dung: Neuhofen. — 1992. — P 27-30.

234. Domzal T., Zaleska B. Cerebrolizyna w leczeniu niedokrwi-ennych udarow mozgowych // Neur. Neurochir. Pol. —

1995. — P 29 (3). — P 325-331.

235. Duma S., MutzN. Wirksamkeit einer Peptid-Dextran-kombi-nation (Ceredex) in der Behan dlung von Schadel-Hirn-Ver-letzten // Neuropsychiatr. — 1990. — N 4/2. — P 69-72.

236. Dormehl I. C., Jordaan B., Oliver D. W., Croft S. SPECT monitoring of improved cerebral blood flow during longterm treatment of elderly patients with nootropic drugs // Clin. Nucl. Med. — 1999. — N 2 4(1). — P 29-34.

237. Eckel K. Uber die Unterstutzung der Therapie der Depression mit Gehirnhydrolysat // II Symposium on Cerebrolysin. — M., 1975. — P 62-65.

238. Eckel K. Therapeutische Wirkung von Gehirnhydrolysaten bei depressions-bedingten Intelligenzstorungen // Wien. Med. Wochenschr. — 1977. — N 127(2). — P 85-88.

239. Eder P., Reinprecht I., Schreiner E. et al. Increased density of glutamate receptor subunit 1 due to Cerebrolysin treatment: an immunohistochemical study on aged rats // Histochem. J. — 2001. — N 33 (11-12). — P 605-612.

240. Faist E. Consequences of Trauma, Shock and Sepsis. — Munich, 2000. — P. 243-248.

241. Fei Z., Yi S. Change of free radicals in the plasma of patients with cranio-cerebral trauma and therapeutical effect

of Cerebrolysin // Chin. J. Nerv. Ment. Dis. — 1992. — N 18. — P 6.

242. Ferrari A., Pasciullo G., Savino G. et al. Headache treatment before and after the consultation of a specialized center: a pharmacoepidemiology study // Headache. —

2004. — N 24. — P 356-360.

243. Francis-TurnerL., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fim-briafornix transection: shortterm study // Neurosci. Lett.

— 1996. — Vol. 202. — P 193-196.

244. Francis-Turner L., Valouskova V., Morky J. Longterm effect of NGF, bFGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbriafornix lesion in rats // J. Neural. Trasm. —

1996. — Vol. 47 (Suppl. ). — P 277.

245. Funke M., Fiehler J., Mewes I. et al. Dosedependent effects of Cerebrolysin on EEG and short term memory of healthy volunteers during control and hyperventilation induced cerebral ischemia // J. Neural. Transm. — 1998. — Vol. 53 (Suppl. ). — P. 385-398.

246. Gauthier S. Results of a 6month randomized placebocon-trolled study with Cerebrolysin in Alzheimers disease // Eu-rop. J. Neurol. — 1999. — Vol. 6, suppl. 3. — P 28.

247. Gonzalez M. E., Francis L., Castellano O. Antioxidant systemic effect of shortterm Cerebrolysin administration // J. Neural. Transm. — 1998. — Vol. 53 (Suppl. ). — P 333-341.

248. Gorbachevskaya N., Bashina V., Gratchev V., Iznak A. Cerebrolysin therapy in Rett syndrome: clinical and EEG mapping study // Brain Dev. — 2001. — N 23, Suppl 1. — S90-S93.

249. Grundman M., Corey-Bloom J., Thal L. J. Perspectives in clinical Alzheimer's disease research and the development of antidementia drugs // J. Neural. Transm. Suppl. — 1998. — N 53. — P 255-275.

250. Gromova O. A., Skalny A. V., Sotnikova N. Yu., Bykov A. T. Cerebrolysin correction deficiency of trace element's and disorders of immune status of children with minimal cerebral dysfunction1 // 1-st International FESTEM Congress on Trace Elements and Minerals in Medicine and Biology. May 16-19 2001, Venice, Italy. — 2001. — P 158.

251. Gromova O. A., Skalny A. V., Sotnikova N. Yu., Novico-va E. A. New view upon Cerebrolysin® effect in children with minimal cerebral dysfunction // Monreal, Kanada, 12-14 May 2002. — 2002. — P 516.

252. GrundmanM. Current therapeutic advances in Alzheimer's disease // Research and practice in Alzheimer's disease / Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). — 2001. — Vol. 5. — P 172-177.

253. Gschanes A. et al. 1995 — cite by Intrathecal Administration of Cer-ebrolysin. — EBEWE, 1998. — 37 p.

254. Gschanes A. et al. 1996 — cite by Interathecal Administration of Cerebrolysin. — EBEWE, 1998. — 41 p.

255. Gschanes A., Boado R., Sametz W., Windisch M. The cerebrolysin and its peptide fraction E021 increase the abundance of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter in brains of young and old rats // J. Histochem. — 2000. — N 32 (2). — P 71-77.

256. Gschanes A., Valouskova V., Windisch M. Ameliorative influence of a nootropic drug on motor activity of rats after bilateral carotid artery occlusion // J. Neural. Transm. —

1997. — N 104 (11-12). — P 1319-1327.

257. Gschanes A., Windisch M. Early postnatal treatment with peptide preparations influences spatial navigation of young and adult rats // Behav. Brain Res. — 1999. — N 100 (1-2). — P 161-166.

258. Gschanes A., Windisch M. The influence of Cerebrolysin and E021 on spatial navigation of 24 monthold rats // J. Neural. Transm. — 1998. — Vol. 53, Suppl. — P. 313-321.

259. Gutman B., Hutter-Paier B., Skofitsch G. et al. In vitro models of brain ischemia: the peptidergic drug Cerebrolysin protects chick cortical neurons from cell death // Neurotoxity Res. — 2GG2. — N 4(1). — Р. 59-65.

260. Hanines P., Houst'ava L., Stejkal L., Dubovy P. Rescue of rat spinal motoneurons from avulsion-induced cell death by intrathecal adminisytation of IGF-I and Cerebrolysin // Ann. Anat. — 2003. — N 185 (3). — Р. 233-238.

261. Hartbauer M., Hutter-Paier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons // J. Neural. Transm. — 2GG1. — N 108. — P. 459-473.

262. Hebenstreit G. F. Die Wirkung eines Aminosaure Pep-tide-Extraktes bei zerebralen Funktionsstorungen in der Gerontopsychiatriie// Neuropsychiatrie. — 1986. — Vol. 1, M 1. — P. 38-44.

263. Hetzel H. Die Wirksamkeit von Gehirnhydrolysaten beim hypoglykaemischen Koma // Munch. Med. Wochen-schr. — 1954. — N 96 (47). — Р. 1389-1391.

264. HetzelH., NiedermeyerE. Das Gehirnhydrolysat — Weck-effekt im hypoglykaemischen Koma und sein hirnelek-trisches Bild // Archiv. fur Psychiatrie und Zeitschrift fur Neurologie. — 1955. — N 193(4). — Р. 369-382.

265. Hoyer S., Zur Physiologie und Pathophysiologie von Hirn-durchblutung und Hirnstoffwechsel // Fortschr. Med. — 1972. — N 90. — Р. 1235.

266. Hoyer S. Zur Wirkungaweise von Cerebrolysin auf das ge-schaedigte Rattengehirn. — Gutachten, 1974. — 93 р.

267. Hutter-Paier B., Fruhwirth M., Grygar E., Windisch M. Cerebrolysin protects neurons from ischemiainduced loss of microtubuleassociated protein 2. // J. Neural. Transm. — 1996. — Vol. 47, Suppl. — P. 276.

268. Hutter-Paier B., Fruhwirth M., Windisch M. Ischemia induced loss of MAP2 is prevented by Cerebrolysin and THA // Mol. Biol. Cell. — 1996. — N 7. Р. 1278-1284.

269. Hutter-Paier В., Eggenreich U., Windisch M. Effects of two protein-free peptide derivatives on passive avoidance behaviour of 24-month-old rats // Arzneimittel-Forsch. —

1996. — Bd. 46, N 3. — P. 237-241.

270. Hutter-Paier B., Grygar E., Windisch W. Death of cultured telen-cephalon neurons induced by glutamate is reduced by the peptide derivate Cerebrolysin // J. Neural. Transm. — 1996. — N 47, Suppl. — P. 267-273.

271. Hutter-Paier B., Grygar E., Fruhwirth M. et al. Further evidence that Cerebrolysin protects cortical neurons from neurodegeneration in vitro // J. Neural. Transm. — 1998. — N 53 (Suppl. ). — P. 363-372.

272. Hutter-Paier B., Steiner E., Windisch M. Cerebrolysin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia // J. Neural. Transm. —

1998. — N 53, Suppl. — P. 351-361.

273. Intrathecal Administration of Cerebrolysin. Austria EBEWE. — 1998. — Р. 1.

274. Klein K. Erfarungen mit einer rheologisch und metabo-lisch aktiven Wirkstoffkombination bei akuten zerebralen Ischimien // Therapie Woche. — 1985. — N 19. — Р. 1-12.

275. KoflerB., Erhart C., ErhartP., Harrer G. The usefulness of event-related negativity in demonstrating the therapeutic effects of nootropic drugs using cerebrolysin as an example // EEG EMG Z Elektroenzephalogr. Elektromyogr. Verwandte. Geb. — 199G. — N 21 (3). — Р. 145-149.

276. Koppi S., Barolin G. S. Hemodilution therapy with neuron metabolism specific therapy in ischemic stroke — encouraging results of a comparative study // Wien. Med. Wochenschr. — 1996. — N 146 (3). — Р. 41-48.

277. Koppi S. et al. Cerebrolysin in Stroke. Controled Clinical Trial — 1 // Wien. Med. Wschr. — 1996. — N 145. — Р. 555-567.

278. Koppi S. et al. Cerebrolysin in Stroke. Control Clinical Trial — 2 // Wien. Med. Wschr. — 1996. — N 146. — Р. 1-8.

279. Koroleva V. I., Korolev O. S., Mares V. et al. Hippocampal damage induced by carbon monoxide poisoning and spreading depression is alleviated by chronic treatment with brain derived polypeptides // Brain. Res. — 1999. — N 816 (2). — Р. 618-627.

280. KrammerF. Behandlung der allgemeinen zerebralen Leis-tungsschwche mit Gehirnhydrolysaten im Rahmen von Bеderkuren mit der Schallerbacher Schwefeltherme // Der Praktische. Artz. — 1959. — N 148. — Р. 649-654.

281. Kudrin A. V., Gromova O. A., Kataev S. I. Trace element status of the brain in rats following cerebrolysin administration // J. of Trace Elements in Biology and Medicine. — 2GG3. — Vol. 19, N 5. — P. 43-47.

282. Kudrin A. V., Gromova OA., Kataev S. I. et al. Trace element status of the brain in rats following cerebrolysin administration // J. of Trace Elements in Biology and Medicine. — 2GG4. — Vol. 21, N 3, — P. 3-5.

283. Ladurner G., Gmeinbauer R., Moessler H. Cerebrolysin in acute ischemic stroke: a randomized, placebo-controlled clinical trial with a neuroprotective agent // 10-th Europ Stroke Confer. Lisbon. Portugal: Cer Dis. — 2GG1. — N 11, supp 4. — Р. 75.

284. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H. Cerebrolysin Study GrouP. Neuroprotectiv treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial // J. Neural. Transm. — 2GG5. — Vol. 112, N 3. — Р. 415-428.

285. LapchakP. A., Araujo D. M., HeftiF. Cholinergic regulation of hippocampal brain derived neurotrophic factor mRNA expression: evidence from lesion and chronic cholinergic drug treatment studies // Neuroscience. — 1993. — Vol. 52, N 3. — P. 575-585.

286. Le A. D., Kiianmaa K., Cunningham C. L. et al. Neurobio-logical processes in alcohol addiction // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2GG1. — Vol. 25, Suppl. 5. (ISBRA) — P. 144S-151S.

287. Lebedewa N. M., Lunew D. K., Dschibladse D. M. et al. Die Behandlung mit Cerebrolysin bei Patienten mit Hirndurch-blutungsstorungen // II Symposium on Cerebrolysin. — M., 1975. — Р. 7-11.

288. Lenz H. Aminosauregemisch bei Petit mal und narkolep-tischen // Anfallen Wien Med. Wochenschr. — 1954. — N 26/27. — Р. 531-532.

289. Lindner G., Grosse G., Matthies H., Kirsche W. Effects of brain extract and hydrolysate on nerve tissue in vitro // Z. Mikrosk. Anat. Forsch. — 1975. — N 89 (5). — Р. 815-823.

290. Lombardi V., Ccabelos R., Perez P. et al. Cerebrolysin improves memory performance and the brain bioelectrical activity pattern in elderly humans // Neurobiol. Aging. — 2GGG. — Vol. 21, N 1S. — P. S67.

291. Lombardi V. R., Windisch M., Garcia M., Cacabelos R. Effects of Cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte rat cell cultures // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. — 1999. — N 21 (5). — Р. 331-338.

292. Mallory M., Honer W., Hsu L. et al. In vitro synaptotrophic effects of Cerebrolysin in NT2N cells // Acta Neuropathol. (Berl). — 1999. — N 97 (5). — Р. 437-446.

293. Masliah E., Armasolo F., Veinbergs I. et al. Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein Edeficient mice // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1999. — Vol. 62. — P. 239-245.

294. Matula C., SchoegglA. Cerebral protection before, during and after neurosurgical procedures // Stereotact. Funct. Neurosurg. — 2GGG. — N 75 (2-3). — Р. 142-146.

295. Markowa E. D., Iwanowa-Smolenskaja J. A., Insa-rowa N. G. et al. Cerebrolysin bei der Behandlung einiger erblicher Krankheiten des Nervensystems // II Symposium on Cerebrolysin. — M., 1975. — Р. 12-15.

296. Moessler H. Новые данные о церебролизине: эффективность, базирующаяся на доказательствах // Фарматека. — 2GG7. — Т. 42, N 6. — Р. 33-42.

297. Muresanu D. F., Rainer M., Moessler H. Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin // J. Neural. Transm. Suppl. — 2002. — N 62. — Р. 277-285.

298. Ono T., Takahashi M., Nakamura Y. et al. Cerebrolysin injection — one time administration and a repetitive administration test // Internal Report on phase I clinical trial of FPF-1070. — 1988. — 36 р.

299. Ono T., Takahashi M., Nakamura Y. et al. Phase I study of FPF 1G7G (Cerebrolysin) ampouls in healthy volunteers — single and multiple dose study // Jpn. J. Pharmacol. —

1992. — N 20 (4). — Р. 1213-1229.

3GG. Mosmann T. R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more // Immunol. Today. — 1996. — N 17. — Р. 138-146.

301. Panisset M., Gauthier S., Moessler H., Windisch M. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent // J. Neural. Transm. — 2GG2. — Vol. 109, N 7-8. — Р. 1G89-11G4.

302. Perlick D., Mattis S. Neuropsychological assessment in chronic care settings: potential utility and special considerations for evaluating dementia in the elderly //Alzheimer Dis. Assoc. Disord. — 1994. — Vol. 8, Suppl. 1. — S 209-213.

303. Petersen I-M., Borop C., Brun B. Pilotforsog med cerebrolysin til dementer patienter // Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift. — 1979. — N 33. — Р. 594-598.

304. Philips M. F., Mattiasson G., Wieloch T. et al. Neuropro-tective and behavioral efficacy of NGF-transfected hippocampal progenitor cell transplants after experimental traumatic brain injury // J. Neurosurg. — 2GG1. — N 94 (5). — Р. 765-774.

305. Prevalence off autism in Brick Township. — New Jercey. — Community Report, 1998.

306. Pruszewicz A., Obrebowski A., Woznica B., Swidzinski P. Pharmacological possibilities in treatment hypoacusis in children // Otolaryngol. Pol. — 1994. — N 48(1). — Р. 63-66.

307. Quandt J., Walter L. Problematic des Cerebrolysineffects bei Neugeborenen // II Symposium on Cerebrolysin. — M., 1975. — Р 46-49.

308. RadmayrE. P. Cerebrolysin bei einer unterbegabten Anfall-skranken // РгаЙ. Arzt. — 1957. — N 123. — Р 578-581.

309. Reca T., de Matera C., Taubenschlag H. et al. Vorlaufiger Bericht uber pharmakologische Versuche (Chemotherapie und biologische Produkte) bei der Behandlung der geistigen Demenz // II KongreU fur Psychiatrie. — 196G. — Р 44-46.

310. Reinprecht I., Gschanes A., Windisch M., Fachbach G. Two peptidergic drugs increase the synaptophysin im-munoreactivity in brains of 24-month-old rats // J. His-tochem. — 1999. — N 31 (6). — Р 395-401.

311. Rischke R., Krieglstein J. Effects of vinpocetine on local cerebral blood flow and glucose utilization seven days after forebrain ischaemia in the rat // Pharmacology. — 199G. — N 41. — P. 153-160.

312. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Effects of Cerebrolysin on amyloid-beta deposition in a transgenic model of Alzheimer’s disease // J. Neural. Transm. Suppl. — 2GG2. — N 62. — Р 327-336.

313. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Effects of Cerebrolysin in human APP transgenic animal models of Alzheimers disease // Neurobiol. Aging. — 2GGG. — Vol. 21, N 1S. — P. S168.

314. Romagnani S. Human TH1 and TH2 subsets: regulation of differentiation and role in protection and immunopathology // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1992. — N 98. — Р 279-285.

315. Romagnani S. TH1 and TH2 in human diseases // Clin. Immunol. Immunopath. — 1996. — N 80. — Р 225-23.

316. Roеther M. Dose-dependent effects of Cerebrolysin on hyperventilation-induced cerebral dysfunction in healthy voluntereers // Interner. Bericht. — 1994. — Р 1-74.

317. Ruether E., Husmann R., Kinzler E. et al. A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2GG1. — N 16 (5). — Р 253-263.

318. Ruеther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of peptidergic nootropic drug СєгєЬго^іп in senile dementia of the Alzheimers type // Pharmacopsychiat. — 1994. — Vol. 27. — P. 32-40.

319. Ruether E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy // J. Neural. Transm. Suppl. — 2GGG. — Vol. 107, N 7. — Р 815-829.

320. Ruеther E., Moessler H., Windisch M. The MADB Study: A randomized, doubleblind, placebocontrolled trial with a Cerebrolysin in Alzheimers disease // Neurobiol. Aging. — 2GGG. — Vol. 21, N 1S. — P. S28.

321. Satou T., Imano M., Akai F. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells // Adv. Biosci. — 1993. — N 87. — P. 195-196.

322. Satou Т., Itoh Т., Fujimoto M., Hashlmoto S. Neurotrophic-like effects of FPF-1070 on cultured neurons from chick embrionic dorsal root ganglia // Jpn. Pharmacol. Ther. —

1994. — N 22. — P. 205-212.

323. Satou T., Itoh T., Ohde H. et al. Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin (R)) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks // J. Neural. Transm. — 2GGG. — N 107 (11). — Р 1253-1262.

324. Sawalischin J. A., Nijasbekowa A. S. Uber die Resulta-te der Cerebrolysinbehandlung bei Patienten mit einer amyotrophen Lateralsclerose // II Symposium on Cerebrolysin. — M., 1975. — Р 79-82.

325. Schmid F. Effects of brain hydrolysates in children with multiple handicaps // II Symposium on Cerebrolysin. — Moscow, 1975. — Р 58-61.

326. Schwab M., Antonow-Schlorke I., ZwienerU., BauerR. Brain-derived peptides reduce the size of cerebral infarction and loss of MAP2 immunoreactivity after focal ischemia in rats // J. Neural. Transm. Suppl. — 1998. — N 53. — Р 299-311.

327. Schwab M., Bauer R., Zweiner U. Physiological effects and brain protection by hypothermia and Cerebrolysin after moderate forebrain ischemia in rats // Exp. Toxicol. Pathol. — 1997. — Vol. 49. — P. 105-116.

328. Schwab M., Schaller R., Bauer R., Zweiner U. Morphological effects of moderate forebrain ischemia combined with shortterm hypoxia in rats protective effects of Cerebrolysin // Exp. Toxicol. Pathol. — 1997. — Vol. 49. — P. 29-37.

329. ShabanovP. D., Ganapolskyi V. P., Zhumasheva A. B., Elis-tratov A. A. Metabolic activator trekrezan possesses me-teoadaptogenic, psychoenergetic and immune modulating properties // New technology in medicine and experimental biology. Proc. Int. Sci. Pract. Interdiscipl. WorkshoP. Pattaya-Bangkok, Thailand, 2GG7. — 2GG7. — P. 88.

330. Shimazu S., Tachikawa N., Iwamoto N. et al. // Neurobiology of Aging. — 1992. — Vol. 13, Suppl. 1. — P. 50.

331. Sommer H., Quandt J. Zur Wirkung eines Hirnhydro-lysates auf zentral-nervoese Strukturen unter Beruck-sichtigung elektronoptischer Ergebnisse // Schweiz. Arch. Neurol. Neurochir. Psychiat. — 1973. — N 112. — Р373-386.

332. Sotnikova N. Yu., Gromova О. А. Antioxidative and immunomodulatory effect of Cerebrolysin // Тез. всемирного

конгресса по клиническом и иммуннои патологии, Сингапур, 1-7 декабря 2002 г — 2002. — С. 217.

333. Sotnikova N. Yu., Gromova O. A., Novicova E. A. Dual Effect of Cerebrolysin in Children with Attention Deficiency Syndrome with Hyperactivity: Neuroprotection and Immu-nomodulation // Rus. J. of Immunology. — 2002. — Vol. 7, N 4. — Р. 358-364.

334. Sotnikova N. Yu., Gromova О. А., Novikova Е. А. Neuroimmunomodulatory properties of Cerebrolysin // Rus. J. о1 Immunology. — 2004. — N 1. — Р. 16-19.

335. Subrt O. Therapeutic experience with Cerebrolysin in severe akinetic form of Parkinson's disease // III Symposium on Cerebrolysin. — M., 1991. — Р. 71-80.

336. Suchanek-Frohlich H., Wunderlich E. Uber die Wirksam-keit eines Aminosaure-Peptid-Extraktes — Randomisierte Doppelblind-Placebo-Vergleichsstudie // Neuropsychi-at. — 1986. — N 1. — Р. 45-48.

337. Suchanek-Frohlich H., Wunderlich E. Randomisierte Doppelblind-Placebo-Vergleichsstudie mit einem Amino-saure-Peptid-Extrakt // Praktische. Arzt. — 1987. — N 41 (11). — Р. 1027-1034.

338. Sugita Y., Kondo T., Kanazawa A. et al. Protective effect of FPF 1070 (Cerebrolysin) on delayed neuronal death in the gerbil detection of hydroxyl radicals with salicylic acid // No. To. Shinkei. — 1993. — N 45 (4). — P. 325-331.

339. Sutterlin F. Die Behandlung des apoplektischen Insultes mit Cerebrolysin in hoherer Einzeldosis // Medizinische Welt. — 1977. — N 28. — P. 1289-1290.

340. Tatebayashi Y., Lee Mh., Iqbal K., GrundkeIqbal I. The peptidergic antidementia drug Cerebrolysin increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial learning and memory // Neurobiol. Aging. —

2000. — Vol. 21, N 1S. — P. S42.

341. Tatebayashi Y., Lee Mh., Li L. et al. The dentate gyrus neurogenesis: a theraupeutic target for Alzheimer disease // Acta. Neuropathol. — 2003. — N 105. — Р. 225-232.

342. Trojanova M., Karasek F., Pruzkova V., Mourek J. Influence of cerebrolysin(r) on the resistance of rats to anoxia // Physiol. Bohemoslov. — 1976. — N 25 (4). — Р. 319-323.

343. Tschuchurova W. A., Pletneva L. W. Rheoenzephalographis-che Untersuchungen (REG) der cerebralen Hamodynamik nach Verabreichung von Cerebrolysin bei Patienten mit ce-rebraler Durchblutungsstoerung // II Symposium on Cerebrolysin. — M., 1975. — Р. 28-30.

344. Valouskova V., Francis TurnerL. Can Cerebrolysin influence chronic deterioration of spatial learning and memory // J. Neural. Transm. — 1998. — Vol. 53, Suppl. — P. 343-349.

345. Valouskova V., Gschanes A. Effects of NGF, b-FGF, and cerebrolysin on water maze performance and on motor activity of rats: short- and long-term study // Neurobiol. Learn. Mem. — 1999. — N 71(2). — Р 132-149.

346. Veinbergs I., Mante M., Mallory M., Masliah E. Neu-rotrophic effects of Cerebrolysin in animal models of excitotoxicity // J. Neural. Transm. Suppl. — 2000. — N 59. — Р. 273-280.

347. Vassar R., Bennett B. D., Babu-Khan S. et. al. // Science. — 1999. — Vol. 286, N 5440 — Р 735-741.

348. Volc D., Adler J. Therapeutic Effects of Cerebrolysin with Stroke Patients during Rehabilitation // Euro. Rehab. —

1998. — N 3-4. — Р 19-26.

349. Volc D., Adler J., Goldsteiner H. et al. Therapeutic effects of Cerebrolysin in stroke patients during rehabilitation // EuroRehab. — 1998. — N 34. — P 21-28.

350. Wagner F. Der EinfluU der Cerebrolysintherapie auf die funktionale psychische Leistungsfahigkeit verschiedener klinischer Gruppen // PhD Thesis: University of Salzburg. — 1971. — Р 22-25.

351. Wanderka H. Therapeutic influence of cerebrolysin on the long-term stress barrier after an accident // Z. Allge-meinmed. — 1975. — N 26. — P 1161-1166.

352. Wenzel E. Die Wirkung von Cerebrolysin auf chronische Hirnschaden // Munch. Med. Wochenschr. — 1976. — N 118 (45). — P 1473-1476.

353. Wenzel J. M., Grosse G., Lindner G. et al. Die Wirkung von Aminosauren auf die vitro-Differezierung von Hyppocampus-neuronen — morphometrische und elektronen-mikrosko-pische Untersuchung uber Ribosomen, Protheinsynthese und Synaptogenese // J. Hirnforsch. — 1977. — N 18. — P 357-371.

354. Wenzel J. M., Stender G., Duwe G. Development of neuron structure of the fascia dentata in the rat. Neurohistologico-morphometric, ultrastructural and experimental study // J. Hirnforsch. — 1981. — N 22 (6). — P 629-683.

355. Windholz E., Gschanes A., Windisch M., Fachbach G. Two peptidergic drugs increase the synaptophysin immuno-reactivity in brains of 6-week-old rats // Histochem. J. —

2000. — N 32 (2). — P 79-84.

356. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U. et al. // Neurobiology of Aging. — 1992. — N 13, Suppl. 1. — P 133.

357. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U, Paier B. Neu-rotrophic effects of the nootropic drug cerebrolysin a summary // Third Int. Conference on Alzheimers Disease and Related Disorders. Padova. — 1992. — P 45.

358. Windisch M. Cognicion-enhancing (nootropic) drugs brain mechanisms and psychotropic drugs // CRC Press. Boca Raton. New York. London. Tokyo. — 1996. — Chapter 13. — P 239-257.

359. Windisch M., Fruhwirth M., Grygar E., HutterPaier B. Cerebrolysin normalizes MAP2 homeostasis after glutamate induced neuronal cell death // XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. — 1997. — P. 304-308.

360. Windisch M., Gshanes A., Haner-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with a brain-derivede peptide preparation, ageing and dementia // J. Neural. Transm. Suppl. — 1998. — N 53, Suppl. — P 289-298.

361. Windisch M., Piswanger A. The effect and changes in oxygen consumption of rat brain homogenates: in vitro effect of a peptide derivative // Arzneimittelforschung. — 1985a. — N 35 (8). — P 1225-1227.

362. Windisch M., Piswanger A. et al. Modification of rat brain metabolism by long-term treatment with a peptide derivative // Arzneimittelforschung. — 1985b. — N 35 (9). — P1353-1356.

363. Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B. et al. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca2+-dependent protease, calpain // J. Neural. Transm. —

2000. — N 107(2). — P 145-157.

364. Xiao S., Yan H., Yao P. Cerebrolysin Study Group. Efficacy of FPF 1070 (Cerebrolysin) in Patients with Alzheimer's Disease // Clin. Drug Invest. — 2000. — N 19. — P 43-53.

365. Xiong H., Baskys A., Wojtowicz J. M. Brain-derived peptides inhibit synaptic transmission via presynaptic GABA(B) receptors in CA1 area of rat hippocampal slices // Brain Res. — 1996. — N 737(1-2). — P 188-194.

366. Xiong H., Wojtowicz J. M., Baskys A. Brain tissue hydrolysate acts on presynaptic adenosine receptors in the rat hippocampus // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 1995. — Vol. 73, N 8. — P 1194-1197.

367. Zavadenko N. N., KemalovA. I., Petruckin A. S. Cognitive sequelae of closed injury in children: efficacy of nootrop-ics // Brain Develop. — 2002. — N 24 (6). — P 600.

368. Zemkova H., Kruek J., VyskocilF. Potentiation of GABA(A) receptor in cultured mouse hippocampal cells by brain-derived peptide mixture Cerebrolysin // Physiol. Res. —

1995. — N 44 (3). — P 151-155.

CEREBROLYSIN iN PRACTiCAL MEDiCiNE

V. V. Vostrikov, G. Z. Shishlyanikov, K. E. Zelentsov,

M. V. Vostrikov, P. D. Shabanov

♦ Summary: The historical stages of experimental and clinical investigation of cerebrolysin as well as the practical use of the drug in different parts of medical practice at the present time are reviewed in the paper. The attention is paid to the use of cerebrolysin in neurol-

ogy, and in Alzheimer's dis-ease and ischemic stroke in particular. At the same time, the question of clinical significance of cerebrolysin in practical medicine is remained open from the point of view of proved medicine apart from the fact that cerebrolysin is wildly spread in practice.

♦ Key words: cerebrolysin, historical inquiry; experimental and clinical investigations; falsification; clinical pharmacology; clinical effects.

♦ Информация об авторах

Востриков Виктор Васильевич — кандидат медицинских наук, заведующий отделением. Ленинградский областной диспансер. 188661, Ленинградская область, пос. Новое Девяткино, 19/1. E-mail: Mike_rus@mail.ru.

Шишляников Геннадий Захарович — врач-нарколог Ленинградского областного диспансера. 188661, Ленинградская область, пос. Новое Девяткино, 19/1. E-mail: Mike_rus@mail.ru.

Зеленцов Константин Ефремович — врач-нарколог Ленинградского областного диспансера. 188661, Ленинградская область, пос. Новое Девяткино, 19/1. E-mail: Mike_rus@mail.ru.

Востриков Михаил Викторович — врач-нарколог Ленинградского областного диспансера. 188661, Ленинградская область, пос. Новое Девяткино, 19/1. E-mail: Mike_rus@mail.ru.

Шабанов Петр Дмитриевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии.

Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова

194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.

E-mail: pdshabanov@mail.ru

Vostrikov Victor Vasilevich — Candidate of Medical Sciences. Leningrad Regional Narcological Dispensary, Novoye Devyatkino, 19/1, Leningrad Region. E-mail: Mike_rus@mail.ru.

Shishlyanikov Gennadiy Zaharovich — MD. Leningrad Regional Narcological Dispensary, Novoye Devyatkino, 19/1, Leningrad Region.

E-mail: Mike_rus@mail.ru.

Zelentsov Konstantin Efremovich — MD. Leningrad Regional Narcological Dispensary, Novoye Devyatkino, 19/1, Leningrad Region.

E-mail: Mike_rus@mail.ru.

Vostrikov Mihail Victorovich — MD. Leningrad Regional Narcological Dispensary, Novoye Devyatkino, 19/1, Leningrad Region.

E-mail: Mike_rus@mail.ru.

Shabanov Petr Dmitrievich — Doctor of Medical Sciences, professor, Head of the Department of Pharmacology.

Military Medical Academy. Military Medical Academy,

194044, St.Petersburg, Acad. Lebedev street, 6.

E-mail: pdshabanov@mail.ru