CC BY
21
Научный обзор DOI: 10.24412/2226-0757-2023-2-26-30
Церебролизин при ранних формах когнитивных нарушений
М.Н. Андреев, С.Н. Иллариошкин
Ранние формы когнитивных нарушений являются значимым вызовом для современного здравоохранения. В данной обзорной статье затронуты вопросы классификации, эпидемиологии и патогенетических механизмов когнитивных нарушений с акцентом на наиболее ранних (додементных) стадиях патологического процесса, а также представлены основные подходы к терапевтической коррекции когнитивных нарушений. Рассмотрен терапевтический потенциал Церебролизина - препарата, обладающего мультимодальным действием на головной мозг. Его эффективность и безопасность изучались в большом количестве клинических исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что Церебролизин оказывает положительное действие как на ранних стадиях когнитивных расстройств, так и у пациентов с развернутой клинической картиной. В показания к применению лекарственного препарата Церебролизин в настоящее время включен синдром когнитивных нарушений различного генеза, что позволяет успешно использовать его у широкого круга пациентов.
Ключевые слова: когнитивные нарушения, умеренное когнитивное расстройство, Церебролизин, ноотропные препараты.
Когнитивные расстройства как социально значимая проблема
Когнитивные расстройства, согласно общепринятому определению, - это субъективное и/или объективно выявляемое ухудшение когнитивных функций (внимания, памяти, речи, восприятия, праксиса, управляющих функций) по сравнению с исходным индивидуальным и/или средним возрастным и образовательным уровнем вследствие органической патологии головного мозга и нарушения его функции различной этиологии, влияющее на эффективность обучения, профессиональной, социальной и бытовой деятельности. Данный процесс приводит к снижению качества мышления и способности к обучению [1].
Существует несколько подходов к классификации когнитивных нарушений, основанных на различных критериях.
Этиологический подход предполагает выделение многочисленных заболеваний (состояний), которые способны вызывать подобные симптомы. Снижение когнитивных функций может развиваться как в рамках первичного нейродегенеративного процесса (это ведущая причина деменции и додементных когнитивных расстройств в современном обществе), так и в результате других форм патологии, например, заболеваний сердечно-сосудистой системы (сосудистые и смешанные когнитивные нарушения также входят в тройку лидирующих форм), эпилепсии, черепно-мозговых травм, нормотензивной гидроцефалии и т.д. [1-3]. Установлена ассоциация риска когнитивных
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Максим Николаевич Андреев - врач-невролог 5-го неврологического отделения.
Сергей Николаевич Иллариошкин - докт. мед. наук, акад. РАН, зам. директора по научной работе, директор Института мозга.
Контактная информация: Андреев Максим Николаевич, max_andreev@mail.ru
нарушений с рядом факторов образа жизни, таких как употребление алкоголя или наркотиков, длительные стрессы, недостаточный сон [1, 3]. Также к факторам риска развития когнитивных нарушений относятся системные воспалительные заболевания, аффективные расстройства, низкий уровень образования [1].
Топико-клинический подход основан на ведущей симптоматике в общей структуре фенотипических проявлений, определяющих расстройства мышления. Эти расстройства бывают как монофункциональными, так и полифункциональными. Несмотря на разнообразие когнитивных доменов, которые могут быть вовлечены в патологический процесс, на практике принято в основном выделять амнести-ческие и неамнестические формы когнитивных нарушений, т.е. с нарушением памяти и с нарушениями, затрагивающими другие сферы высшей нервной деятельности, соответственно [1]. Такой подход подчеркивает центральную роль памяти в общей организации когнитивной деятельности и реализации процессов обучения, адаптации и повседневного функционирования индивида. В ряду неамнести-ческих доминирующих нарушений могут быть выделены расстройства речи (конкретные варианты первичных прогрессирующих афазий), праксиса (феномен "чужой конечности"), внимания (заболевания аутистического спектра, синдром дефицита внимания с гиперактивностью) и т.д. Таким образом, топико-клиническая классификация имеет большое значение с точки зрения дифференциальной диагностики заболеваний когнитивного спектра.
Весьма важной классификацией, определяющей функциональные возможности и качество жизни пациента и его опекунов, является классификация, основанная на выраженности когнитивных нарушений (их стадийности). Выделяют 2 основные стадии - умеренное когнитивное расстройство (УКР) и тяжелое когнитивное расстройство
(деменция) [2, 4]. При УКР у пациента имеют место нарушения, выходящие за пределы возрастной нормы, видимые при проведении когнитивного тестирования и характеризующиеся отсутствием существенных затруднений в быту и профессиональной деятельности (за исключением некоторых наиболее сложных видов деятельности). Деменция, в противоположность УКР, приводит к существенным трудностям в быту и утере независимости пациента. Некоторые авторы также рассматривают более раннюю стадию снижения когнитивной функции - так называемые "пред-умеренные" (рге-тМ) когнитивные нарушения (субъективные и легкие), когда пациенты предъявляют жалобы на затруднения в когнитивной деятельности, однако результаты нейропсихологического тестирования у них существенно не отличаются от нормы для данной половозрастной группы [1, 5]. Очевидно, что выделение этой категории когнитивных расстройств встречает определенные сложности на практике, но оно представляет большой интерес с превентивных позиций и направлено на обеспечение возможностей максимально ранней терапии с целью предотвращения или отсрочивания наступления более тяжелых стадий ослабоумливающего процесса.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на сегодняшний день количество людей с деменци-ей в мире превысило 55 млн.; ежегодно прибавляется примерно 10 млн. новых случаев, при этом деменция является 7-й по частоте причиной смерти среди населения планеты [4]. Согласно имеющимся прогнозам, в силу дальнейшего старения населения к 2050 г. число больных деменцией в мире может достичь 150 млн. [6]. Распространенность УКР составляет 16-20% у лиц старше 60 лет. По данным разных исследований, до 68% случаев УКР характеризуются про-грессированием до стадии деменции, тогда как примерно лишь у 1/3 пациентов возможен регресс или стабильное течение когнитивных нарушений [1]. Эти цифры хорошо иллюстрируют огромный масштаб проблемы и необходимость разработки более активных мер борьбы с деменцией и до-дементными расстройствами как с одним из наиболее серьезных вызовов современного общества, называемым нередко нарастающей "неинфекционной пандемией" XXI века.
Патогенез когнитивных нарушений весьма сложен и включает множество взаимодополняющих механизмов, подробное рассмотрение которых лежит за пределами настоящего обзора. Конечно, основные пути их развития зависят от превалирующей фоновой патологии, однако возможно выделить несколько общих аспектов, имеющих универсальное значение. Центральную роль в современном понимании нейродегенеративной патологии (основной причины когнитивных нарушений) играет концепция церебральных протеинопатий - заболеваний, ассоциированных с избыточной агрегацией в мозге патологических белков вследствие возрастзависимой дисфункции гомео-стаза ряда ключевых нейрональных белков - р-амилоида,
тау-белка, TDP-43 и др. [7-9]. Конкретные звенья молекулярного каскада при болезни Альцгеймера и других формах нейродегенерации включают в себя нарушение митофагии и функционирования энергетического митохондриального комплекса, активацию микроглии и нейровоспаление, нарушение аксонального транспорта, избыточную генерацию свободнорадикальных соединений, эпигенетические изменения и т.д. [7, 10-14]. Связь развивающихся при болезни Альцгеймера когнитивных нарушений с митофагией, нейровоспалением, окислительным стрессом и другой патологией подтверждается многочисленными экспериментальными данными и клинико-биохимическими корреляциями [15]. Многие из указанных механизмов (например, окислительный стресс и недостаточность митохондриаль-ного комплекса) играют важную роль и при сосудистых формах когнитивных нарушений.
Общие подходы к терапии когнитивных нарушений
Практически все идентифицированные к настоящему времени звенья молекулярного патогенеза когнитивных нарушений становятся мишенями для разработки новых терапевтических подходов (таких, например, как использование моноклональных антител к р-амилоиду и тау-бел-ку, назначение антиэксайтотоксических препаратов или соединений, стабилизирующих мембрану митохондрий и обладающих антиоксидантным эффектом) [15, 16]. Однако до настоящего времени задача качественного перелома в реализации "антидементных стратегий" остается нерешенной, учитывая относительно скромные результаты, достигаемые при использовании существующих симптоматических методов лечения (антагонисты NMDA-рецепторов (NMDA - ^метил^-аспартат) глутамата, ингибиторы аце-тилхолинэстеразы, ноотропные и сосудистые средства).
Поиски лекарственного препарата, который мог бы благоприятно воздействовать на когнитивные функции, проводятся в течение длительного времени. Впервые термин "ноотропы" был предложен в 1972 г. для обозначения соединений, обладающих определенным положительным воздействием на высшие психические функции. В дальнейшем это определение менялось, и в 2004 г. ВОЗ отнесла к данной группе лекарственные средства, способные оказывать прямое активирующее воздействие на процессы обучения и запоминания, улучшать память и умственную деятельность, повышать устойчивость мозга к различным негативным воздействиям [17].
К числу препаратов, официально показанных для терапии когнитивных нарушений различного генеза, относится Церебролизин (FPF-1070). Он представляет собой комплекс низкомолекулярных биологических пептидов, полученных из головного мозга свиньи, действие которых подобно действию эндогенных нейротрофических факторов. За счет своего небольшого размера (менее 10 кДа) указанные пептиды проникают через гематоэнцефалический
барьер и действуют непосредственно на нейроны. В составе Церебролизина присутствуют не менее 24 нейропепти-дов и пептидных компонентов: энкефалины, нейротензин, субстанция Р, смесь аминокислот [17]. Одним из первооткрывателей Церебролизина является Г. Харрер из Университета Инсбрука, обнаруживший стимулирующий эффект лизатов тканей мозга на нейроны [17]. В 1954 г препарат был зарегистрирован в Австрии. В те же годы были проведены клинические исследования, показавшие пробуждающий эффект Церебролизина у пациентов в гипогликеми-ческой коме [18]. Описано также положительное действие препарата при нарколепсии [19].
Экспериментальные исследования Церебролизина
Фармакологические эффекты Церебролизина изучались в большом количестве экспериментальных исследований как in vitro, так и in vivo на животных моделях [8, 9, 20-28]. Препарат обладает мультимодальным органо-специфическим воздействием на головной мозг в силу особенностей своего состава и структуры. Действие Церебролизина основывается на метаболической регуляции и проявляется в повышении эффективности аэробного энергетического метаболизма головного мозга и улучшении белкового синтеза, нейропротективном эффекте и снижении процессов перекисного окисления липидов, повышении переносимости ишемии и гипоксии, снижении глутаматопосредованной эксайтотоксичности. Также ввиду своего состава препарат обладает специфической нейро-трофической активностью, стимулируя дифференциацию нейронов и процессы спрутинга. Благодаря проявляемой нейромодуляторной активности Церебролизин оказывает положительное влияние на когнитивные функции [17, 29].
В первую очередь исследователями обращалось внимание на нейротрофический эффект Церебролизина, аналогичный воздействию эндогенных нейротрофиче-ских факторов роста. Воздействие этих факторов имеет важное значение для поддержания нормальной функции клеток и их выживаемости в неблагоприятных условиях. Церебролизин повышает уровень таких факторов роста, как NGF (фактор роста нервов), BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) и т.д., снижает выраженность воспалительных процессов, которые могут наблюдаться при нейродегене-ративных заболеваниях, и, таким образом, замедляет гибель нейронов, а также ингибирует активацию микроглии, в том числе опосредованно, через белок-предшественник амилоида APP [8, 22, 26, 30, 31]. Так, в одном из исследований на культуре нейронов коры головного мозга курицы Церебролизин продемонстрировал дозозависимый эффект на выживаемость клеток при длительном воздействии Fe-индуцированного окислительного стресса, а также глу-тамата [25]. Кроме того, при воздействии Церебролизина увеличивался уровень белка MAP2, играющего роль в нор-
мальном функционировании клеток [25]. Еще в одном исследовании Церебролизин показал синаптотрофический эффект на культурах клеток NT2 и NT2N, что также положительно влияло на их выживаемость [27].
Выявлен нейропротективный эффект препарата через стабилизацию процессов, связанных с обменом кальция в нейронах [24]. Установлено, что использование Церебро-лизина замедляет нейродегенеративный процесс и нарастание атрофических изменений у животных с различными моделями когнитивных расстройств [9, 21]. При применении на мышах Церебролизин показал хороший эффект в ремоделировании белого вещества головного мозга и восстановлении его функций после повреждения [23, 31]. На модели нейродегенерации, индуцированной интрагиппокампальными инъекциями липополисахарида (запускающего микроглиальное воспаление), было выявлено, что Церебролизин способен уменьшать повреждение нейронов и снижать выраженность развивающихся у животных функциональных нарушений [20].
В одном из последних экспериментальных исследований была установлена способность Церебролизина подавлять такой важный патогенетический фактор церебральной ишемии, как избыточная проницаемость церебрального эндотелия [28]. Это имеет значение для лечения сосудистых когнитивных нарушений у пациентов с цере-броваскулярной патологией.
Важно подчеркнуть, что максимальные эффекты Церебролизина в экспериментальных условиях наблюдались при его применении в ранней стадии патогенетического каскада, т.е. в момент инициации патологических процессов, еще до манифестации явных клинических когнитивных эквивалентов развивающейся нейродегенерации, что подчеркивает высокий потенциал препарата в лечении ранних форм когнитивных расстройств [22, 26, 28, 32].
Исследование фармакокинетики Церебролизина является довольно непростой задачей ввиду сложного состава препарата и наличия в нем белков, аналогичных эндогенным соединениям. Однако имеются экспериментальные сведения, что после введения в кровеносное русло нейротрофи-ческое действие препарата сохраняется в течение 8 ч [32].
Клинические исследования
Эффективность и безопасность применения Церебро-лизина изучались в большом количестве клинических исследований при заболеваниях, сопровождающихся когнитивными нарушениями, причем в большинстве работ акцент был сделан на оценке эффектов препарата при ранних формах когнитивных расстройств.
В целях оценки эффекта Церебролизина при УКР в России было проведено многоцентровое открытое сравнительное исследование, в которое было включено 110 человек, наблюдавшихся в течение 3 лет. По его результатам у пациентов, получавших Церебролизин, отмечалось менее выраженное снижение когнитивной функции (по
краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE)) по сравнению с больными, получавшими альтернативную терапию. Интересно также, что Церебролизин обладал большей эффективностью у лиц с генотипом ApoE-e4, которые являются группой повышенного риска в отношении болезни Альцгеймера [33].
Наивысший уровень доказательности по результатам многочисленных и нередко разнородных исследований представляют метаанализы и систематические обзоры. Так, в одном из первых метаанализов были подытожены результаты рандомизированных клинических исследований по применению Церебролизина у пациентов с болезнью Альцгеймера [34]. Данные о показателях по шкале CGI (Clinical Global Impression scale - шкала общего клинического впечатления), когнитивных показателях по шкалам MMSE и ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale - шкала оценки болезни Альцгеймера-когнитив-ная субшкала) и показателях по шкале ADL (Activities of Daily Living - активность в повседневной жизни) были получены из 6 рандомизированных двойных слепых плацебоконтро-лируемых клинических исследований и объединены с помощью стандартных методов метаанализа. В подборку было включено 265 пациентов, получавших Церебролизин, и 157 пациентов группы плацебо. Инфузии Церебролизина в течение 4 нед (30 мл препарата в день в течение 5 дней еженедельно) привели к значительному улучшению показателей по шкале GCI. По сравнению с плацебо показатель ^(отношение шансов) составил 1,1799 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,7463-1,6135; p < 0,05), что указывает на подтвержденную способность Церебролизина значительно улучшать когнитивный статус пациентов с ранней (легкой и умеренной) болезнью Альцгеймера [34].
В кокрейновском обзоре по оценке влияния Церебро-лизина на когнитивные функции, общий уровень жизни и смертность от всех причин у пациентов с сосудистой де-менцией, включавшем в себя 6 рандомизированных клинических исследований (597 пациентов), также был продемонстрирован положительный эффект Церебролизина в отношении когнитивной функции (по шкалам MMSE и ADAS-cog+) [35]. В метаанализе был установлен положительный эффект препарата (стандартизированная средняя разница (ССР) 0,36; 95% ДИ 0,13-0,58; p = 0,002). В исследованиях не было зафиксировано серьезных побочных явлений, а по частоте "малых" побочных явлений не было установлено статистически значимых различий между группами Церебролизина и плацебо [35]. В более поздней работе в той же когорте (т.е. в условиях многолетнего наблюдения) был подтвержден положительный клинический эффект Церебролизина у пациентов пожилого возраста с сосудистой деменцией легкой или умеренной степени тяжести, а также практически полное отсутствие нежелательных явлений и отсутствие смертности в оцениваемых группах [29].
В метаанализе от 2015 г. были рассмотрены результаты 6 плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований, включавших 810 пациентов. По представленным данным, 4-недельный курс терапии Церебро-лизином в дозе 30 мл был значительно более эффективен, чем плацебо, в отношении когнитивной дисфункции (через 4 нед: ССР -0,40; 95% ДИ -0,66 ... -0,13; p = 0,0031; через 6 мес: ССР -0,37; 95% ДИ -0,90 ... 0,16; p = 0,1710). Показатели безопасности Церебролизина были сопоставимы с плацебо [36].
Самое последнее исследование по этой проблеме -зонтичный метаанализ нескольких препаратов, применяемых для терапии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера. В обзор было включено 16 метаанализов, в которые входило 149 исследований. Согласно полученным данным, Церебролизин наряду с ингибиторами ацетил-холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин) и гинкго билоба благоприятно влиял на когнитивные функции и общий уровень качества жизни у пациентов с болезнью Альцгеймера [37].
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности Церебролизина в лечении когнитивных расстройств ней-родегенеративного и сосудистого генеза как на ранних стадиях, так и у пациентов с более тяжелым течением заболевания, что отражено в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Церебролизин.
Список литературы
1. Roberts R, Knopman DS. Classification and epidemiology of MCI. Clinics in Geriatric Medicine 2013 Nov;29(4):753-72.
2. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхи-тарян Э.А. Деменции. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ; 2010. 272 с.
3. Wieser HG, Blume WT, Fish D, Goldensohn E, Hufnagel A, King D, Sperling MR, Luders H, Pedley TA; Commission on Neurosurgery of the International League Against Epilepsy (ILAE). ILAE Commission Report. Proposal for a new classification of outcome with respect to epileptic seizures following epilepsy surgery. Epilepsia 2001 Feb;42(2):282-6.
4. World Health Organization. Fact Sheets. Dementia. Published 2023 Mar 15. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia Accessed 2023 Jul 03.
5. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А., Гришина Д.А., Локшина А.Б., Савушкина И.Ю., Посохов С.И. "Предумеренные" (субъективные и легкие) когнитивные расстройства. Неврологический журнал 2017;22(4):198-204.
6. GBD 2016 Dementia Collaborators. Global, regional, and national burden of Alzheimer's disease and other dementias, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. The Lancet. Neurology 2019 Jan;18(1):88-106.
7. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К; 2003. 248 c.
8. Rockenstein E, Torrance M, Mante M, Adame A, Paulino A, Rose JB, Crews L, Moessler H, Masliah E. Cerebrolysin decreases amyloid-b production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer's disease. Journal of Neuroscience Research 2006 May;83(7):1252-61.
9. Rockenstein E, Desplats P, Ubhi K, Mante M, Florio J, Adame A, Winter S, Brandstaetter H, Meier D, Masliah E. Neuro-peptide treatment with cerebrolysin improves the survival of neural stem
cell grafts in an APP transgenic model of Alzheimer disease. Stem Cell Research 2015 Jul;15(1):54-67.
10. Butterfield DA, Halliwell B. Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease. Nature Reviews. Neuroscience 2019;20(3):148-60.
11. Tanzi RE, Bertram L. Twenty years of the Alzheimer's disease amyloid hypothesis: a genetic perspective. Cell 2005 Feb;120(4):545-55.
12. Selkoe DJ. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy. Physiological Reviews 2001 Apr;81(2):741-66.
13. Perry VH, Cunningham C, Holmes C. Systemic infections and inflammation affect chronic neurodegeneration. Nature Reviews. Immunology 2007 Feb;7(2):161-7.
14. Lupien SJ, McEwen BS, Gunnar MR, Heim C. Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behavior and cognition. Nature Reviews. Neuroscience 2009 Jun;10(6):434-45.
15. Fan L, Mao C, Hu X, Zhang S, Yang Z, Hu Z, Sun H, Fan Y, Dong Y, Yang J, Shi C, Xu Y. New insights into the pathogenesis of Alzheimer's disease. Frontiers in Neurology 2020 Jan;10:1312.
16. Graham WV, Bonito-Oliva A, Sakmar TP. Update on Alzheimer's disease therapy and prevention strategies. Annual Review of Medicine 2017 Jan;68(1):413-30.
17. Востриков В.В., Шишляников Г.З., Зеленцов К.Е., Востри-ков М.В., Шабанов П.Д. Церебролизин в практической медицине. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2009;7(4):21-75.
18. Hetzel H, Niedermeyer E. Der Gehirn hydrolysat-weck Effekt im hypoglykämischen Koma und sein hirnelektrisches Bild. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten vereinigt mit Zeitschrift für die gesamte Neurologie und Psychiatrie 1955;193(4):369-82.
19. Alzoubi KH, Al-Jamal FF, Mahasneh AF. Cerebrolysin prevents sleep deprivation induced memory impairment and oxidative stress. Physiology & Behavior 2020;217:112823.
20. Abdel-Salam O, Omara EA, Mohammed NA, Youness ER, Khad-rawy YA, Sleem AA. Cerebrolysin attenuates cerebral and hepatic injury due to lipopolysaccharide in rats. Drug Discoveries & Therapeutics 2013 Dec;7(6):261-71.
21. Akai F, Hiruma S, Sato T, Iwamoto N, Fujimoto M, Ioku M, Hashimoto S. Neurotrophic factor-like effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria-fornix in the rat brain. Histology & Histopathology 1992 Apr;7(2):213-21.
22. Alvarez XA, Lombardi VRM, Fernandez-Novoa L, Garcia M, Sampe-dro C, Cagiao A, Cacabelos R, Windisch M. Cerebrolysin® reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection. In: Advances in dementia research. Jellinger K, Schmidt R, Windisch M, editors. Vienna: Springer-Verlag Wien; 2000: 281-92.
23. Guan X, Wang Y Kai G, Zhao S, Huang T, Li Y, Xu Y, Zhang L, Pang T. Cerebrolysin ameliorates focal cerebral ischemia injury through neuroinflammatory inhibition via CREB/PGC-1a pathway. Frontiers in Pharmacology 2019 0ct;10:1245.
24. Gutmann B, Hutter-Paier B, Skofitsch G, Windisch M, Gmeinbauer R. In vitro models of brain ischemia: the peptidergic drug cerebrolysin protects cultured chick cortical neurons from cell death. Neurotoxicity Research 2002 Feb;4(1):59-65.
25. Hutter-Paier B, Grygar E, Frühwirth M, Temmel I, Windisch M. Further evidence that Cerebrolysin® protects cortical neurons from
neurodegeneration in vitro. Journal of Neural Transmission. Sup-plementum 1998;53:363-72.
26. Lombardi VRM, Windisch M, Garcia M, Cacabelos R. Effects of cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte rat cell cultures. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 1999 Jun;21(5):331-8.
27. Mallory M, Honer W, Hsu L, Johnson R, Rockenstein E, Masliah E. In vitro synaptotrophic effects of cerebrolysin in NT2N cells. Acta Neuropathology 1999 May;97(5):437-46.
28. Teng H, Li C, Zhang Y, Lu M, Chopp M, Zhang ZG, Melcher-Mour-gas M, Fleckenstein B. Therapeutic effect of cerebrolysin on reducing impaired cerebral endothelial cell permeability. Neuroreport 2021 Mar;32(5):359-66.
29. Cui S, Chen N, Yang M, Guo J, Zhou M, Zhu C, He L. Cerebrolysin for vascular dementia. The Cochrane Database Systematic Reviews 2019;2019(11):CD008900.
30. Ubhi K, Rockenstein E, Doppler E, Mante M, Adame A, Patrick C, Trejo M, Crews L, Paulino A, Moessler H, Masliah E. Neurofibrillary and neurodegenerative pathology in APP-transgenic mice injected with AAV2-mutant TAU: neuroprotective effects of cerebrolysin. Acta Neuropathologica 2009 Jun;117(6):699-712.
31. Zhang L, Chopp M, Meier DH, Winter S, Wang L, Szalad A, Lu M, Wei M, Cui Y, Zhang ZG. Sonic hedgehog signaling pathway mediates cerebrolysin-improved neurological function after stroke. Stroke 2013 Jul;44(7):1965-72.
32. Funke M, Fiehler J, Mewes I, Eiselt M, Rother I, Windisch M. Dose-dependent effects of cerebrolysin on EEG and short-term memory of healthy volunteers during control and hyperventilation induced cerebral ischemia. Journal of Neural Transmission. Sup-plementum 1998;53:385-98.
33. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Федорова Я.Б., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б., Рощина И.Ф., Одинак М.М., Емелин А.Ю., Кашин А.В., Густов А.В., Антипенко Е.А., Коршунова Ю.А., Давыдова Т. А., Месслер Г. Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3-летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии церебролизином и кавинто-ном у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2010;1:62-9.
34. Wei ZH, He QB, Wang H, Su BH, Chen HZ. Meta-analysis: the efficacy of nootropic agent cerebrolysin in the treatment of Alzheimer's disease. Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996) 2007;114(5):629-34.
35. Chen N, Yang M, Guo J, Zhou M, Zhu C, He L. Cerebrolysin for vascular dementia. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 Jan;(1):CD008900.
36. Gauthier S, Proano JV, Jia J, Froelich L, Vester JC, Doppler E. Cerebrolysin in mild-to-moderate Alzheimer's disease: a meta-analy-sis of randomized controlled clinical trials. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2015;39(5-6):332-47.
37. Fan F, Liu H, Shi X, Ai Y Liu Q, Cheng Y. The efficacy and safety of Alzheimer's disease therapies: an updated umbrella review. Journal of Alzheimer's Disease 2022;85(3): 1195-204. ,
Cerebrolysin in Early Cognitive Impairment
M.N. Andreev and S.N. Illarioshkin
Early cognitive impairment is a great challenge for modern healthcare. This article overviews the problems of classification, epidemiology, and pathogenetic mechanisms of cognitive impairments, focusing on the earliest (predementia) stages of pathological process, as well as provides the main approaches to pharmacological management of cognitive disorders. The therapeutic potential of Cerebrolysin is discussed, which is a drug with multimodal action on brain. Its efficacy and safety have been studied in numerous clinical trials, suggesting that Cerebrolysin has a positive effect both at early stages of cognitive impairment and in patients with advanced clinical manifestations. The indications for use of Cerebrolysin drug currently include cognitive impairments of different etiology, allowing for successful use in a wide range of patients. Key words: cognitive impairments, mild cognitive impairment, Cerebrolysin, nootropic drugs.
30I
