CC BY
14
УДК 616. 092.18 (075.8)
ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ МЕТАБОЛИЗМ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА 2 У ПОЖИЛЫХ
12 3
Л.Л. Клименко , А.И. Деев , Е.Л. Союстова
Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН, Российский государственный медицинский университет, Федеральное государственное учреждение здравоохранения Клиническая болгьница № 83
Показано, что уровень постоянного потенциала головного мозга снижается при сахарном диабете типа 2 в стадии декомпенсации, что ассоциировано с соответственным снижением церебрального энергообмена. Среднее значение уровня постоянного потенциала головного мозга, являющегося интегральным показателем церебрального энергообмена, в стадии декомпенсации сахарного диабета типа 2 в 12 раз ниже, чем в норме. Значения уровня постоянного потенциала в височных областях головного мозга в стадии декомпенсации выравниваются — мозг приобретает свойства амбидекстрии. Применение сахароснижающего препарата мет-формина из класса бигуанидов приводит к увеличению уровня постоянного потенциала во всех отведениях и соответственному увеличению церебрального энергообмена, что служит нейрофизиологическим критерием компенсации диабета. Показатель церебрального энергообмена — уровень постоянного потенциала головного мозга — имеет достоверные корреляционные связи с биохимическими показателями при диабете. Неинвазивная регистрация и анализ уровня постоянного потенциала головного мозга позволяет оценивать нарушения церебрального метаболизма и осуществлять мониторинг состояния организма при данном заболевании.
Ключевые слова: церебральный энергетический метаболизм, диабет типа 2, пожилой возраст, постоянный потенциал головного мозга
Key words: diabetes type 2, cerebral metabolism, constant potential cerebral, aged
1 Клименко Людмила Леонидовна, д-р биол. наук, Институт химической физики РАН, Лаборатория медицинской биофизики. Тел.: 8-916-400-79-07. E-mail: klimenkoll@mail.ru.
Деев Анатолий Иванович, канд. мед. наук, доцент кафедры медицинской биофизики РГМУ. Тел.: 8-916-205-83-32. E-mail: adeev@mail.ru.
Союстова Елена Леонидовна, канд. мед. наук, зав. отд. эндокринологии клин. б-цы № 83. Тел.: 395-06-81.
Известно, что сахарный диабет типа 2 (далее СД 2) составляет 85—90% от всех случаев заболевания сахарным диабетом и чаще всего встречается у людей старше 40 лет. Заболевание развивается медленно, однако с течением времени появляются такие осложнения, как микро- и макроангиопатия, нефро- и нейропатия, ретинопатия и др.
Несмотря на большое число работ, посвященных осложнениям при сахарном диабете, связанным с разными системами организма, нарушения центральной нервной системы (ЦНС) остаются наименее изученными. Когнитивный дефицит, развивающийся при диабете, может быть следствием не только основного заболевания, но и процесса старения, так как распространенность его среди населения старше 65 лет наиболее высока. Существуют данные, указывающие на общность некоторых механизмов развития когнитивного дефицита при СД 2 и де-менции при старении, в том числе при болезни Альцгеймера, в связи с чем некоторые исследователи называют его «Альцгеймером мозга», так как больные СД 2 входят в группу риска развития деменции.
Действительно, в процессе старения мозга принимают участие те же патогенетические факторы, что и при диабетических осложнениях, при этом происходят глубокие нарушения церебрального энергообмена.
Известно, что мозг не способен к глюконе-огенезу — синтезу глюкозы из белков и жиров, поэтому любые нарушения углеводного обмена организма непосредственно влияют на церебральный энергообмен. При интенсивном ката-болическом превращении глюкозы кислотно-основное состояние смещается в кислую сторону, особенно в случае гликолиза. Транспорт протонов через гематоэнцефалический барьер осуществляется благодаря изменениям электрохимического потенциала на его границе, способствующим выведению или всасыванию ионов водорода из ликвора в кровь. Таким образом, трансмембранный поток протонов определяет сосудистый потенциал гематоэнцефалического барьера, непосредственно связанный с энергетическим обменом мозга [1—4].
Оценка энергетического метаболизма мозга базируется на электрических характеристиках гематоэнцефалического барьера, метаболизме глюкозы и кислорода, а также на анализе мозгового кровотока [3, 4]. При нарушении угле-
водного обмена развиваются гипоксия и гипергликемия, что приводит к развитию окислительного стресса, лактат-ацидозу, отеку мозга и как следствие — к церебральному энергодефициту.
При СД 2 происходят изменения в гиппокам-пе — участке, связанном с изучением и памятью, именно он в первую очередь подвергается нейродегенерации, как и при болезни Альцгей-мера. При патологоанатомических исследованиях обнаружено, что у людей с СД 2 риск образования гиппокампальных бляшек возрастает; также увеличивается формирование нейрофиб-риллярных клубков в коре головного мозга и гиппокампе, повышается риск церебральной амилоидной ангиопатии, при которой белок, обусловленный болезнью Альцгеймера, собирается на стенках кровеносных сосудов мозга [5—7]. При диабете происходит отложение нейрофиб-риллярных клубков в коре головного мозга и гиппокампе и повышается риск церебральной амилоидной ангиопатии, при которой белок ADDL (Ap-derived diffusible ligands, растворимые олигомеры р-амилоида) не только собирается на стенках кровеносных сосудов мозга, но и связывается с рецепторами инсулина на поверхности синапсов. В результате развивается локальный оксидантный стресс, нарушающий взаимодействие между нейронами с очевидными последствиями в виде ухудшения когнитивных способностей и памяти. Избыток свободных радикалов повреждает и белки, и аминокислоты, и нуклеиновые кислоты, и ДНК. При СД 2 в условиях гипоксии и гипергликемии активность антиокислительных ферментов в печени и мозге снижается [8, 9]. Таким образом, он приводит к острым и хроническим сосудистым нарушениям. Мозговые капилляры претерпевают дегенерацию в процессе развития диабета в результате значительного отложения амилоида, истончения базальной мембраны и снижения эластичности сосудов. Со временем изменения в капиллярах приводят к повышению в них сопротивления, что в свою очередь отражается на мозговом кровотоке, вызывая его снижение. И заключительным аккордом в этой цепи изменений является нарушение нейронального кальциевого гомеостаза [10—14].
Итак, важнейшими патогенетическими факторами при развитии диабетических осложнений являются накопление конечных продуктов гликолиза в тканях, включая мозговую, и оксидантный стресс. Энергетический дефицит и лак-тат-ацидоз являются триггерами каскада патоби-
охимических реакций, протекающих во всех основных клеточных пулах ЦНС и приводящих к формированию инфаркта мозга по двум основным механизмам: некроза и апоптоза [15—18]. Однако на ранних стадиях процесса диагностика степени изменения церебрального энергообмена затруднена, так как общепринятые клинические методы не отражают всю полноту происходящих изменений. Кроме того, изменения церебрального кровотока во фронтальной области коры не коррелируют с биохимическими показателями: природа изменения энергетического метаболизма мозга, сопровождающаяся гибелью нейронов, в полной мере неизвестна. Ясно лишь, что это мультифакторный процесс, сходный с таковым при диабетической полиневропатии, когда в патогенез оказываются вовлеченными сосудистая дисфункция, приводящая к уменьшению кровоснабжения нервов и мозговой ткани, нарушение трофики и прямое токсическое влияние гипергликемии на нервы [19—21].
Современные технологии позволили использовать методы компьютерной визуализации ат-рофических процессов, происходящих в мозге, неинвазивно оценивать церебральный энергообмен. Перспективным в клинических условиях является метод регистрации и анализа уровня постоянных потенциалов головного мозга, отражающего сосудистые потенциалы головного мозга и характеризующего церебральный энергообмен. Применение данного нейрофизиологического показателя в качестве маркера церебрального энергетического метаболизма обусловлено особенностями генеза уровня постоянного потенциала головного мозга.
Основным источником постоянных потенциалов головного мозга являются потенциалы гема-тоэнцефалического барьера, при этом потенциа-лообразующим ионом является ион водорода.
Как мембранозависимый феномен он отражает ряд биохимических реакций, протекающих в коре головного мозга (гликолиз, окислительное фосфорилирование, медиаторный обмен, свобод-норадикальное окисление, соотношение процессов анаболизма и катаболизма). На уровень постоянных потенциалов головного мозга оказывает влияние кислотно-основное состояние по обе стороны от базальной мембраны гематоэн-цефалического барьера. Поскольку на его границе динамика рН зависит от интенсивности энергетических процессов в мозге, уровень постоянных потенциалов головного мозга является
электрофизиологическим показателем, который отражает соотношение между кислотностью мозговых и периферических капилляров. Этот факт позволяет рассматривать его как показатель энергетического метаболизма мозга. [22-24].
Накопление ионов водорода на границе гема-тоэнцефалического барьера приводит к увеличению разности потенциалов между кровью и лик-вором. Согласно схеме метаболической кооперации между астроцитарной глией и нейронами, предложенной М. Т8аеорои1о8 и Р.1. Ма^в^еШ [24], в глие происходит гликолиз, сопровождающийся высвобождением в экстраклеточный матрикс лактата, который используется нейронами для их энергетического обеспечения на основе окислительного фосфорилирования. Разность потенциалов гематоэнцефалического барьера при сдвигах рН в крови, ликворе и интерстици-альной жидкости изменяется в соответствии с закономерностями мембранно-диффузионного потенциала, чувствительного к концентрации протонов: уровень постоянных потенциалов головного мозга отражает степень закисления экстраклеточного матрикса вследствие катаболизма глюкозы и является показателем интенсивности церебрального метаболизма. Величина его описывается уравнением Нернста и прямо пропорциональна логарифму отношения концентрации протонов в артериальной крови и ликворе.
С помощью метода регистрации и анализа потенциалов головного мозга возможно получение количественной характеристики церебрального энергообмена, а также пространственный и временной анализ нейрофизиологического показателя энергетического метаболизма мозга [3, 4]. Мониторинг атрофического повреждения мозга при СД 2 с помощью неинвазивного метода регистрации и анализа потенциалов головного мозга позволяет оперативно получать информацию о количественных характеристиках церебрального энергообмена и механизмах его изменения при развитии патологического процесса.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 65 женщин с впервые выявленным диагнозом СД 2 средней тяжести. Средний возраст 61,3 года. Группа сравнения представлена 30 здоровыми женщинами-добровольцами, средний возраст 60,8 лет.
Измерение уровня постоянных потенциалов головного мозга проводили с помощью аппаратно-
программного диагностического комплекса «Нейро-энергон-01» с входным сопротивлением 1014 Ом, в котором используются методы анализа и топографического картирования потенциалов головного мозга, что позволяет проводить оценку суммарных энергозатрат головного мозга и его отдельных областей. Для регистрации уровня постоянных потенциалов головного мозга используются неполяризуе-мые хлорсеребряные электроды с сопротивлением 30 кОм, регистрация проводится неинвазивно, непосредственно от кожи головы в пяти точках: лобной (Р), центральной (С), затылочной (О), правой (Тё) и левой (Тз) височных. Сопротивление кожи во всех точках отведения перед измерением максимально снижается и выравнивается [3, 4, 25].
Биохимические показатели в периферической крови (глюкозу, холестерин, лактатдегидрогеназу, креатинфосфокиназу, щелочную фосфатазу) определяли на автоанализаторе Яирег-7-818 фирмы Ми-цубиси (Япония) [26].
Обработку результатов проводили с использованием различных программ: Statgгafics и 81аИ8Нса 5. Статистические методы включали в себя вычисление средних значений, сравнительный и корреляционный анализ [27].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исследованные биохимические показатели крови: концентрация глюкозы, холестерина и таких ферментов, как креатинфосфокиназа, лактатдегидрогеназа и щелочная фосфатаза при впервые выявленном СД 2 превышали нормальные значения, что соответствует клинике данной патологии. После проведенной комплексной терапии и применения в течение двух недель са-
хароснижающего препарата из класса бигуани-дов — метформина — в концентрации 1000 мг в сутки была достигнута компенсация диабета, которая является основным условием профилактики ангиопатий. Метформин, или ^^ди-метилимиддикарбоимиддиамид у больных СД 2 снижает концентрацию глюкозы в крови путем угнетения глюконеогенеза в печени, уменьшения всасывания глюкозы из желудочно-кишечного тракта и повышения ее утилизации в тканях, а также снижает концентрацию в сыворотке крови триглицеридов, холестерина и липопротеи-нов низкой плотности и не изменяет концентрацию липопротеинов другой плотности [28—30]. Известно, что критериями компенсации нарушений обмена служат аглюкозурия и нормализация уровня сахара в крови в течение суток. Наряду с нормализацией показателей углеводного обмена в этом случае улучшаются показатели жирового, белкового и водно-солевого обмена.
В табл. 1 представлены средние значения биохимических показателей сыворотки крови при СД 2 до и после терапии метформином.
Одновременно с биохимическим было проведено и нейрофизиологическое исследование — регистрация и анализ уровня постоянных потенциалов головного мозга в пяти отведениях. Средние значения до и после терапии метформином приведены в табл. 2.
Таким образом, в стадии декомпенсации СД 2 наблюдается резкое снижение уровня постоянных потенциалов головного мозга во всех отведениях, что ассоциируется с аналогичным сни-
Таблица 1
Нормальные и средние значения биохимических показателей сыворотки крови до и после терапии метформином
Глюкоза, ммоль/л Холестерин, ммоль/л КФК, ЕД/л ЛДГ, ЕД/л ЩФ, ЕД/л
Норма До лечения После лечения 4,6—6,4 15 ± 0, 1 7,0 ± 0,5 4,45—7,69 9,8 ± 1,5 6,24 ± 0,6 <167 179 ± 2,3 150 ± 2,01 72—182 320 ± 8,6 245,8 ± 2,3 40—150 210 ± 10,4 172 ± 1,7
Таблица 2
Средние значения УПП (мВ) в пяти отведениях в норме при впервые выявленном СД 2
после 2-недельного приема метформина
Р С О Тё Те Среднее значение
Норма 9,3 ± 0,15 12,4 ± 0,7 7,8 ± 0,2 5,5 ± 0,4 8,7 ± 0,3 8,7 ± 1,6
До лечения -2,4 ± 0,1 6,2 ± 0,6 -3,0 ± 0,2 -2, 1 ± 0,3 -2,2 ± 0,1 0,7 ± 0,01
После лечения 6,2 ± 0,2 7,3 ± 0,1 4,0 ± 0,1 5,4 ± 0,4 3,0 ± 0,2 5,2 ± 0,8
Примечание. В табл. 1 и 3 КФК — креатинфосфокиназа, ЛДГ — лактатдегидрогеназа, ЩФ — щелочная фосфатаза.
жением церебрального энергетического метаболизма в этих областях мозга. При этом среднее значение его, являющееся интегральной характеристикой церебрального энергообмена, в стадии декомпенсации болезни в 12 раз ниже нормы. При этом значения уровня постоянных потенциалов в височных областях мозга не только снижаются, но и выравниваются: в стадии декомпенсации мозг приобретает свойства амби-декстрии, что приводит к снижению его надежности как системы управления и интеграции.
Измерение уровня постоянных потенциалов, проведенное после 2-недельной терапии мет-формином, когда была достигнута компенсация диабета, показало увеличение уровня во всех отведениях, что свидетельствует о нормализации церебрального энергообмена. Среднее значение его в стадии компенсации всего лишь в 1,7 раза меньше нормы, в то время как в стадии декомпенсации это различие достигало 12 раз. Однако показатели уровня постоянных потенциалов головного мозга в височных областях мозга в стадии компенсации болезни претерпевают инверсию: значение в правом полушарии становится выше, чем в левом. Известно, что такое изменение асимметричной организации мозга — инверсия полушарного доминирования — является одним из механизмов физиологической адаптации [3, 25, 31] и характерно для компенсаторной стадии стресса.
Итак, в стадии декомпенсации СД 2 наблюдается снижение церебрального энергообмена. (по нейрофизиологическим показателям). Поскольку в генезе постоянных потенциалов принимают участие сосудистые потенциалы гематоэн-цефалического барьера, а потенциалобразую-щим ионом является ион водорода, то снижение уровня постоянных потенциалов головного мозга свидетельствует о том, что катаболическое превращение избытка глюкозы приводит к смещению кислотно-основного состояния в кислую сторону. Гипергликемия приводит к развитию окислительного стресса, лактат-ацидозу, развивается гипоксия и как следствие — церебральный энергодефицит. При окислительном стрессе происходит поражение свободными радикалами и сосудов мозга, и нейронов в связи с тем, что активность защитных антиоксидантных ферментов в условиях гипергликемии снижается [8, 17].
Бигуаниды увеличивают в присутствии инсулина периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, всасывание глюко-
зы в желудочно-кишечном тракте, а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови. Местом действия бигуанидов является также митохондриальная мембрана. Клеточные механизмы действия метформина на повышение утилизации глюкозы опосредуются через его влияние на транслокацию глюкозных транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембрану клетки, что и сопровождается стимуляцией поглощения глюкозы мышцами при отсутствии влияния на транспорт аминокислот [28—30, 32].
Таким образом, сахароснижающее действие метформина связано с его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. Количество глюкозных транспортеров увеличивается под воздействием метфор-мина в плазматической мембране. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинрезис-тентности у больных СД типа 2 под влиянием метформина. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови, что положительно сказывается на течение мак-роангиопатии.
Однако некоторые исследования свидетельствуют, что изменения церебрального кровотока во фронтальной области коры и соответственно энергетического метаболизма мозга не коррелируют с биохимическими показателями [33, 34]. Проведя корреляционный анализ, мы выявили ряд достоверных корреляционных связей между уровнем постоянных потенциалов головного мозга как показателем церебрального энергетического метаболизма и биохимическими критериями СД 2. В табл. 3 приведены коэффициенты корреляции между уровнем постоянных потенциалов в различных отведениях и биохимическими показателями, определенными в сыворотке крови.
Таблица 3
Достоверные коэффициенты корреляции (р < 0,05) между уровнем постоянных потенциалов головного мозга (мВ) в пяти отведениях и значениями биохимических показателей сыворотки при СД 2 в стадии декомпенсации
Показатели Г С О Тё Те
Глюкоза, ммоль/л 0,7 0,8 0,5 0,6 0,6
Холестерин, ммоль/л 0,6 0,78 0,5 —
КФК, ЕД/л 0,7 0,8 0,5 0,65 0,54
ЛДГ, ЕД/л 0,7 0,5 0,66
ЩФ, ЕД/л 0,48 0,55 0,45 —
Как видно из табл. 3, биохимические показатели СД 2 имеют достоверные корреляционные связи с уровнем постоянных потенциалов — нейрофизиологическим показателем энергетического метаболизма. В стадии декомпенсации он имеет крайне низкое, отрицательное значение, что соответствует высокой концентрации глюкозы и холестерина, а также активности ферментов: креатинфосфокиназы, лактатдегид-рогеназы и щелочной фосфатазы. Очевидно, что значения коэффициентов корреляции при этом положительны. Избыток глюкозы при нарушении углеводного обмена оказывает токсическое действие на нейроны вследствие увеличения продуктов гликолиза и активации перекис-ного окисления липидов в условиях снижения активности антиокислительных ферментов, что в конечном итоге приводит к глубокому угнетению церебрального энергообмена [8, 18, 20, 21].
Повышение концентрации холестерина и ли-попротеинов низкой плотности, особенно богатых холестерином, является значимым атеро-генным фактором при СД 2 в стадии декомпенсации. Имеется четко выраженная взаимосвязь между показателями углеводного и липидного обмена, гликозилирования белков, ПОЛ, активностью антиоксидантной системы, системой гемостаза. Дислипидемия прямо и опосредованно участвует в патогенезе ангиопатий. Поэтому в терапии СД 2 актуальна проблема компенсации не только углеводного, но и липидного обмена. Применение метформина влияет также на состояние липидного обмена. Поскольку ведущую роль в развитии дислипидемии играют инсули-норезистентность и гиперинсулинемия, препараты, влияющие на инсулинорезистентность, прямо или косвенно воздействуют на многие звенья липидного обмена, снижая тем самым проявления дислипидемии. На фоне приема метформи-на уровень триглицеридов в крови снижается в среднем на 45%, независимо от уровня гликемии, что указывает на самостоятельное влияние метформина на липидный обмен, не связанный с углеводным. Снижение концентрации холестерина после применения метформина (см. табл. 1) и повышение церебрального энергообмена при компенсации сахарного диабета свидетельствуют об эффективности выбранной терапии.
Выявленная взаимосвязь между показателем церебрального энергообмена — уровнем постоянных потенциалов — и значением биохимичес-
ких показателей СД 2 в сыворотке крови служит подтверждением возможности неинвазив-ной оценки энергетического метаболизма мозга и получения с его помощью представления об общем энергообмене и мониторинга состояния больных сахарным диабетом при развитии патологического процесса.
Итак, в проведенном исследовании получена количественная характеристика динамики энергетического метаболизма мозга при СД 2. Проанализированы физико-химические механизмы, лежащие в основе снижения церебрального энергообмена при нарушении углеводного обмена. Выявлены нейрофизиологические критерии компенсации СД 2 при применении сахароснижаю-щего препарата метформина. Выявлена связь между показателем церебрального энергообмена — уровнем постоянных потенциалов и биохимическими критериями сахарного диабета в стадии декомпенсации. В связи с полученными фактами можно утверждать, что энергетический метаболизм мозга является центральным звеном патогенеза СД 2 и его снижение в стадии декомпенсации ассоциировано с соответствующими изменениями биохимических критериев. Неинвазивная регистрация и анализ постоянных потенциалов головного мозга позволяет оценивать нарушения церебрального метаболизма и осуществлять мониторинг состояния организма при развитии СД 2.
ВЫВОДЫ
1. Уровень постоянного потенциала головного мозга снижается при СД 2 в стадии декомпенсации, что ассоциировано с соответственным снижением церебрального энергообмена.
2. Среднее значение уровня постоянного потенциала головного мозга, являющегося интегральным показателем церебрального энергообмена в стадии декомпенсации СД 2, в 12 раз ниже, чем в норме.
3. Значения уровня постоянного потенциала в височных областях головного мозга в стадии декомпенсации выравниваются — мозг приобретает свойства амбидекстрии.
4. Применение сахароснижающего препарата метформина из класса бигуанидов приводит к увеличению уровня постоянного потенциала во всех отведениях и соответственному увеличению церебрального энергообмена, что служит нейрофизиологическим критерием компенсации СД 2.
5. Показатель церебрального энергообмена — уровень постоянного потенциала головного мозга — имеет достоверные корреляционные связи с биохимическими показателями СД 2 в сыворотке крови.
6. Неинвазивная регистрация и анализ уровня постоянного потенциала головного мозга позволяет оценивать нарушения церебрального метаболизма и осуществлять мониторинг состояния организма при СД 2.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ещенко Н.Д. Энергетический обмен в головном мозге. (Биохимия мозга). Под ред. И.П. Ашмарина. СПб.: Наука, 1999. С. 124-168.
2. Bradbury M. The concept of a Blood-Brain Barrier. N.Y., 1983. 479 р.
3. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Энергетическая физиология мозга. М.: Антидор, 2003. 288 с.
4. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Оценка энергозатратных процессов головного мозга человека с помощью регистрации уровня постоянного потенциала. Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине. М., 1996. С. 68-72.
5. Aguero-Torres H., Kivipelto M., von Strauss E. Rethinking the Dementia Diagnoses in a Population-Based Study: What Is Alzheimer's Disease and What Is Vascular Dementia? A Study from the Kungsholmen Project // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2006. Vol. 22. P. 244-249.
6. Folsom A.R., Rasmussen M.L., Chambless L.E. et al. Prospective associations of fasting insulin, body fat distribution, and diabetes with risk of ischemic stroke // Diabetes Care. 1999. Vol. 22. P. 1077-1083.
7. De Felice F.G., Vieira M.N., Bomfim T.R., Decker H., Velasco P.T., Lambert M.P., Viola K.L., Zhao W.Q., Ferreira S.T., Klein W.L. Protection of synapses against Alzheimer's-linked toxins: insulin signaling prevents the pathogenic binding of Abeta oligomers. // Proc. Nat. Acad. Sci U S A. 2009. Vol. 10. № 106 (6). P. 19711976.
8. Косенко Е.А., Каминский А.Ю., Каминский Ю.Г. Активность антиокислительных ферментов в печени и мозге снижается в ранние сроки диабета, и это снижение зависит от функционирования NMDA-рецепторов // Вопросы медицинской химии. 1999. Т. 45. № 4. С. 1-8.
9. Biessels G.J., Gispen W.H. The calcium hypothesis of brain aging and neurodegenerative disorders: significance in diabetic neuropathy // Life Sci. 1996. Vol. 59. P. 379-387.
10. Kimura Т., Takamatsu J., Ikeda K. et al. Accumulation of advanced glycation and products of the Maillard reaction with age in human hippocampal neurons // Neurosci Let. 1996. Vol. 208. № 1. P. 53-56.
11. Smith M.A., Sayre L.M., Monnier V.M., Perry G. Radical Ageing to Alzheimer's disease // Trends Nerosci. 1995. Vol. 18. № 4. P. 172-176.
12. Kalaria R.N., Hedera P. Differential degeneration of the cerebral microvasculature in Alzheimer's disease // Neuroreport. 1995. Vol. 6. № 3. P. 477-480.
13. Khachaturian Z.S. Calcium hypothesis of Alzheimer's disease and brain aging // Ann. N-Y Acad. Sci. 1994. Vol. 747. P. 1-11.
14. Levy J., Gavin J.R., Sowers J.R. et al. Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism? // Amer. J. Med. 1994.Vol. 96. № 3. P. 260-273.
15. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. Treatment of vascular dementia — evidence from clinical trials with
cholinesterase inhibitors // J. Neurol. Sci. 2004. Vol. 15. № 226 (1-2). P. 63-66.
16. Greene D.A., Lattimer S.A., Sima A.A. Sorbitol, phos-phoiosinosites, and sodium-potassium-ATPase in patho-genesis of diabetic complications // New Engl. J. Med. 1987. Vol. 316. P. 599-606.
17. Van Dam P.S., Bravenboer B. Oxidative stress and antioxidant treatment in diabetic neuropathy // Neuros-ci Res. Commun. 1997. Vol. 21. P. 41-48.
18. Masuda J. Risk factors for cerebrovascular diseаses // Ryncho Byori. 2005. Vol. 53. № 5. P. 422-429.
19. Cameron F.J., Kean M.J., Wellard R.M., Werther G.A., Neil J.J., Inder T.E. Insights into the acute cerebral metabolic changes associated with childhood diabetes // Diabet Med. 2005. Vol. 22. № 5. P. 648-653.
20. Cameron N.E., Cotter M.A. The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications // Diabete Metab Rev. 1994. Vol. 10. № 3. P. 189-224.
21. Li Z.G., Britton M., Sima A.A., Dunbar J.C. Diabetes enhances apoptosis induced by cerebral ischemia // Life Sci. 2004. Vol. 76. № 3. P. 249-262.
22. Lehmenkuler A., Richter F., Popelman T. Hypoxia- and hypercapnia-induced DC potential shfts in rat at the scalp and the scull are oppositein polarity to those at the cerebral cortex // Neurosci. Let. 1999. Vol. 270. P. 67-70.
23. Kubota M., Nakamura T., Sunami K., Ozawa Y., Nam-ba H., Yamaura A., Makino H. Changes of local cerebral glucose utilization, DC potential and extracellular potassium concentration in experimental head injury of varying severity // Neurosurg-Rev. 1989. Vol. 12. Suppl. 1. P. 393-399.
24. Tsacopoulos M, Magistretti PJ. Metabolic coupling between glia and neurons // J. Neurosci. 1996. Vol. 16. № 3. P. 877-885.
25. Клименко Л.Л., Грызунов Ю.А., Кудряшова Л.П., Турна А.А., Матвеев Г.Н., Протасова О.В., Максимова И.А., Комарова М.Н., Фокин В.Ф. Постоянные потенциалы головного мозга как нейрофизиологические маркеры аутоиммунного процесса // Биофизика. 1999. Т. 44. № 2. С. 372-377.
26. Комаров Ф.И., Коровкин В.Ф., Меньшиков В.В Биохимические исследования в клинике. Л.: Медицина, 1981. 407 с.
27. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. 459 с.
28. Hundal R.S., Krssak M., Dufour S. et al., Mecanism by which metformin reduses glucose production in type 2 diabetes // Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 2063-2069.
29. Wiernsperger N. Membrane physiology as a basis for the cellular effects of metformin in insulin resistance and diabete's // Diabetes Metab. 1999. Vol. 25. P. 110-127.
30. Cusi K., De Fronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effect // Diabetes Rev. 1998. Vol. 6. P. 89-131.
31. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз, 1960. 251 с.
32. Schwartz M.W., Figlewicz D.P., Baskin D.G. et al. Insulin in the brain; a hormonal regulator of energy balance // Endocr. Rev. 1992. Vol. 13. № 3. P. 387-414.
33. den Heijer T., Vermeer S.E., van Dijk E.J., Prins N.D., Koudstaal P.J., Hofman A., Breteler M.M. Type 2 diabetes and atrophy of medial temporal lobe structures on brain MRI // Diabetologia. 2003. Vol. 46. № 12. P. 1604-1610.
34. Ylikoski A., Erkinjuntti Т., Raininko R. et al. White matter hyperintensites on MRI in the neurologically nondiseased elderly. Analysis of cohorts of consecutive subjects aged 55 to 85 years living at home // Stroke. 1995. Vol. 26. № 7. P. 1171-1177.
Поступила 21.06.2010
