CC BY
76
УДК 616.831-007.23-06-037 DOI: 10.22141/2224-0713.8.86.2016.90906
М1ЩЕНКО Т.С., Н1К1ШКОВА I.M., М1ЩЕНКО В.М., КУТ1КОВ Д.О.
ДУ «1нститут неврологИ, псиматрИ та наркологи НАМН Укра/ни», м. Харюв, Укра/на
ЦЕРЕБРАЛЬНА ATPOOiß ПРИ XBOPOБi МАЛИХ СУДИН ГОЛОВНОГО МОЗКУ
Резюме. Статтю присвячено досл1дженню ймов1рност1 розвитку церебральноI атрофи (ЦА) за МРТ-маркерами хвороби малих судин (ХМС) мозку. П1д час ретроспективного когортного досл1дженн.я даних 308 пац1ент1в вком вгд 50 до 85рок1в гз ХМС мозку ознаки ЦА було виявлено у 60 % хворих, з переважанням серед чолов1к1в (р = 0,00001), при цьому ЦА не була пов'язаною з вком пац1ент1в, але була опосередковано асоцшованою з ХМС мозку. За як1стю маркер1в ХМС мозку ЦА найт1снше була пов'язаною з лейкоареозом (р < 0,0001), а за клькстю — з комбтащею будь-яких 3 або 4маркер1в (р < 0,0001). Визначення ефективност1 р1зних пгдходгв у прогнозIризику розвитку ЦА за маркерами хвороби шляхом пор1вн.яльного анал1зу 4 р1зних дизайн1в показало, що використаннярозроблено'1 нами логт-модел1 з чутлив1стю у 90,09 % та специф1чшстю у 97,17 % е найбыьш адекватним способом встановлення ймов1рност1 церебральних атроф1чних змш при ХМС мозку. Ключовi слова: хвороба малих судин мозку; церебральна атрофгя; маркери
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
Вступ
Хвороба малих судин (ХМС) мозку е захворюван-ням, що притаманне каптярам i малим перфоруючим артерюлам [1]. Навпъ за вщсутносп судинно! патологи', що фiзично обмежуе церебральний кровопк, капшярна дисфункшя е джерелом iнсультоподiбно! симптоматики та нейродегенераци [2, 3]. У подальшо-му морфоструктурш змши мозку у пащенпв з ХМС мозку призводять до попршення фiзичного стану хворих, зниження когштивних функцш та якост життя. На думку деяких авторiв, найбтьш ефективним шдходом у встановленш ймовiрностi церебрально! атрофи (ЦА) при ХМС мозку е визначення зв'язку мiж нею та маркерами ХМС мозку [4—8]. Однак на цей час через розбiжностi у дизайш та методах оцшки [4] погляди дослщнишв на зв'язок ХМС мозку з морфо-структурними змшами дуже рiзняться. Деяы автори розглядають ХМС мозку як чинник ризику церебраль-
но! атрофи, але при цьому не пов'язують атрофiчнi змши з тяжшстю ХМС мозку [5], а деяш дослщники, навпаки, вважають, що тяжысть ХМС мозку е псно пов'язаною з ЦА, i саме патерн ЦА вiдрiзняе тяжкють Ше! хвороби вщ старшня та може бути предиктором кшьшсно! оцiнки тяжкостi загального бала за ХМС мозку [6, 7]. Також юнуе думка, що ЦА е не лише асоцшованою з ХМС мозку, а може розглядатися по-ряд з асимптомними ураженнями мозку як ознака ше! хвороби [8]. Одшею з причин розбiжностей у поглядах на зв'язок мiж ЦА i ХМС мозку та !"! тяжкютю може бути надання переваги лише або типу маркерiв ХМС мозку, або !х ктькосп [4—8]. Чггке визначення ризику ЦА при ХМС мозку за маркерами останньо! потребуе комплексного шдходу з урахуванням одночасно яыс-них i кшьысних ознак хвороби, за допомогою якого було б можливим визначення предикативно! цшносп як окремих маркерiв, так i рiзних !х комбiнацiй.
© <^жнародний неврологiчний журнал», 2016 © «International Neurological Journal», 2016
© Видавець Заславський О.Ю., 2016 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2016
Для кореспонденцй: Мщенко Тамара Сергй'вна, доктор медичних наук, професор, науковий керiвник вiддiлу судинно''' патологй' головного мозку, Державна установа «1нститут неврологи, психiатрй' та наркологй' Нацюнально''' академй медичних наук Укра'ни», вул. Академ^а Павлова, 46, м. Харкiв, 61068, Украина; e-mail: mishchenko11@ukr.net
For correspondence: Tamara Mishchenko, MD, PhD, Professor, Head of Department of Brain Vascular Pathology, State Institution «Institute of Neurology, Psychiatry and Narcology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Academician Pavlov st., 46, Kharkiv, 61068, Ukraine; e-mail: mishchenko11@ukr.net
Матерiали та методи
Для визначення найбiльш адекватного методу оцiнки ймовiрностi ЦА при ХМС мозку за маркерами ще! хвороби було проведено ретроспективне когортне дослщження, у яке було включено 308 па-щенпв (у тому чи^ 148 жшок) i3 ХМС мозку вiком вщ 50 до 85 рокiв (середнш вiк — 64,54 ± 0,45 року), без шсульту в анамнез^ якi проходили стацiонарне лiкування у вщдшенш судинно! патологи головного мозку ДУ «1НПН НАМН Укра!ни» (2011-2014 рр.). Дiагноз ХМС мозку встановлювався при виявленнi пiд час проведення магнггно-резонансно! томограф!! (у режимi дифузно-зважено! вiзуалiзацii' та FLAIR-режимах (матриця = 256 х 256)) одного або бшьше МРТ-маркерiв хвороби: розширення периваскуляр-них просторiв (рПВП) [9]; гшер-/гшоштенсившсть бiлоi' речовини (ГБР) мозку [10], що е МРТ-проявом лейкоареозу (ЛА); «шмЬ> iнфаркти мозку (Н1М); цере-бральнi мiкрокрововиливи (цМКВ) [1, 3, 7]. Тяжысть ХМС мозку було визначено у дiапазонi в!д 0 до 4 балiв за допомогою шкали загального бала за ХМС мозку [4, 5, 11], зпдно з якою в 1 бал окремо оцшювалася наявнiсть на МРТ: будь-яко! кiлькостi цМКВ [7]; Н1М [7]; рПВП у 2-4 бали за Semi quantitative scale [9]; ГБР мозку у 2-3 бали за Fazekas scale [10]. Оцшку значу-щостi характеристик ХМС мозку (тяжшсть, окремi маркери хвороби та !х комбiнацi'i) було проведено од-ночасно за кiлькома дизайнами, яы використовували iншi автори [5-8].
Статистичну обробку даних проведено за допомогою t-критерш Стьюдента. Для оцшки зв'язку чинникiв судинного ризику з ХМС мозку було за-стосовано регресшний аналiз, результати якого наведено у виглядi очшування шансiв у 95% з довiрчим iнтервалом (OR, 95% С1); також було розраховано значення вщносного ризику з точшстю 95 % випадыв та з довiрчим iнтервалом (RR, 95% С1).
Прогностичну модель для опису ймовiрностi ЦА при ХМС мозку (1) було розроблено за допомогою лопстично! регресп за рiвнянням (2):
1
1 + е-
Z = ßo +.2 ßj
J = 1
x.,
J J'
(1)
(2)
де P. — ймовiрнiсть поди для ;-го пацiента, Z. — результат стандартного рiвняння регресп, в — вiльний член (штерцепт), х. — j-й предиктор, в^ — j-й коефь щент предиктора, m — кiлькiсть предикторiв. Вста-новлення найкращого спiввiдношення показнишв чутливостi (Se) та специфiчностi (Sp) логiт-моделi було проведено за допомогою ROC-аналiзу (Receiver Operator Characteristic) з подальшим обчисленням iнтегрального показника прогностично! ефективностi моделi (AUC) (Area Under Curve):
AUC = J0 (f(1 - Sp))dx = J0 (Se)dx.
Яисть прогностично! цiнностi моделi оцшювалася за мiжнародною експертною шкалою M.H. Zweig, G. Campbell [12]. Середньозважену ймовiрнiсть морфо-структурних змш мозку було розраховано за формулою:
= Jo (
= Ь
- wp,
де wt — частка пацieнтiв з /'-комбшащею, а p. — ймо-вiрнiсть поди у пацieнтiв з /-комбшащею.
Результати
Пiд час МРТ-дослiдження 308 пащенпв з ХМС мозку ознаки церебрально! атрофп було виявлено у 185 хворих (60 %). Пащенти з ЦА були того ж само-
Рисунок 1. Поширенсть маркер1в ХМС мозку у пац1ент1в без атроф'чних змН мозку (А) та у хворих ¡з ЦА (Б)
Примтки: рПВП — розширення периваскулярних простор1в; ЛА — лейкоареоз; Н1М — «н1м1» нфаркти мозку; цМКВ — церебральн мкрокрововиливи; * — р = 0,02; ** — р < 0,0001 — вщм1нн1сть вд групи пац1ент1в без ЦА.
го вшу, що i хворi без ознак атрофiчних змiн мозку: 64,32 ± 0,60 та 64,88 ± 0,68 року вiдповiдно, але, навпаки, вiдрiзнялися за переважанням чоловiкiв: серед хворих з ЦА було 114 чоловтв (61,62 ± 3,59 %), а серед пацiентiв без ЦА — 46 (37,40 ± 4,38 %) (р = 0,00001).
При визначеш зв'язку ЦА окремо з кожним маркером ХМС мозку було використано дизайн 1, за яким не бралися до уваги кшьысть та типи комбшацп цих маркерiв. Пащенти з ЦА вiрогiдно вiдрiзнялися вiд хворих без ознак атрофп за поширенiстю усiх маркерiв ХМС мозку (рис. 1).
Практично в ушх пацiентiв з ЦА (95 %) було ви-явлено ЛА, який у цих хворих спостерпався у 7 разiв частше, нiж у хворих без ЦА (р < 0,0001). Кшьшсть цМКВ у пацiентiв з ЦА у 10 разiв перевищувала цей показник пащенпв без атрофiчних змiн (р < 0,0001), а поширешсть Н1М — у 20 разiв (р < 0,0001). Роз-бiжнiсть мiж хворими з ЦА та без не! за кшьшстю випадкiв рПВП становила 5 % (р = 0,02).
У пащенпв дослiдженоi' когорти оцшка зв'язку ЦА з кожним з 4 маркерiв ХМС мозку (дизайн 1) без урахування кшькосп та комбшацп маркерiв виявила висоы показники очiкування шансiв атрофiчних змш мозку, але на тлi дуже великих довiрчих iнтервалiв, при наявностк ЛА (сукупний облiк вiд 1 до 3 балiв за Fazekas scale) (OR 121,93; 95% CI 52,48-283,33) (р < 0,00001), Н1М (OR 97,68; 95% CI 37,17-256,67) (р < 0,00001), цМКВ (OR 13,62; 95% CI 4,13-44,89) (р < 0,00001) (табл. 1). У шдсумку тшьки 3 з 4 маркерiв збшьшували вiдносний ризик ЦА: ЛА — у 11,65 раза (95% CI 6,21-21,85), Н1М — у 4,14 (95% CI 3,11-5,52) та цМКВ — у 1,76 (95% CI 1,54-2,01) (табл. 1).
Для з'ясування можливостей впливу на розвиток ЦА прогресування рПВП та ЛА було застосовано дизайн 2 — деталiзовану версш дизайну 1. За умовами нового дизайну 2 облш рПВП та ЛА проводився вщ-повщно до вимог оцшювання тяжкост ХМС мозку [5, 11], тобто окремо аналiзували зв'язок ЦА з випадками рПВП (2-4) (2-4 бали за Semi quantitative scale) та ЛА (2-3) (2-3 бали за Fazekas scale), кожний з яких ощ-
нювався у 1 бал за шкалою тяжкост ХМС мозку, а окремо з випадками рПВП (1) та ЛА (1), яы не збшьшували тяжысть хвороби. У результат подiбноi' змши дизайну облшу виявилося, що наявшсть зв'язку ЦА з рПВП залежала вщ прогресування останнього: випадки рПВП у 1 бал за Semi quantitative scale не були пов'язаними з ЦА, але рПВП у 2-4 бали за Semi quantitative scale у 2,12 раза (95% CI 1,82-2,49) збшьшували вщносний ризик атрофiчних змш. У той же час ЦА була асоцшова-ною з ЛА незалежно вщ бала за Fazekas scale, хоча сила цього зв'язку була у рази меншою, шж при сукупнш оцшщ ЛА (табл. 1), а вщносний ризик атрофiчних змш мозку становив лише 1,66 (95% CI 1,43-1,94) при наявност ЛА (1) та 2,43 (95% CI 2,02-2,91) у випадках ЛА (2-3). Таким чином, уш маркери ХМС мозку мають тюний зв'язок з ЦА, винятком е лише легы форми рПВП. У шдсумку, за даними аналiзу, дизайн (1 або 2) якого передбачав оцшку значущост для ЦА лише якос-ri окремого маркера ХМС мозку, було показано, що ЦА е опосередковано асоцшованою з ХМС мозку, оскшьки саме маркери останньо! виявилися чинниками ризику атрофiчних змш мозку.
Визначення внеску тяжкост ХМС мозку у роз-виток ЦА за дизайном 3 з урахуванням виключно кшькосп маркерiв хвороби продемонструвало, що пашенти з рiзним балом за шкалою тяжкост ХМС мозку, тобто з рiзною кшьшстю маркерiв [4, 5, 11], вiдрiзнялися за поширешстю ЦА: при 0 балiв цей показник становив 1,87 %; при 1 балi — 76 % (р < 0,0001); при 2 балах — 98,5 %; у хворих з 3-4 балами за ХМС мозку ЦА спостерпалася у 100 % випадшв (р < 0,001). Очшування шанав для ЦА при тяжкост хвороби у 1 бал становило 2,57 (95% С1 1,41-4,69); при 2 балах — 66,08 (95% С1 9,02-483,93), а тяжысть у 3-4 бали була асоцшована з ЦА. Вщносний ризик на-явност ЦА: при 1 балi цей ризик збшьшувався в 1,38 (95% С1 1,16-1,64); при 2 балах — в 1,99 (95% С1 1,74-2,26); при 3 балах — в 1,87 (95% С1 1,67-2,10); при 4 балах — в 1,75 (95% С1 1,58-1,93). Таким чином, за результатами аналiзу зв'язку ЦА з тяжыстю ХМС мозку за дизайном 3 чинником ризику ЦА е наявшсть
Таблиця 1. Зв'язок окремих маркер1в ХМС мозку з ЦА незалежно вщ тяжкост хвороби
Маркери OR (95% С1) Р RR (95% С1)
рПВП (1-4) 0,36 (0,12-1,09) 0,001 0,73 (0,58-0,93)
рПВП (1) 0,06 (0,03-0,12) < 0,00001 0,44 (0,37-0,53)
рПВП (2-4) 22,36 (8,73-57,25) < 0,00001 2,12 (1,82-2,49)
ЛА (1-3) 121,93 (52,48-283,33) < 0,00001 11,65 (6,21-21,85)
ЛА (1) 5,65 (2,84-11,24) < 0,00001 1,66 (1,43-1,94)
ЛА (2-3) 28,60 (11,97-68,36) < 0,00001 2,43 (2,02-2,91)
Н1М 97,68 (37,17-256,67) < 0,00001 4,14 (3,11-5,52)
цМКВ 13,62 (4,13-44,89) < 0,00001 1,76 (1,54-2,01)
Примтки: рПВП (1-4) — розширення периваскулярних простор1в у 1-4 бали, (1) — у 1 бал та (2-4) — у 2-4 бали за Semi quantitative scale; ЛА — лейкоареоз (1-3) — у 1-3 бали, (1) — у 1 бал та (2-3) — у 2-3 бали за Fazekas scale; HIM — «HiMi» нфаркти мозку; цМКВ — церебральн мкрокрововиливи; OR — очкування шаныв; CI — довiрчий Нтервал; р — рiвень вiрогiдностi; RR — вщносний ризик.
одночасно двох та бшьше MapKepiB хвороби незалежно вiд 1х якостi та комбшацп.
Кожний з трьох застосованих дизайшв оцiнки ризику розвитку ЦА при ХМС мозку за маркерами ще'1 хвороби, маючи на мет висвiтлення лише одного питання (зв'язок ЦА з певним типом маркера), завжди вщокремлював комбшацшш, а також кшь-кiснi або яшсш характеристики маркерiв хвороби, викривлюючи таким чином дшсшсть. Найбiльш адекватним методом визначення реального впли-ву на розвиток ЦА одночасно кшькоси, якост та комбшацп 4 маркерiв ХМС мозку може бути використання лопт-модель Результатом лопстич-но1 регреси даних когорти з 308 пашенпв з ХМС мозку стала логгг-модель (А) для ЦА з наступним рiвнянням:
Zi = -4,90 + 0,33х1 + 5,18х2 + 4,60х3 + 2,85х, (А)
де в0 = —4,90 — втьний член (штерцепт), хп — бiнарний показник наявност маркера ХМС (хп = 0 або хп = 1); хг — рПВП; х2 — ЛА; х3 — Н1М; х4 — цМКВ. При точцi вщшчення 0,5 показник прогностично! цiнностi лопт-моделi (В) становив 99,33 %, чутливост — 90,09 %, специфiчностi — 97,17 % (рис. 2), а рiвень значущостi за тестом Хосмера — Лемешева 15,93 подтвердив високу вщповщшсть розроблено'1 моделi реальним даним.
Згiдно з розробленою лопт-моделлю (А) при окремому розвитку ЛА мае дуже низьку прогнос-тичну силу вщносно атрофiчних змiн мозку (57 %), Н1М е випадковим класифшатором, а наявнiсть у пащента виключно рПВП або цМКВ не може бути предиктором ЦА при ХМС мозку (рис. 3). У той же час поеднання ЛА з будь-яким шшим маркером,
як i комбшащя Н1М з цМКВ, шдвищують iмовiр-нiсть наявностi ЦА вщ 93 до 99 % (рис. 3).
Випадки, коли облк: рПВП та ЛА проводиться з оць нюванням 1х прогресування, потребують розширено'1 логiт-моделi (В) для ЦА при ХМС мозку, рiвняння яко1, вiдповiдно, мае iнший вигляд через збтьшення кiлькостi показниюв, значення штерцепту та коефiцiентiв:
Zi = -5,22 + (-0,26)х1 + 3,06х2 + 3,48х3 + +4,83х, + 5,60х„ + 2,60х..
4
5
6'
(В)
де ß0 = —5,22 — вшьний член (iнтерцепт), хп — бшар-ний показник наявносп маркера ХМС (х = 0 або
1
0,9 ф 0,8 0,7 0,6
<55 0,5
0,4 0,3 0,2 0,1 0
AUC
AUC — ¡нтеграпьний показник прогностично!' ефективносп модеп1 Se — чутливють Sp — специф1чнють —
1 1 1 1 1 1 1
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1-Sp
Рисунок 2. ROC-крива лог1т-модел1 (А)
Р
1
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
О
О
О
О
1= m 1= сх
m
<
---Точка вщачення
m 2 < SE m m 1= 1= m
^ ^ ^ m m m ^
x + x 2 i= i= i= 2
+ 1— + cx cx cx
+ m < + + + + + +
1= m i= < SE m m SE SE
m IZ cx ^ ^
i= cx x 2 2 x x
cx + +
+ + < <
2 <
+
2 а =* +
<1 ^ X
Рисунок 3.1мов1рн1сть ЦА при р1зн1й клькосTi, якост та комбшацп MapKepiB ХМС мозку
за лопт-моделлю (А)
Примтки: Pi — ¡мов1рн1сть ЦА для i-го патента; рПВП — розширення периваскулярних простор1в; ЛА — лейкоареоз; Н1М — «HiMi» нфаркти мозку; цМКВ — церебральш мкрокрововиливи.
xn = 1); Xj — рПВП (1); х2 — рПВП (2-4); х^ — ЛА (1); х"4 — ЛА (2-3); х5 — HIM; х6 — цМКВ. При точщ вщ-сiчення 0,5 показник прогностично! цiнностi дано! логiт-моделi становив 99,20 %, чутливост — 97,84 %, специфiчностi — 92,68 % (рис. 4), високу вщпо-вщшсть реальним даним та вiрогiднiсть дано! роз-ширено! версп моделi подтвердив рiвень значущостi за тестом Хосмера — Лемешева (32,56).
1
0,9 0,8 0,7 0,6 $ 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
г -Y
в A UC
AUC — ¡нтегральний показник прогностично! ефективносл модел1 Se — чутливють Sp — специфннють
>—с
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1-Sp
Рисунок 4. ROC-крива лопт-модел'1 (В)
Зпдно з розширеною вераею логiт-моделi (В), у пащенпв з ХМС мозку при наявност одного маркера незначна ймовiрнiсть ЦА юнуе лише у випад-ку, якщо цим маркером е Н1М (Pi = 0,59) (рис. 4). Окремий розвиток трьох шших маркерiв ХМС мозку не може бути предиктором ЦА при ХМС мозку (рис. 5). У той же час поеднання рПВП (2-4) з ЛА (1-3) або ЛА (1-3) з Н1М шдвищують iмовiрнiсть наявност ЦА вщ 79 до 99 % (рис. 5). Тобто при ХМС мозку визначення iмовiрнiсть ЦА шляхом визначен-ня зв'язку лише з окремими маркерами (дизайн 1, 2) або за !х кшьыстю (дизайн 3) не вщбивае реально! картини, оскшьки вщмшну предикторну ефектив-шсть мають не окремi маркери ХМС мозку, а одно-часна наявшсть як мшмум двох маркеров, одним з яких мае бути рПВП (2-4) або поеднання Н1М та ЛА (1-3). Оцшка середньозважено! ймовiрностi морфоструктурних змш мозку у дослщженш когортi пацiентiв з ХМС мозку подтвердила асоцiйованiсть ЦА з 3- i 4-бальною тяжыстю хвороби.
Обговорення
Пiд час ретроспективного когортного дослщження 308 пацiентiв з ХМС мозку одночасне використання декшькох запропонованих рiзними авторами дизай-шв оцiнки зв'язку ЦА з ХМС мозку за допомогою маркерiв хвороби [5-8] виявило слабы мюця цих шд-ходiв. За даними аналiзу зв'язку ЦА з якiстю маркерiв
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Р 0,5 ' 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
О
О
О О
о
о
о
о
1= DQ 1= сх
DQ
с\| <
Ef ^
DQ 1= сх
DQ
J +
1= DO 1= сх
т- СО 2 СО* 2 2 DO 2 2
< СМ i < eg I I I
< + < + + +
+ + CO +
^ + Ef 1 IT < eg 2 <
IZ DO ES < JO
OD 1= с DQ 1= П. с DO ES с + +
О- 1= 1= DO T—
П. П. 1= n. с DO 1= n. DO 1= n.
DO V 2
J.
a +
у-V
CO
CM
CN r <
m +
r
n.
+ 1=
m
J", i=
< s±
--- Точка вщачення
DQ ^
+
со" ■
c\i <
+
iT
I
ES с
DO 1= cx
m m m m m
V ^ ^ ^ ^
J. J. 2 2 2 2
+ + a
+ iT CO ■Ih ■Ih + +
■ Ol i CM 2 2
X с < J. J. J. J.
DO ■Ih ■Ih Hh Hh
1 ^—^ ^—^ ^—^ ^—^
n. CO CO
<r + eg eg
eg <C < С
r m U m
< DQ r 1= n. H^ i= n.
n. Г" +
m
r <t
n.
00 ^
2
J +
2
I +
co ■
eg <
+ ■
eg, щ
QQ 1=
Рисунок 5.1мов1рн1сть ЦА при рiзнiй клькост/якост'1, р1вн1 прогресування рПВП i ЛА та комбшацп
маркер'в ХМС мозку за лопт-моделлю (В)
Примтки: Pi — ¡мов1рн1сть ЦА для i-го патента; рПВП — розширення периваскулярних простор1в; ЛА -лейкоареоз; HIM — «н1м1» нфаркти мозку; цМКВ — церебральн мкрокрововиливи.
ХМС мозку (дизайн 1, 2), будь-який з маркерiв у рази збшьшуе вщносний ризик атрофiчних змiн мозку. Але ощнка впливу тяжкостi хвороби на ЦА (дизайн 3) продемонструвала, що лише наявшсть одночасно двох маркерiв ХМС мозку будь-яко! якостi збшьшуе ризик ЦА. Виршенням проблеми розбiжностей ре-зультатiв при рiзних дизайнах аналiзу ймовiрностi атрофiчних змiн при ХМС мозку, на нашу думку, може бути розроблена нами логгг-модель (А), яка, враховуючи бшьшють параметрiв маркерiв хвороби, дозволяе отримати чиш вiдповiдi стосовно зв'язку ЦА з ХМС мозку. У певних випадках, коли юнуе потреба у визначенш впливу прогресування рПВП та ЛА на ймовiрнiсть ЦА, може бути використано роз-ширену версiю логiт-моделi (В). Кiлькiсть пацiентiв iз ХМС мозку (60 %), у яких було виявлено МРТ-ознаки ЦА, не дае можливост шдтвердити думку деяы дослiдникiв [5], що ЦА е чинником ризику ще! хвороби. Бшьше того, характер поширеностi ЦА при ХМС мозку та И зв'язок з маркерами ще! хвороби свщчать про те, що ЦА е опосередковано асоцшова-ною з ХМС мозку i через те не може бути незалежним маркером ще! хвороби, як вважають деяы автори [8]. На вщмшу вщ одних дослiдникiв [6, 7] та вщповщно до даних iнших [5] нами було показано, що ЦА не е пов'язаною з балом тяжкост ХМС мозку, осыльки через практично 100% ймовiрнiсть ЦА як при 3-бальнш, так i 4-бальнiй тяжкостi ХМС мозку атрофiчнi змiни мозку не можуть розглядатися як маркери певно! тяжкостi хвороби. Встановлена нами вщсутшсть при ХМС мозку вшових розбiжностей мiж пащентами з ЦА та без не! дозволила виключити старiння зi списку чинниыв ризику ЦА у пащенпв з ХМС мозку, що шдтверджуе думку iнших дослiдникiв про вщмшшсть ЦА при цiе!' хворобi вiд вiкових змiн [6, 7]. У той же час було з'ясовано, що стать пащенпв при ХМС мозку е ймовiрним фактором ризику ЦА (р = 0,00001).
Висновки
Ретроспективне когортне дослщження пошире-ност церебрально! атрофп, !! зв'языв з окремими маркерами та тяжыстю хвороби малих судин мозку за даними обстеження 308 пащенпв похилого вшу з щею хворобою продемонструвало:
1. Поширешсть церебрально! атрофп серед пащ-ентiв з хворобою малих судин мозку становила 60 %, при цьому виявлеш атрофiчнi змши мозку не були пов'язаними зi старiнням.
2. Чоловiча стать при хворобi малих судин мозку е ймовiрним чинником ризику ЦА (р = 0,00001).
3. Церебральна атрофiя е опосередковано асощ-йованою з хворобою малих судин мозку, через що вона не може розглядатися як чинник, предиктор або маркер ще! хвороби.
4. Церебральна атрофiя мозку при хворобi малих судин мозку найпсшше пов'язана: за яыстю маркерiв — з лейкоареозом, «шмЬ> iнфаркти мозку посщають друге мiсце; за кшьыстю маркерiв — з ком-бшащею будь-яких 3 або 4 маркерiв.
5. При XBopo6i малих судин мозку найбтьш адекватним методом оц1нки ймовiрностi церебрально! атрофи за маркерами хвороби е логiт-модель (А) з вщповщним рiвнянням:
Zi = -4,90 + 0,33(рПВП+ + 5,18(ЛА) + 4,60(ШМ) + + 2,85(цМКВ).
6. При необхщносл уточнення впливу рiвня прогресу-вання лейкоареозу та розширення перивентрикулярних просторiв на ймовiрнiсть атрофiчних змiн у мозку може використовуватися розширена вершя логiт-моделi (В):
Zi = -5,22 + (-0,26)(рПВП (1)) + 3,06(рПВП (2)) + + 3,48(ЛА (1)) + 4,83(ЛА (2-3)) + + 5,60(Н1М) + 2,60(цМКВ).
Конфлжт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсутшсть конфлшту iнтересiв при пiдготовцi дано! статть
Список лператури
1. Wardlaw J. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging / J. Wardlaw, С. Smith, М. Di-chgans // Lancet Neurol. — 2013. — V. 12. - P. 483-497.
2. Cerebral small vessel disease: Capillary pathways to stroke and cognitive decline/L. 0stergaard, T.S. Engedal, F. Moreton et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 2016. — V. 36, № 2. — P. 302-325.
3. Capillary dysfunction: its detection and causative role in dementias and stroke / L. 0stergaard, S.N. Jespersen, T.S. Engedal et al. //Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2015. — V. 15, № 6. — P. 37.
4. Rationale, design and methodology of the image analysis protocol for studies of patients with cerebral small vessel disease and mild stroke/M. del C. Valdés Hernández,, P.A. Armitage, M.J. Thrippleton et al. // Brain Behav. — 2015. — V. 5, № 12. — e00415.
5. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden / J. Staals, S.D. Makin, F.N. Doubal et al. //Neurology. — 2014. — V. 83, № 14. — P. 1228-1234.
6. Characterising the grey matter correlates of leukoaraiosis in cerebral small vessel disease / C. Lambert, J. Sam Narean, P. Benjamin et al. //Neuroimage Clin. — 2015. — V. 9. — P. 194-205.
7. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration / J.M. Ward-law, E.E. Smith, G.J. Biessels et al. // Lancet Neurol. — 2013. — V. 12. — P. 822-838.
8. Structural network connectivity and cognition in cerebral small vessel disease / А.М. Tuladhar, Е. van Dijk, М.Р. Zwiers et al. // Hum. Brain Марр. — 2016. — V. 37, № 1. — P. 300-310.
9. Enlarged perivascular spaces on MRI are a feature of cerebral small vessel disease / F.N. Doubal, A.M. MacLullich, K.J. Ferguson et al. // Stroke. — 2010. — V. 41. — P. 450-454.
10. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging/F. Fazekas, J.B. Chawluk, A. Alavi et al. //AJR Am. J. Roentgenol. — 1987. — V. 149. — P. 351-356.
11. Progression of MRI markers in cerebral small vessel disease: sample size considerations for clinical trials / Р. Benjamin, Е. Zeestraten, С. Lambert et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 2016. — V. 36, № 1. — P. 228-240.
12. Zweig M.H. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine/ M.H. Zweig, G. Campbell//Clinical Chemistry. — 1993. — V. 39, № 4. — P. 561-577.
Отримано 13.10.2016 ■
Мищенко Т.С., Никишкова И.Н., Мищенко В.Н., Кутиков А.А.
ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков, Украина
ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ АТРОФИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ
Резюме. Статья посвящена исследованию вероятности развития церебральной атрофии (ЦА) по МРТ-маркерам болезни малых сосудов (БМС) мозга. В ходе ретроспективного когортного исследования данных 308 пациентов в возрасте от 50 до 85 лет с БМС мозга признаки ЦА были выявлены у 60 % больных, с преобладанием среди мужчин (р = 0,00001), при этом ЦА не была связана с возрастом пациентов, но была опосредованно ассоциирована с ХМС мозга. По качеству маркеров ХМС мозга ЦА наиболее тесно была связана с лейкоареозом (р < 0,0001), а по количеству — с ком-
МАЛЫХ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА
бинацией любых 3 или 4 маркеров (р < 0,0001). Определение эффективности разных подходов в прогнозе риска развития ЦА по маркерам болезни путем сравнительного анализа 4 разных дизайнов показало, что использование разработанной нами логит-модели с чувствительностью 90,09 % и специфичностью 97,17 % является наиболее адекватным способом установления вероятности церебральных атрофических изменений при БМС мозга.
Ключевые слова: болезнь малых сосудов мозга; церебральная атрофия; маркеры
T.S. Mishchenko, I.M. Nikishkova, V.M. Mishchenko, D.O. Kutikov
State Institution «Institute of Neurology, Psychiatry and Narcology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
CEREBRAL ATROPHY IN CEREBRAL SMALL VESSEL DISEASE
Abstract. The article deals with investigation ofprobability ofcerebral atrophy (CA) formation according to magnetic resonance markers of cerebral small vessel disease (SVD). During the retrospective cohort study ofthe data from 308 patients aged 50 to 85 years old with cerebral SVD, CA signs were defined in 60 % of patients, with predominance among males (p = 0.00001). Along with that, CA was not associated with the patients' age, but it was indirectly associated with cerebral SVD. As for quality of cerebral SVD markers, CA had the closest association
with leukoareosis (p < 0.0001), whereas as regards quantity — with combination of any 3 of 4 markers (p < 0.0001). The determination of the efficacy of various approaches for predicting the risk of CA by disease markers through a comparative analysis of 4 different designs showed that the use oflogit model, we have developed, with a sensitivity of 90.09 % and a specificity of 97.17 % is the most appropriate way of establishing the likelihood of atrophic changes in cerebral SVD. Keywords: cerebral small vessel disease; cerebral atrophy; markers
