CC BY
23
УДК 616.831-005.1:615.22
ЦЕРАКСОН (ЦИТИКОЛИН):
ВЕРОЯТНОСТЬ ВЛИЯНИЯ НА ПРОЦЕССЫ АНГИОГЕНЕЗА У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ
Ю.А. Белова, С.В. Котов1, Ю.Ю. Чуксина, С.В. Шевелев, В.В. Яздовский
1 Котов Сергей Владимирович, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой неврологии ГБУЗ МО МОНИКИ. Тел.: 8(495)684-57-63. Е-таД:тотк1@тотМшеЬ.га.
ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва
Представлены данные исследования ноотропного препарата цитиколина на функциональное состояние пациентов пожилого возраста с ишемическим инсультом, содержание у них циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, активность ангио- и неоваскулогенеза. По данным исследования, терапия цераксоном способствует повышению содержания ранних предшественников в 2,6 раза, что предположительно увеличивает васкуло- и неоваскулогенез. Отмечается и положительная динамика в неврологическом статусе и состоянии пациентов. Ключевые слова: цитиколин, ишемический инсульт, васкулогенез, эндотелиальные клетки-предшественники
CERAXON (CITICOLINE): LIKELY IMPACT ON THE ANGIOGENESIS PROCESS IN PATIENTS WITH ISCHEMIC STROKE)
Y.A. Belova, S.V. Kotov1, Y.Y. Chuksina, S.V. Shevelev, V.V. Yazdovskyi
1 Kotov Sergey, MD, professor, Head of Department of Neurology of GBUZ MO MONIKI. Тел.: 8(495)684-57-63. E-mail:momki@monikiweb.ru.
GBUZ MO of MONIKI named after M.F. Vladimirsky, Moscow
The data of the study nootropic drug citicoline on functional status of elderly patients with ischemic stroke is presented, the content of their circulating endothelial progenitor cells and angiogenic activity neovasculogenesis. According to the study, therapy with ceraxom enhances content earliest predecessors 2,6 times that supposedly increases vasculo- and neovasculogenesis. The positive dynamics in nephrology status and condition of patients is also noticed.
Keywords: cerakson, ischemic stroke, endotelialny cages predecessors
По данным ВОЗ, инсульт занимает 3-е место после болезней сердца и онкологических заболеваний среди причин смерти взрослого населения планеты. Церебральный инсульт является серьезной медицинской и социальной проблемой, сопровождающейся высокой летальностью, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией пациентов [1,3,5]. Его средняя частота в развитых странах составляет около 2500 случаев на 1 млн населения в год, тогда как для тран-зиторной ишемической атаки названный показатель составляет около 500 случаев. Особенно высок риск инсульта у пациентов 55-летнего воз-
раста. В течение первого месяца после ишеми-ческого инсульта смертность от него составляет 8-20%. Степень, характер и длительность восстановления функций, утраченных вследствие инсульта, вариабельны. Наиболее существенное улучшение в состоянии больного отмечается в первые 6 мес, в 5% случаев положительная динамика может наблюдаться в течение года. Ранняя диагностика инсульта, лечение и реабилитация больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, отнесены к приоритетным направлениям государственной политики в области здравоохранения [6,9,11,12].
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Термин «инсульт» (от лат. ЫвиНиэ — приступ) подчеркивает, что неврологические симптомы развиваются внезапно. В условиях прекращения притока кислорода нервные клетки гибнут в течение 5 мин. В первые часы после ишемического инсульта в пострадавшей области мозга присутствуют нейроны с разной степенью структурно-функциональных изменений, выраженность которых снижается по направлению от центрального некроза к периферическим зонам пенумбры. Закономерности распространения структурно-функциональных изменений внутри зоны пенумбры (ишемической полутени) определяют окончательный размер инфаркта мозга на 3-5-е сутки, а их исследование является основой для разработки эффективных методов нейропротекторной терапии.
Стратегией защиты нейронов ишемической полутени является фармакологическая интервенция в ишемический каскад патологических реакций, который приводит к отсроченной гибели нейронов. Исходя из теоретических представлений, останавливать патологическую цепь нейрохимических реакций, а следовательно, осуществлять нейропротекцию способны препараты с антиоксидантной активностью, препараты, уменьшающие активность возбуждающих медиаторов, блокаторы кальциевых каналов, биологически активные полипептиды и аминокислоты. Однако применение нейропротекторов ограничено тем же терапевтическим «окном», что и тромболизис (3—6 ч после возникновения первых неврологических симптомов), что затрудняет проведение контролируемых клинических исследований. Поэтому в целом на сегодняшний день нейропротекторный эффект какого-либо препарата нельзя считать убедительно доказанным [7,8,10].
В экспериментальных работах [2] показано участие эндотелиальных клеток-предшественников (ЭКП) в васкулогенезе и репарации эндотелия (рис. 1).
ЭКП представляют собой популяцию проге-ниторных клеток, выделяемых из крови и костного мозга, которые экспрессируют поверхностные маркеры, специфичные как для незрелых гемопоэтических клеток, так и для эндотелия.
На сегодняшний день остается неясным, какая из популяций прогениторных клеток вносит основной вклад в лечебный эффект при терапевтическом ангиогенезе. CD34+/CD133+-клет-ки — более ранние эндотелиальные предшественники, недавно покинувшие костный мозг,
_ ЭКП_I
■■ , п ^ I
Репарация сосудистом стенки | ' . f Васкулогенез |
Зона пенумбры
Рис. 1. Функция ЭКП в эндотелиорепарации, васкулогенезе и ангиогенезе.
фенотипически и функционально представляющие популяцию ЭКП, играющих роль в пост-натальном лимфангиогенезе и(или) ангиогенезе. Коэкспрессия 309 и 133 на 34+ клетках. CD 117 — гематопоэтические клетки-предшественники (70% CD34+ клеток костного мозга; тучные клетки; меланоциты; нервные клетки плода. Их функция — рецептор фактора стволовых клеток (c-kit), тирозинкиназа. Зрелые эндо-телиальные клетки не экпрессируют CD133
Одним из предполагаемых механизмов действия цераксона (цитиколина) при ишемическом инсульте является его влияние на число циркулирующих ЭКП, в частности, на активность процессов ангио- и неоваскулогенеза. Результаты изучения взаимосвязи количества ЭКП с компенсаторным ангиоартериогенезом в ответ на ишемию приведены в ряде экспериментальных исследований при сердечно-сосудистой патологии, почечной недостаточности, оксидантном стрессе. Однако до настоящего времени окончательно не выяснена значимость уровня циркулирующих ЭКП и их фенотипических особенностей для оценки динамики неврологического статуса и функционального исхода у больных с ишемичес-ким инсультом.
Цель исследования — оценить влияния препарата цераксон (цитиколин) на количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников и динамику функционального состояния больных.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 6 пациентов с ИИ. Мужчин — 4, женщин — 2, средний возраст — 62,8 ± 10,2 года, с давностью ИИ 38,4 ± 31,1 сут. С помощью метода многоцветной лазерной проточной цитометрии и набора моноклональных антител (проточный цито-метр «ФаксКалибур», Becton Dickinson и набор моноклональных АТ к антигенным детерминантам CD 45, CD34, CD117, CD133, CD309 «Becton Dickinson»,
Рис. 2. Динамика неврологического статуса и функционального состояния пациентов.
«Miltenyi Biotec», USA) изучен фенотип циркулирующих ЭКП. Исследование проводилось на образцах периферической крови. CD34-позитивные клетки выделялись при анализе не менее 2 млн событий, оценка экспрессии маркеров ранних ЭКП (CD117+ CD133+) и клеток, позитивных по рецептору фактора роста эндотелия сосудов (CD 117+ VEGFR-2+), проводилась в пределах гейта CD34+ клеток. Оценка тяжести инсульта и функционального состояния проводилась по шкале NIHSS, шкале Ренкина, индексу мобильности Ривермид. Рекомендовался препаратом Цераксон (Цитиколин) в дозе 2000 мг/сутки.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Отмечено снижение содержания ранних ЭКП (CD117+ CD133+) (9,3 ± 4,8%) и CD117+ CD309+ (22,7 ± 10,1%) у пациентов исходно до лечения по сравнению с донорами (16,6 и 23,7% соответственно) (таблица).
Через 7 суток после применения цераксона наблюдалось значительное увеличение содержания циркулирующих предшественников эндоте-лиальных клеток, экспрессирующих VEGFR-2+ до 30,0 ± 19,7%, в то же время увеличения числа ранних ЭКП (CD 117+ CD 133+) не отмечено (21,4 ± 14,7%). Через 14 сут терапии цераксо-ном отмечено и увеличение количества ранних ЭКП (CD117+ CD133+), по сравнению с показателями у доноров.
Количество предшественников эндотелиальных клеток на фоне терапии цераксоном (предварительные результаты)
Исход- 7-е сут- 14-е сут- Контрольные
ный уро- ки тера- ки тера- результаты
вень, % пии, % пии, % (доноры), %
CD117+/ 22,7 ± 30,0 ± 34,5 23,7
CD309+ ±10,04 ±19,7
CD117-/ 9,07 ± 11,8 ± 41,4
CD309+ ±10,1 ±16,3
CD117+/ 9,3 ± 21,4 ± 22,2 16,6
CD133+ ±4,8 ±14,7
CD117-/ 20,5 ± 15,2 ± 22,2
CD133+ ±9,1 ±5,1
Исходно у обследованных больных тяжесть состояния по шкале NIHSS составляла 7,2 ± 5,4 балла, по шкале Ренкина — 3,2 ± 1,3 балла, индекс мобильности Ривермид 7,8 ± 4,8. На 7-е сутки лечения: по шкале NIHSS — 1,5 ± 0,7 балла, по шкале Ренкина — 2,3 ± 0,5 балла, индекс мобильности Ривермид — 9,33 ± 4,04 балла (рис. 2). На 14-е сутки существенной динамики функционального состояния пациентов не отмечено.
ВЫВОДЫ
1. При ишемическом инсульте уменьшается количество эндотелиальных клеток-предшественников, что может отражать недостаточность репарации эндотелия и замедление васкулогенеза.
2. Терапия препаратом цераксон (цитиколин) 2000 мг/сут в течение 7 сут способствует повышению содержания ранних предшественников (CD309+) эндотелиальных клеток в 2,6 раза, что предположительно увеличивает активность васкуло- и неоваскулогенеза.
3. Отмечается положительная динамика в неврологическом статусе и функциональном состоянии обследуемых пациентов на 7-е сутки терапии препаратом цераксон) в дозе 2000 мг/сут, несмотря на давность инсульта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., 2001. С. 328.
2. Гомазков О.А. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга. М.: ИКАР, 2006. С. 39.
3. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец Л.Л., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей». Н.Н. Яхно, Д.Р. Шульман (ред.). М., 2003. С. 231-302.
4. Захаров В.В. Лечение ишемического инсульта // Русск. Мед. журн. 2006. Т. 14. № 4. С. 819-823.
5. Колчу И.Г., Исакова Е.В. Профилактика церебрального инсульта // Справочник поликлинического врача. 2011. № 9. С. 50.
6. Колчу И.Г., Дьячкова Е.Ю., Исакова Е.В., Котов С.В., Верещагина Е.В. Церебральный инсульт и артериальная гипертония. Особенности течения. Альманах клинической медицины. 2011. № 24. С. 50-53.
7. Одинак М.М., Вознюк И.А. Новое в терапии острой и хронической патологии мозга. Методические рекомендации для врачей. Санкт-Петербург, 1999. С. 24.
8. Одинак М.М., Вознюк И.А. Современные средства лечения ишемического инсульта // Терра-Медика, 1999. № 2. С. 28-36.
9. Парфенов В.А. Вторичная профилактика ишемическо-го инсульта // Русск. мед. журн. 2005. Т. 13. № 25. С. 819-823.
10. Парфенов В.А. Метаболическая терапия ишемического инсульта // Русск. мед. журн. 2002. Т. 10. № 25. С. 21-30.
11. Яхно Н.Н., Виленский Б.С. Инсульт как медико-социальная проблема // Русск. мед. журн. 2005. Т. 13. № 12. С. 807-815.
12. Bogousslavsky J. The global stroke initiative, setting the context with the International Stroke Society // J. Neurol. Sciences. 2005. Vol. 238. Suppl. 1. IS. 166.
Поступила 03.10.2014
