CC BY
111
ШШ"
Центральная регуляция кровообращения и артериальная
гипертензия
В.А.Цырлин.
KüjVlHOJ
им.В.А.Алмазоиа,(
'гсроу|)Г, Росс ия.
PeaioMe
H rcari»e ana;iH3HpyioTCH eoBpeMcimwe Hpe;icTan,'!einui « po.>m iiapymcin-iii uoirrpiàJii.iioM pery..'miuni uertTariimioii ucpmioii cucTCMbi h naroreneae aprepiia./ii>Hoii nnicpTcirnni.
PaccMarpHBaiorcM cvmecTByioiiiMe rmioTccihi. ofiiiMc ii»loiune yciuienne aKTHBHocni CHMiiaTimecKon nepmioii cMcre-mi.i h iio/iaB.ieiiiic Toiiyca o.'iywiaio utero nepna npn 3KcnepnMeiiTa;n»noH naiwiornii y >kmuotiii»ix h nmepToiiMMeCKon 6o.'iC3iiM y MivioRCKa.
Central regulation of circulation and arterial hypertension
V.A. Tsyrlin.
V.A. Almazov' Research Institute of Cardiology, St.-Petersburg,Russia
Resume
Modern concepts ahoul role of autonomic nervous system central regulation disturbance in pathogenesis of arterial hypertension are analysed in this article. Also it is examined presented hypothesis, explaining the increase of sympathetic nervous system activity and depression of vagal nerve tonus on experimental pathology at animals and essential hypertension at human.
Концепция о иейрогешюм патогенезе Г1>, впервые сформулированная Г.Ф. Дапгом |1.Ч|. в последующие годы развивалась многими исследователями. Однако до настоящего времени причины изменении вегетативной нервном системы (В11С) при экспериментальных гииср-тспзнях разного гепеза у животных и гипертонической болезни (По) у человека изучены сравнительно мало. Результаты, полученные в условиях эксперимента на моделях артериальных гииертепзий (АГ). обусловленных раздражепнем или выключением различных отделов мозга, введением вазоактивиых веществ, деаффереп-тацией каротидных синусов и дуги аорты и т.д., настолько далеки от патологии человека, что даже их осторожная интерпретация вызывала возражения клиницистов. Н « вою очередь, анализ изменении ВМС в этиопатоге-пезе По у человека встречает опреде.'к'пиые методические трудности.
Прогресс в изучении роли нарушений В11С в развитии АГ возник после появления в лабораторной практике линии крыс с генетически обусловленной АГ |(>7, в8|. Но динамике повышения артериального давления (А/1), морфологическим изменениям в сердце и сосудах, вторичным осложнениям I! органах (в литературе линия этих крыс получила название N11 ) развитие АГ у .»тих животных довольно близко к разви тию Г1> у челоиека.
В настоящее время существует большое количество доказательств усиления симпатической иннервации сердца и сосудов практически при всех видах экспериментальной А Г.
Известно, что пеопатальная симнатэктомия у новорожденных крыс со спонтанной гипертспзией задерживает развитие подъема АД |38, 49, (»11. У бодрствующих крыс липни 1К электрическая активность в симпати-
ческих нервах выше, чем у пормотепзивпых крыс, причем усиление симпатической активности наблюдается параллельно с ростом АД [5()|. Авторы также отметили. что искусственное повышение АД у крыс со спонтанной гипертспзией только незначительно угнетает электрическую активность симпатических нервов. Об ослаблении барорецепториого торможения электрической активности в симпатическом нерве У крыс со спонтанной А Г свидетельствуют и данные Coote, Sato |33|. Концентрация порадрепалииа и его предшественников в плазме крови у крыс со спонтанной гипертепзнеи выше, чем у пормотепзивпых особей 115, 70 , 77|.
I Гсобходимо отметить, что не только у крыс с генетически обусловленной гипертспзией наблюдается усиление активности симпатической нервной системы (CI 1С). Концентрация порадрепалииа в плазме крови у крыс с рсповаскуляриой АГ выше, чем у контрольных животных |Ж>|. По мнению Bohr |25| АГ у животных с моделированным нарушением минерального обмена также обусловлена центральными причинами. М.В. Чернов и др. |19| показали, что если у пормотепзивпых крыс электрическая активность в симпатическом церве составляет 1,2 ими/с. то у крыс с ДО КС А солевой ги-иертепзией 2,7 ими/с. а с вазо-репалыюй гипертеизи-сй 2,1 ими/с.
Ксли сам факс повышения активности CMC при АГ любого геиеза сегодня не вызывает сомнения, то механизмы этого повышения до настоящего времени не установлены. В настоящее время высказываются несколько предположений:
а) повышенная активность CI 1С при АГ обусловлена нарушением клеточных мембран при этом заболева-
<>(> АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИИКРТКН.'ШЯ ТОМ 12 I 200«
т ■ : ¿ [v.f ''■'; ;
НЕРВШ ОЙ СИСТЕМЫ
ими п. вследствие этой иппологии, нарушением обмена катионов и нейронах:
6) повышенная активность С11С при ЛГ обусловлена изменением а(|и|)ереитного потока от ннтерорсцснторон;
и) повышенная активность ("11С при АГ обусловлена нарушением функции барорецепторпого рефлекса (1>Р).
Первое предположение |25| бесспорно может иметь место, гак как патология клеточных мембран при А Г установлена 116|.
Второе предположение основывается на результатах ряда исследований, показавших, ч то деиервацня почек задерживает развитие АГ. 1лаг<1 |58|, Могшая. 1)/н-1а1< |()(>| обнаружили этот факт у крыс .пиши Sl Iк. КаНюП (Ч а1.1511 отметили снижение а к I и внос гп С11С у крыс с иазо-реналыюй гинертеН-жей последеиервации или восстановления кровотока в почке с искусственным стенозом приводящей артерии. Эти же авторы показали |88|. что деиервацня почки с ограниченным кровотоком у крыс с вазо-реналыюй гииертепзпей уменьшает содержание порадреиалппа в гипоталамусе. Анализируя пей-ропалыю-ренальпые отношения при экспериментальной АГ, Орап! е! а1. |69| пришли к заключению, что де-иервацня почки не изменяет баланса натрия, активности репина, водного баланса или функции почки в целом, задержка разви тия АГ обусловлена уменьшением аф-фсрентацни от самой почки.
Известно, что на усиление аффереитации по соматическим или висцеральным нервам отвечают разрядом только те иреганглиопарные симпатические нейроны, которые обладают спонтанной электрической активностью 111|. Разряд симпатических нейронов в ответ на раздражение афферентных волокон состоит из раннего н позднего компонентов и реализуется как через оульбарные (т.е. через продолговатый и средний мо;и ). гак н щипальные структуры. Гак как характернстики сомато-снмпатнческого рефлекса у крыс с А Г в литературе не описаны, в нашей лаборатории |20| были изучены характеристики этого рефлекса у крыс линии Sl 1К.
Электрические разряды в симпатическом нерве, артериальное давление и межсистолическпй интервал записывались на черпплоппшущем самописце 113031-611 п на персональном компьютере (Реп1 ннп-Х) после аналого-цифрового преобразования. Частота квантования составила 5.0 кГц. Амплитудные и временные характеристики рефлекса определялись после компьютерного усреднения 40 реализаций. Для определения спектральных характеристик рефлекса выделялся отрезок на временной оси от артефакта раздражения до момента окончания волны возбуждения симпатических нейронов. Спектральная плотность определялась в относительных единицах, а затем усреднялась для каждой липни крыс. Для определения длительности постактивациоппой депрессии (торможения спонтанной электрической активности симпатических нервов после вызванного афферентным раздражением рефлекторного разряда) сигнал предвари тельно выпрямлялся и интегрировался с постоянной времени 0.15 с.
Для раздражения афферентных волокон на ииенла-гералыюй передней конечности выделялся срединный нерв. Электрическая стимуляция осуществлялась через биполярные платиновые электроды электростимулятором ЭС-50-1 через изолирующую приставку одиночны-
ми прямоугольными импульсами со следующими иара-мстрамии: длительность импульса 0.5-1.0 мс; амплитуда 0.1-50 И. Пороговой силой раздражения считалась величина тока, при котором в шейном симпатическом стволе регистрировался четко различимый разряд минимальной амплитуды с латентным периодом в пределах разряда, наблюдаемого при максимальной силе стимуляции. Раздражение наносилось каждые 4-5 с строго в момен т выдоха.
Среднее А/1 у пормотеизивных крыс линий WKY и Wisiar- Kyoto сос тавляло 117 ± 7.1 и 123 ± 2.1 мм рт. ст., соответственно. У гипертеизивпых крыс линии SIIR среднее артериальное давление было значительно выше и равнялось 164 1 5.7 мм рт. ст. (р<().()1).
У пормотеизивных крыс линии WKY средняя амплитуда электрической активности в шейном симпатическом нерве составляла 7,3± 0,98 мк В. интегральная активность 12,34 ±4.97 мкВ*с. У крыс линии SIIR средняя амилитута электрической активности составляла 7.9 + 0,81 мкВ. интегральная активность 23,9 ± 5,64 мкВ*с. Как и у пормотеизивных животных преобладала низкоамплитудная активность. Анализ электрическим активности показал, что гармонические составляющие нервной активности такие же. как у пормотеизивных крыс.
При максимальной интенсивности раздражения афферентных волокон срединного нерва в шейном симпатическом стволе у крыс со спонтанной гипертепзией регистрировался разряд, состоящий из четырех волн. Как видно из таблицы 1, у крыс всех линий латентный период каждой волны был примерно одинаков, no y крыс .'шммn SIIR амплитуда всех воли была больше, чем у крыс двух других линий. Период ностактивацнонной депрессии фоновой электрической активности (временной интервал между окончанием четвертой волны н моментом восстановления тонической активности) у крыс линии WKY составлял 451 1 29 мс, а у крыс линии SI т 406 • 40 мс .
Таким образом, как фоновая электрическая активность прегаиглпопарных симпатических нейронов, гак п амплитуда вызванных разрядов у крыс линии SIIR выше, чем у пормотеизивных животных. Первая н вторая волна сомато симпатического рефлекса являются результатом сегментарного замыкания дуги рефлекса, в то время как третья и четвертая на уровне продолговатого п среднего мозга. В реализации этих компонентов рефлекса принимают участие структуры вситрола-тералыюй части продолговатого мозга. Известно |31|, что у крыс линии SI IR частота разрядов нейронов ростральной нентролатеральиой части продолговатого мозга, отдающих нисходящие проекции к прегаиглионар-ным симпатическим нейронам спнпиого мозга, выше, чем у пормотеизивных животных. Таким образом можно предположить, что за счет усиления процессов нисходящего облегчения изменяется функциональная активность симпатических нейронов спинного мозга, что п обеспечивает увеличение амплитуды как бульбарно-го, так и сипна.п.пого компонентов сомато-еимпатичсс-кого рефлекса.
Необходимо отметить, что результаты изучения электрической активности симпатических нейронов у людей, страдающих I I), аналогичны тем данным, кото-
ЛРТПЧ1ЛЛ Ы IАИ ПППЛТГП.ШЯ ТОМ 12 .V? I 200(>
[
АТ
ХАРАКТЕРИСТИКИ СО М АТОС И М11АТИ Ч ЕС КО ГО РЕФЛЕКСА У ИОРМОТЕИЗИВНЫХ (ЛИНИИ ВИСТАР. ВИСТАР-КИОТО) И ГИПЕРТЕИЗИВПМХ (ЛИНИЙ SUR) КРЫС
Характеристика Линия крыс Рефлекторные разряды
I II III IV
Латентный период, мс Вистар 19.6+2.13 43.5+2.89 84.4+2.32 104.9+2.23
Вистар-Киото 32.6+4.31 62.8+2.08 85.1+2.87 116.9+3.13
SHR 29.9+1.75 44.6+2.30 75.3+3.31 114.6+6.04
Длительность, мс Вистар 5.1+0.83 35.5+2.06 8.9+0.53 33.2+3.79
Вистар-Киото 6.9+1.06 16.9+1.64 11.7+2.39 37.3+5.22
SHR 4.1 Ю.43 25.8+4.37 14.2 +2.08 29.9+2.37
Амплитуда, мкВ Вистар 2.3+0.73 14.1+3.89 8.6+2.69 7.5+2.21
Вистар-Киото 2.4+0.46 13.4f2.61 9.4+2.72 8.1+2.70
SHR 4.7+0.49 21.4+3.39 15.9+4.92 12.8+2.70
рыс получены ii эксперименте. Wallin et al. |87| показа-.111, что электрическая активность прегат лиоиарных симпатических нейронов у лиц с ГБ выше, чем у здоровых пациенток. Магу, Stoker |(>4| также отметили, что как электрическая активнос ть отдельных нейронов, так н суммарная электрическая активность пула ирегапгли-оиарных симпатических нейронов выше v людей с гипертонической болезнью (П>). В дальнейшем Smith et al. |82| установили, что уже у пациен тов с пограничной Л Г. также как и у больных ГБ в ранних стадиях заболевания и с неосложнеиной ГБ, частота разрядов симпатических нейронов выше, чем у здоровых лиц.
Одним из первых II.K. Анохин |2| отмстил, что одним из патогенетических механизмов АГ является ос-лаблснпефункцми BP.Smirk 1831описал угнетепиефун-кцнн BP улице IB н в дальнейшем 14| эти наблюдения были многократно подтверждены. Однако, возникает один вопрос действительно ли нарушение мехапоре-центорных рефлексов из областей высокого и низкого давления способно стабильно повысить активность СПС п АД?
Гипертензня. возникающая после деиервации с.иио-аортальпых барорецепторов, известна под названием «нейрогеиной». 11аличие нейрогеиной гииертсизии рассматривалось н продолжает рассматриваться многими авторами как один из основных аргументов в пользу участия барорсцснторов, CIIC в формировании уровня АД [811.
Изучение нейрогеиной гииертсизии исторически можно разделить на 3 этапа. 11срвый этап включает период с 1929 по 1958 гг. Он характеризуется открытием нейрогеиной гииертсизии и ее интенсивным всесторонним изучением па двух видах лабораторных животных: кроликах и собаках. .')тот этап завершается обобщением полученных результатов и осмыслением проблемы |39|. Было сформулировано представление об определяющей роли артериальных БР в формировании уровня АД.
Второй этап с 1958 по 1973 гг. характеризуется дальнейшим изучением иейрогепиой гииертснзиис привлечением более современных методов исследования, причем не только на кроликах и собаках, по также на крысах.
Третий этап начинается с 1973 г. и связан с появлением статьи Cowley et al. |34|.
11а.1ичие обзора I levinans, Neil |39| позволяет лишь в общих чертах ос танови ться на тогах работы но изучению нейрогеиной гипертспзии в период с 1929 по 1958 г. За эти годы были проведены многочисленные исследования. продемонстрировавшие наличие нейрогеиной гииертсизии у кроликов и собак. АД достигало после хронической деиервации сипо-аортальпых барорсцснторов 200 и более мм рт.ет. и сохранялось повышенным па протяжении месяцев и лет наблюдений за животными. Наряду со стойким повышением А/1 все исследователи, получавшие нейрогенпую гипертензпю после выключения афферситацни от артериальных барорсцснторов, отмечали у подопытных животных укорочение мсжсистолмюго интервала (MCИ ) и увеличение лабильности АД. Повышение А/1 связывали с увеличением активности СПС, хирургическое удаление которой устраняло гииертензию. У животных с иейрогепиой гинертепзией был выявлен комплекс морфологических изменении в сердце, аорте, почках, обычно развивающихся при длительном подъеме АД.
Уже па первом этапе изучения динамики А/1 после деиервации артериальных барорсцснторов не всем исследователям удалось получить нейрогенпую гииертензию. В опытах ряда авторов хроническая денервация п ню-аортальных рефлексогенных зон приводила лишь к временному повышению А/1 при сохранении повышения частоты сокращений сердца и лабильности АД |42. 441. Даже при регистрации повышенного А/1 в течение нескольких лет Kremer |57| не смог выявить у подопытных животных никаких патологических изменений в сердце и сосудах, аналогичных наблюдаемым у больных ГБ.
О тсутствие иейрогепиой гипертспзии обычно связывали с недостаточно полной деиерванпей артериальных барорсцснторов в связи с наличием части афферентных волокон от аортальных барорсцснторов в составе блуждающих нервов, хроническая перерезка которых не совместима с жизнью животного. 11редполагалось, что оставшаяся часть артериальных барорсцснторов восстанавливает исходный уровень A/I. I le исключалась также роль сердечно-легочных барорефлсксов и рефлексов механорсценторов сосудов кишечника в восстановлении
АРТЕРИАЛЬНАЯ I ШП'РТННЗПЯ ТОМ VI V I 2<)()<¡
ввяиш ill
lili
АД к условиях дефицита а< Оферента ним от артериальных барорецепторов |39|. I кследователи, наблюдавшие неирогеиную гииертензию, также отмечали, что во сне и при полном покое может восстанавливаться исходная величина среднего А/1 и частоты сокращении сердца (ЧСС) |39|.
Тем не менее, к 60-м годам проблему нейрогенной гииертспзпи считали более или менее всесторонне наученной и занимающей вполне определенное место в представлениях о механизмах регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Артериальные БР рассматривали как важнейший фактор, определяющий уровень АД через модуляцию активности симпатического и парасимпатического звеньев HI К', а ненрогснпую гииертензию как неизбежный результа т устранения тормозного влияния афферентации от артериальных барорсцситорон па симпатическую вазомоторную активность.
После 1958 г. нейрогениая гипертензня была получена у крыс и продолжено изучение механизмов ее развития у различных видов лабораторных животных. 11ой-рогеппую гппертензню наблюдали у собак |48|, кроли-ков 155, 56|. Была определена роль отдельных сосудистых регионов в этом процессе |211. Выявлен вклад в развитие нейрогенной гнпертеизии сипо-каротидных и аортальных барорецепторов 155, 56|.
С 1973 г. проблема нейрогенной гипертензпи вновь, как и в 30-е годы, привлекла к себе внимание большого числа исследователей. 11ачало «буму», связанному с нейрогенной гниортепзией, положила статья Cowley et al. |3<1|. Авторы статьи на основании полученных ими результатов утверждали, что хроническая депорвация артериальных ба}юрецепторов пе приводит к стойкому подъему АД, нейрогенной гипертензпи не существует и артериальные БР выполняют только буферную функцию, направленную на минимизацию отклонений АД от фонового уровня. Данные предшествующих авторов о наличии АГ являются, с их точки зрения, артефактом, связанным с недостатками использованных ранее методов регистрации АД: наличием стрессорных факторов, воздействующих на животных при манипуляциях, сопровождающих измерение АД. а также короткого промежутка времени, в течение которого производи.'!и его регистрацию. В условиях выключения «буферных» рефлексов эти минимальные стресеорпые воздействия уже достаточны, чтобы вызвать нодьем АД. Covvley el al |3í | применили массу ухищрений, чтобы свести к минимуму возможность возникновения стрессорных воздействий на собак. Тем пе менее в их опытах наблюдалось хроническое повышение среднего АД па I I мм рт.ст. у оперированных животных.
С 1973 г. почти ежегодно та или иная группа зкпери-мептаторов осуществляла хроническую денернацию i нпо-аортальных барорецепторов. пытаясь ответить на вопрос о судьбе АД в этих условиях. Результаты этих наблюдений были весьма противоречивы.
Разрешить многолетнюю дискуссию, по-видимому, должно позволить введение в практику эксперимента телеметрического метода регистрации АД. В опытах Cowley |35|. выполненных на 100собаках, при телеметрической регистрации величина среднего А/1 не отличалась от исходной, наблюдавшейся до депервацпи. Аналогичные данные были получены Just |511.
Как аргумент в пользу решающей роли блуждающих нервов в восстановлении А/1 после хронической сино-аорталыюй депервацпи приводились факты дополнительного подъема давления при их перерезке, более интенсивного подъема АД в условиях острого опыта при перерезке блуждающих нервов после перерезки сино-аортальных. более интенсивного подъема активности прессорпых систем при выключении блуждающих нервов у животного nocvie депервацпи артериальных барорецепторов. Для подтверждения этой точки зрения были выполнены опыты на собаках 173.1\ |, у которых осуществляли либо раздельную, л ибо совместную дс-иервацию сипо-аортадьных и сердечно-легочных рефлексогенных зон. Авторы обнаружили, что ни хроническая деиервация только емно-аортальпых рефлексогенных зон. пи хроническая деиервация только сердечно-легочных рецепторов не приводит к стойкому повышению А/1. При деиервацин у одного и того же животного одновременно всех этих барорецепторов развивается нейрогениая гипертензня, связанная с повышением активности не голыш симпатической, но также реинн-ангиотензиновой и вазопрессиновой систем. Было, сделано заключение, что восстановление АД после депервацпи артериальных барорецепторов действительно имеет место и обеспечивается сердечно-легочными БР. В то же время в опытах на кошках и кроликах |78| ни хроническая деиервация спио-аортальных рефлексогенных зон, ни последующая дополнительная перерезка блуждающих нервов в условиях хронического опыта не приводила к развитию у животных нейрогенной гипертензип. 11ерерсзка блуждающих нервов вызывала подъем А/1, который, однако, носил лишь временный характер.
Таким образом, в настоящее время имеются данные о восстановлении среднего АД при депервацпи не только артериальных барорецепторов. но и при совместной депервацпи артериальных и сердечно-легочных барорецепторов в условиях хронических опытов.
Таким образом, иовышепнеактивпостн CI 1С при АГ, по-видимому, пе могут быть обусловлены нарушением функции барорефлекеов.
В настоящее время доказано 116|, что мри ГБ наблюдается выраженная избирательность первичных нарушений в плазматической мембране клеток. Нарушение функции плазматических мембран, изменение распределения внутриклеточного кальция в клетках, в том числе и нервных, неизбежно приводит к изменению в них процессов злектрогепеза. Как уже указывалось выше |311, у крыс линии SI 1R час тота разрядов нейронов ростральной вентролатсральнои части продолговатого мозга, отдающих нисходящие аксоны к преганглионариым симпатическим нейронам спинного мозга, выше, чем у пормотепзпниых животных. Таким образом можно предположить, ч то усиление процессов нисходящего облегчения симпатических нейронов спинного мозга п является фактором, усиливающим активность СПС при АГ у животных с генетически обусловленной гииертепзи-сй. Что же касае тся других экспериментальных моделей АГ, при которых наблюдается повышение активности CI 1С (вазо-репалыюй, ДОКА солевой и т.д.), то причины п механизмы э того усиления требуют дальнейшего- изучения.
.м'ткрплльили гпш'ртгпзии to.vi il'.v i 200<>
Состояние парасимпатической периной системы при артериальной гипертенаии
Известно, что как у животных |3, 45. НО|. гак и у человека |37, 10, 591 исходная ЧСС в состоянии покоя регулируется, в основном, блуждающими нервами. Веною очередь |4|, тонус блуждающего нерва в значительной степени определяется влияниями от мехапорецепторов сердца и сосудов. При ЛГ наблюдаются достаточно выраженные изменения В Р.
В таблице 2 представлены сводные данные, полученные в пашей лаборатории и отражающие величину ВРу крыс разных линий (опыты II.В. Кузьмепко.М.Г. Плис-са. П.А. Фсльдшеровой. Р.С. Хрусталевой). Как видно из табл.2, как у животных с генетически обусловленной АГ. гак и у крыс с моделированной ДГ величина ВР существенно уменьшается. Аналогичные данные существуют и в отношении величины ВРу больных ГВ, причем снижение ВР наблюдается уже улиц с пограничной артериальной гмпертеизией |1, 4|. Как было показано Вгои и е( а1. |28|, существуют различия в функциональной активности самих мехапорецепторов у нормотсизмн-пых и гипертеизивпых животных и. в частности, повышение порога их чувствительности. В то же время, наличие отрицательной корреляции между величинами ВР и прироста А/1 при статической физической нагрузке у лиц с пограничной АГ и с ГВ 111 свидетельствует о наличии изменений и в центральном звене барорефлек-са. Об этом говорят и результаты экспериментальных наблюдений Г. ). Галуетьяпа |5| о том, что как при дса-ферентации дуги аорты и каротидиых синусов,так и при экспериментальной А Г интенсивность энергетического метаболизма в структурах ядра солитарпого тракта (об-ласть продолговатого мозга, в которой расположены вторичные афферентные нейроны барорецепторной реф-лектор!юй дуги) снижена .
ТаАтцр L'
ШЛИЧИИД КАРОРЕЦЕПТОРНОГО РЕФЛЕКСА (MC ММ РТ.СТ).У КРЫС РАЗНЫХ ЛИНИЙ
Wistar Wistar-Kyoto (WKY) SHR Wistar с АГ «одна почка-один зажим»
1,33 ±0,23 1,074 ±0,09 0,611 ± 0,08 0,6 ± 0.04
Таким образом, изменение активнос ти BI 1С при А Г усиление тонуса симпатической нервной системы и ослабление тонуса парасимпатической нервной системы вследствие угнетения а-ртериального ВР является доказанным фактом. I !ееомпспио и то, ч то причиной этих изменений является нарушение центральной регуляции кровообращения при А Г. Веским доказательством нарушений центральной регуляции кровообращения при развитии и становлении А Г является изменение нейрохимических процессов в мозге при этой патологии.
Известно 117|, что при длительном эмоциональном возбуждении в гипоталамусе, продолговатом п среднем мозге наступают изменения химического метаболизма и, в частности, нарушения процессов адрепергпчеекоп медиации. I lapviiieinno обмена катехоламипов в структурах мозга как одному из факторов, изменяющих цеп-тральные механизмы регуляции кровообращения и способствующих развитию АГ, придают существенное зна-
чение. Chalmers |29| показал, что «нейрогепная гипер-тензия» (т.е. гипертензпя, обусловленная деафферента-цией основных механорецепторных зов сердечно сосудистой системы) сопровождается увеличением круговорота норадреналппа и активности тирозпигидрокси-лазы в грудных отделах спинного мозга в области расположения прегангл попарных симпатических нейронов. Деструкция волок<>i11(ептральных катехолам ищодержа-щих нейронов введением (> оксидофамипа предотвращает нейрогепнуюгипертензию. В дальнейшем Chalmers el al. 1301 отметили, что v крыс .пиши SI IR количество адреналине ннтезирующих нейронов было па 30% больше, чем у нормотспзпипых крыс.
Связь между активностью норадреналппа в мозге крыс и уровнем АД была показана II.А. Калимаиом и др. 1121. У крыс со спонтанной гииертепзией захват меченого порадреиалипа адрспергическими нейронами выше, чем у пормотепзиипых животных |23|. На этом основании высказывается предположение, что мембраны везикул адренсргичсских нейронов у крысе генетической гииертепзией структурно и биохимически изменены, а одним из механизмов, обусловливающих повышение активности симпатической нервной системы при артериальной гииертензии, может являться изменение функции адренорецеиторных систем мозга.
Изменение обмена катехоламипов при АГ различно в разных отделах ЦПС. Результаты гистохимических исследований выявляют изменение обмена моноамино» в ядре со.'Ппарного тракта, гипоталамусе и продолговатом мозге у крыс с повышенным АД. В исследованиях 11.11. Гордиепко п др. |(>| показано, что уровень норадреналппа н скорость его метаболизма в заднем гипоталамусе, среднем мозге и мосту был выше у крыс со стресс-вызванной гииертепзией. чем у нормогепзпвпых крыс линии Wistar. хотя во фронтальной коре, переднем гипоталамусе и продолговатом мозге обмен порадреиалипа у крыс в обеих группах был одинаковым. Согласно Rho el al. |79| обратный захват норадреналппа в гипоталамусе крыс линии SIIR выше, чем у пормотензивных крыс.
Одним из принципиальных моментов в этиопатоге-незе АГ является установление причинно следственных связей между изменением обмена катехоламипов и III 1С и повышением АД. К сожалению, этому вопросу посвящены только единичные работы. У крыс линии SI 1R усилено выделение базалыюго норадреналппа из нара-нентрпкулярного ядра гипоталамуса в ответ на внешнее воздействие и, но мнению Qualy, Westlall |7(>|, усиление центральной иорадреисргичсской нервной активности может быть включено в развитие и поддержание А Г. Однако сами авторы отмечают, что существует отрицательная корреляция между уровнем АД и выделением норадреналппа, так как1 усиление выброса порадреиалипа сопровождается снижением А/1, а ослабление выделения кагехоламииа из окончаний адрепергических нейронов подъемом АД. Аналогичные данные были получены в исследованиях Bcnarroch el al. |21|, показавшими, что деструкция норадрснсргичсских путей у гииертсн-зивпых крыс повышает А/1 и ЧСС. Авторы высказывают предположение, что нейрогепная гипсртсизия обусловлена снижением концентрации норадреналппа, оказывающего в III 1С топическое да i рессорное влияние.
70 ЛПЧ-РПАЛЬПАЯ ШПКРТКИЗНЯ ТОМ 12 № I 2()(Ж
' ' ■ '. i '
НЕРВНО Й СИСТЕМЫ
•¡imiiicii ici
|()2| ирихо-а к м о: $ re у
И исследованиях Рак?! е1 а1. |72| изучен обмен кате-xo.ia.Mii пои у крыс* разных линий и разного возраста. Уже у 5-недельных крыс линии N11К (когда уровень АД не оыл выше, чем у крыс линии \Vistar- КуоГо (\VI\Y) обмен норадреналнпа в коре головного мозга был выше, чем у крыс липни \\'К V. У У-педельных крыс линии Sl IК обмен норадреналнпа был выше и в гипоталамусе, п в мозговом стволе, но V 18-недельных крыс линии N111^ обмен порадреналнна во всех отделах мозга был такой же. как у крыс линии \\;К V. хотя уровень АД у них был значительно больше. Авторы предполагают, что увеличение обмена порадреналнна в мозге у Г) 9-иедельпых крыс лнппп 1К является компеис; последующее увеличение АД. \laslova е1 ляг к мнению, что снижение нора дрен а. крыс со стресс-вызванной АГ в возрасте '1-х педель является патогенетическим механизмом развития АГ. Пытаясь попя ть связь между возрастом и обменом порад-репалипа в структурах мозга, С)иа1у, \Vestlall |"7/31 изучили нейтральную норадренсргпчес кую пейропальпую активность в иаравеитрпкуляриоем ядре гипоталамуса у крыс разных линий в возрасте от 7 до 36 педель. Авторы отметили, что у крыс линии N111^ повышенный выброс порадрсналина был зарегистрирован независимо от возраста. причем наибольших значений выброс норадреналнпа наблюдался у крыс в период становления АГ.
Пытаясь проанализировать' роль иорадрепергнчее-кой активности структур мозга в регуляции кровообращения, Д.В.Зарецкий и др. 1111 сопоставили изменения активности порадрепергпческих систем латерального гипоталамуса и изменении гемодинамики и период стрессор!юго воздействия. Авторы обнаружили, что у пормотензпвиых Крыс- в покое наблюдается обратная зависимость между уровнем АД и концентрацией но-радреиалипа в диализате из латерального гипоталамуса. У животных с большим увеличением уровня порад-репалипа в диализате в течение стрессорного воздействия наблюдалось быстрое восстании. (ей не повышенного АД. Ангоры приходя! к заключению о роли норадренергичсских систем гипоталамуса в (функционировании дснрессорных систем, обеспечивающих адаптацию к стрессу.
Гели повышенный обмен иорадрепали-па у животных В период становления АГ является не причиной развития заболевания, а Компенсаторной реакцией на повышение А/1, то возникает естественный вопрос: как меняется центральная регуляция кровообращения при увеличении концентрации порадреналнна в структурах мозга? Анализ нейрохимической организации центральны х структур, осуществляющих регуляцию кровообращения, показывает участие адрснергнчеекпх систем в функционировании механорецеиториого рефлекса из области высокого и низкого давления. М<■ исключено, что повышенный обмен иорад-репалппа в мозгу может не только усиливать Г»Р. но и изменячъего характеристики. В свою очередь, учитывая значение Г>Р Как »<'Р*у важнейшего фа к юра. обеспечивающего
250,
150
5011
меостатн чес кую регуляцию кровообращения, можно было предположить, что усиленный круговорот порадреналнна в ЦМС при АГ обус.човлен необходимостью изменить (нормализовать) (функцию BP в условиях повышенного А/1. Для решения вопроса о возможности ад-peiiepi ической модуляции (функции BP . в нашей лаборатории (B.C. Кремеев и др., |7, 8, 9. 10| была проведена группа специальных наблюдений.
11ервая серия опы тов была проверчена на кошках,наркотизированных оксибуч иратом натрия и хлоралозой,-которым производи.''чась гсмодинамичсская изоляция каротидных синусов с одновременной перерезкой аортальных н блуждающих нервов.В эксперименте регис трировалось АД. межсистолыiый интервал (MCI I ). электрическая активность почечного и левого синусового нерва при изменении перфузиошюго давления (резис-гогра(ф) в каротидных синусах.
При давлении в каротидных синусах 125/100 мм рт.ег. среднее А/1 составляло 12*1 ± 5 мм рт.сг., МСП 331 1 15 мс. электрическая активность почечного нерва 26 i 1 мкВ. Активность; почечного нерва п активность синусового нервов возникали синхронно с создаваемыми резистографом колебаниями давления в каротидных синусах. Разряды в синусовом нерве совпадали по времени с момен тами подъема АД, разряды в почечном нерве возникали в периоды минимального перфузионпо-го давления.
Подъем нерфузионного давления в каротидных синусах (до 210' 170 мм рт.ст.) вызывал резкое нарастание активности в синусовом нерве, полное торможение активности в почечном нерве, уменьшение частоты сокращений сердца и снижение А/Г Активность синусовой) нерва достигала максимальной величины при максимальном подъеме давления в каротидных синусах и сохранялась неизменней"! на протяжении всего периода повышенного давления (180 мин). Активность почечного нерва, однако, имела иную динамику. При подъеме дан-
ty^^^kfltaiàl
ЦРЯЧ^н
Рис. I.
IMCirrllltC .1 Н'КТрНЧГСКОН ÍIMIIHIKHTII мочении О 1К 'I MCI.
А/1 п MCII при поиымичши даилоиия н iгмодппампчеекп пао.шроианмых каротидных синусах i.i:.i;nt.u'linc п iемодпнамичсски иаолнроннмнмх каротидных синусах.-iCK'ipiriecKaa лктпнпосп. почечного iiepiia.iiiri'erpa.'ibnaM актинность почечного перна, АД. Материал между фрагментами записей - 10 мни .
M' II РИАЛ Ы !ДЯ II111 ! I'IT 11311И T( )М IJ.Y- I 2()()(¡
71
леппя к каротмлпых синусах активность полностью исчезала и отсутствовала в течение 8 17 мин (средние данные по 8-ми опытам). Затем электрическая активность в почечном нерве начинала появляться и, постепенно нарастая, через 31 52 мин достигала исходного уровня (рис. I).
МСИ увеличивался в течение первой минуты повышения давления в каротидиых синусах до 381 ± И) мс. Через 10 15 мин начиналось восстановление величины интервала, и через 30 - 50 мин от начала подъема нерфузио! того давления период сердечных сокращений достигал первоначальной величины.
Среднее А/1 снижалось в течение первой минуты после торможения активности почечного нерва до 71 i 3 мм рт.ст, а затем начинало восстанавливаться, повторяя динамику восстановления электрической активности почечного нерва.
Таким образом, проведенные исследования показали, что при активации каротидиых синусов повышенным АД первоначальное торможение электрической активности симпатического нерва быстро сменяется «уе-колыаннем» этого торможения, причем это ускользание не связано с уменьшением афферептации отмсханорсцсн-торои (активность синусового нерва оставалась повышенной все время подъема давлении в каротидиых синусах).
Основываясь на полученных результатах. была поставлена следующая задача сопоставить характер изменений электрической активности почечного нерва при повышении давления в каротидиых синусах, вызванных внутривенной инфузией порадрена-липа. Мри этом во внимание принималось с л еду юн ice соображение:
подъем АД нрн внешнем воздействии (эмоциональное возбуждение, боль, физическое напряжение) обусловлен активацией симпатической нервной системой и снижением тонуса блуждающего нерва. Активация симпатической нервной сис темы приводи т к усиленному выбросу иорадрепалпна из окончаний симпатических нервов,иорадрепалпна и адреналина пз надпочечников п. в конечном счете, к назоконетрпкцип сосудов н увеличению минутного объема кроврооб-ращепии. Увеличенная циркуляция катсхо-ламипов в крови сопоставима по времени с длительностью нормализации А/1 после воздействия. Хотя общепринято представление о том, что катехолампны не проникают через гематоэицефаличсский барьер, отдельные исследования свидетельствуют, однако, о способности порадрсиалипа плазмы крови оказывать центральное действие. Поэтому возможность иорадрепалпна плазмы крови модулировать функцию артериального ВР представлялась вполне вероятной.
У 7-ми кошек с перерезанными вагосимиатически-ми стволами регистрировали изменения А/1, МСИ и электрической активности почечного нерва при длительной (3-х часовой) внутривенной ипфузии иорадрепалпна с постоянной скоростью (4,2 10,6 мкг/кг.мип-1).Контрольная серия экспериментов с определением концентрации иорадрепалпна в плазме при ипфузии
160
100
so
_Г
катехоламина с такой скоростью показала, что максимально концентрация порадрсиалипа увеличивается в 8,3 раза в первые 5 мин ипфузии и повышенная концентрация моноамина сохраняется все время ипфузии.
Среднее А/1 у этих животных до ипфузии составляло 129 II мм рт.ст., МСИ 290 ± 25 мс, электрическая активность почечного нерва 27,6 ± 4,5 мк В. Через 6 7 мин после начала ипфузии артериальное давление максимально повышалось (до 179 ± II мм рт. ст.) с последующим постепенным ослаблением прессорпой реакци-п.Через 63 75 мни от начала ипфузии норадреналина среднее артериальное давление устанавливалось на устойчивом уровне па 21.3 мм рт. ст. выше исходного. У всех животных подъем АД сопровождался полным торможением электрической ак тивности почечного нерва на протяжении всех трех часов ипфузии. Вол ее того, когда после прекращения ипфузии артериальное давление через 5 6 мин снижалось до уровня 102 ± 11 мм рт.ст. электрическая активность почечного нерва составляла только 15% от исходного уровня. Полное восстановление электрической активности почечного нерва и А/1 после прекращения ннфуапп порадрсиалипа происходило через 38-97 мин и 31 49 мин соответственно (рис. 2). Как видно пз рис. 2, восстановление МСИ происходило в эти же временные интервалы.
н-*—Í—*—i—i—Н—f—f-
-f—f—i
ЭО
eo
90 Ш) ISO 180 21° M> in ai)L 8Э0 Э60
Рис. 2. Динамик;! алектричегкоп актиннопи почечного нерна, МСИ и
АД при мнуфнпеммоп мнфуаин норадреналина С'нсрху-инна: алектрическаи аклтпшогть почечного нерпа, МСИ н АД.
Таким образом, проведенные исследования показало, что в случае, когда активация мехаиорецепторов каротидиых синусов осуществляется при повышенной концентрации норадреналина в плазме крови, исчсзасч феномен «ускользания» торможения электрической активности симпатического нерва, а само торможение элетрической активности осуществляется значительно более ин тенсивно. 11оэтому следующей задачей было выяснение того, в каком месте дуги артериального ВР проявляется модулирующий эффект норадреналина.
Для решения этой задачи была проведена серия опытов в которых осуществлялась активация спно-каротнд-
72
APTHPII.V'Ibl IAH ГИИКРТКИЗПЯ ТОМ IL' V I 200(1
пых рефлексогенных зон пульсирующим раздуванием гемодпиамически изолированных каротпдных сипусон. Для повышения давления и каротпдных синусах а проксимальный конец общей сонной артерии кота реципиента »водился катетер, соединенный с выходом ре-зистографа. Забор крови в рев и сто граф осуществлялся па центрального конца общей сонной артерии кота-донора. Па каротпдных синусов кровь оттекала н наружную яремную вену кота донора. Степень растяжения каротпдных синусов регулировали как изменением производительности насоса,-так и просвета магистрали, но которой кровь возвращалась к коту донору. Кон троль за интенсивностью растяжения каротпдных синусов проводился но величине давления, которое измеряли на входе н каротидиые синусы. У кота-реципиента перед опытом перерезались вагоеимиатические стволы.
Используемая модель эксперимента позволяла:
1. Поддерживать в каротпдных синусах кота-реципиента задаваемый экспериментатором уровень давления независимо от АД кота-донора:
2. Воздействовать норадреиалииом на любую часть дуги барорецснторного рефлекса (за исключением области расположения мехапорецепторов) при введении катехолампна в вену кота-реципиента;
3. Воздействовать норадреиалииом на мсхапорецеп-торы каротидпогосинуса при введении препарата н вену кота донора.
Перед началом ппфузпп норадрепалппа кота-рецп-пиепта регистрируемые показатели составляли: АД 106 ±9 мм рт. ст.. M С И 281 i 17 мс, электрическая активность почечного нерва 21,6 ± 2,1 мкВ.
Ппфузпя норадреналнна в вену кота-рецпниента вызывала иодьем АД до 190 200 мм рт.ст.в течение первых .4-х минут. Через 5-6 мни прессорная реакция ослабевала и к концу 20-минутной ннфузнн среднее АД составляло 150 160 мм рт.ст. В течение мпфузпп по-радреиал и па да влей пев кар< >тидм ы х си иугах к< >та-реципиента н АД кота допори не менялись. Электрическая активность почечного нерва кота реципиен та по мере ннфузнн норадреналнна снижалась и к 10-ой минуте ппфузпи порадрепа.пша была достоверно меньше исходной. Характерной особенностью динамики изменения электрической активности симпатического нерва при такой модели эксперимента было то,что интенсивность торможения этой активности увеличивалась по мере продолжения ппфузпп норадреналнна.
Перед началом перфузии норадреиалииом гемодпиамически изолированных каротпдных сипусон исходные регистрируемые показатели достоверно не отличались от вышеописанных. Ипфузия норадреиалииом н всиу кота-донора (и. соответственно, поступление препарата в гемодпиамически изолированные каротидиые синусы кота-рсциииГчгга) шизы вала иодьем среднего АД до 189 ± 11 мм рт.с т. в течение первых двух мин ппфузпи. затем его постепенное снижение и установление на уровне 163 + 7 мм рт. ст. Соответственно, АД кота-рецн-нпепта в первоначальный момент ннфузнн порадречт-липа в вену кота донора составляло 66 + 5 мм рт.ст.. M С И 30 э 1 11 ме..)лектрическая активность почечного нерва Л,7 • 0.8 мкВ. Однако через 8 17 мни электрическая активность почечного нерва начинала увеличиваться и к концу 20-минутной ннфузнн норад-
реналнна ее величина не отличалась от исходной. Соответственно, восстанавливались исходный уровень АД и
мси.
Таким образом, проведенные исследования показали. что длительное торможение электрической активности почечного нерва у кошек с перерезанными вагоенм-иатическими стволами при ппфузпп норадреналнна не сняано с влиянием катехолампна па артериальные ме-ханорсцснторм. При иифузии норадреналнна в вену кота р(чип1иепта;ии1те.'1ьн()ет()|)м()же1п1еэ.'1ектрическ()|"| активности почечного нерва могло быть связано с влиянием препара та на центральное звено дуги артериального механореценк>риого рефлекса,
/1ля доказательства этой гипотезы были проведены отдельные эксперименты. Центральный конец перерезанного правого синусового нерва накладывали на раздражающие платиновые электроды п осуществляли раздражение пери» в течение 60 с прямоугольными импульсами с параметрами: 40 стим/с, 0,5 мс, 0,5 8 В до, на протяжении п после окончания трехчасовой иифузнн норадрепалина в вену животного. Оба вагоенмпатичес-кого ствола п левый синусовый нерв предварительно перерезались. Регистрация электрической активности осуществлялась в почечном или нижнем сердечном нерпе. Так как результаты исследования не зависши, от какого симпатического нерва производилась регистрация электрической активности и были идентичными, ниже будут представлены данные, полученные при регистрации биоэлектрической активности почечного нерва.
Электрическое раздражение синусового нерва до па-чала ппфузпп порадрепа.пша (исходная величина до стимуляции 37.5 н 5.7 мкВ) вызывало первоначальное (в течение нескольких секунд) торможение электрической активности почечного нерва с последующим быстрым восстановлением биоэлектрической активности. Сама ппфузпи норадреналнна со скоростью 'i,2 10,6 мкг/кг.мпн 1 вызывала подъем АД на 57 ± 9 мм рт.ст. без изменении электрической активности почечного нерва. Электрическое раздражение синусового нерва на 10-ой минуте ннфузнн норадреналииа вызывало более длительное торможение электрической активности почечного нерва. Стимуляция синусового нерва через 30 60 мин иифузии норадрепалина вызывала практически полное торможение электрической активности Почечного нерва в течение всего периода раздражения. Усиление торможения электрической активности почечного нерва па раздражение синусового нерва сохранилось более 60 мпп после прекращения ннфузнн норадрепалина (рис.3).
11ровсдспныс наблюдения доказали, что повышение концентрации норадреналнна в плазме крови приводит к потенцированию артериального механорецепторного рефлекса, причем этот эффект обусловлен влиянием катехолампна на центральное звено дуги барорецснторного рефлекса. Однако очевидно, что этот (феномен может иметь место только в случае,если порадрепалии из крови проникает через гематоэпцефал нчеекпй барьер и оказывает центральное действие. Следовало получить экспериментальные данные, доказывающие (или опровергающие) представление о том, что повышение артериального давления при длительной ппфузпп норадреналнна коррелирует со способностью катехолампна влиять на центральное звепо дуги ПР.
ЛРТ1.И1ЛЛЫ1ЛЯ mill ITI ИЗПЯ ТОМ IL' .V I 2<Ю<>
тл
до инфузии НА
q момент инфузии
Ы -U+4
в
после инфузии
к Ш-
+-м4
ьШ
*
ililiiÉÉÉ
Рис. .'5. Торможен ut1 .хтектрическоп активности почечного нерпа нрн раздражен и н синусового нерва до,»о время п после внутривенной лпфуаин порадреиалипа Л - фрагменты двух последовательных аанпсен.Стрелка ■ начало стимуляции синусового нерка.
Для решения этого нон роса в серии опытов у кошек предварительно перерезались синусовые нервы и ваго-спмпатические стволы и осуществлялась внутривенная ипфузия иорадрспалина по описанной ранее схеме.
Мрп впугривенкой инфузии порадреиалипа котам с предварительно, денервироваипымп основными ме-хапоренепторпымп зонами сердечно-сосудистой системы динамика АД принципиально не отличалась от результатов, описанных ранее н представленных на рис. 1. Однако пи в процессе инфузии порадреиалипа, пи после прекращения инфузии ни брадикардпи, нп уменьшения электрической активности симпатических нервов не наблюдалось. Более того (рис. /i), нифузия порадреиалипа приводила к некоторому уне-
30
90
~ЙЬ ÏS5 ïacT
210
Рис. 4. Динамика алектрнчеекои активности почечного нерва
(сверху),межспстольнош интервала (середина) и среднего артериального давления (снизу) у кошек с деафферентаппен мехапореценторпых аон сердечно-сосудпегой системы
лнченню амплитуды электрической активности в симпатическом нерве.
Таким образом, проведенные исследования доказали ,что подъем АД при инфузии порадреиалипа является фактором, потенцирующим усиление иорадрепалипом функциональной активности артериального Б Р. Основываясь на литературных данных было высказано предположение,что подъем А/1 при инфузии норадрепалипа способствует нарушению гемато-эпцефалпческого барьера и проникновению норадрепалипа 11з плазмы крови в центральную нервную систему. Это предположен не требовало экспериментальной проверки.
В серии экспериментов иифузию норадрепалипа котам осуществляли в условиях интактного кровообращения, но после 20-минутной инфузии со скоростью 5 7 мкг/кг.мии 1 и нормализации всех параметров нарушали гематоэпцсфаличес-кнй барьер. После нормализации всех регистрируемых параметров иифузию порадреиалипа проводи;! и повторно. Для механического прорыва гемато-эпцефалпческого барьера котов в течение 10 мин вентилировали газовой смесью (65% N4),10% СО- и 25% О1'), через позвоночную артерию вводили кровь с 5% натрия в количестве 1.5 2 мл в течение 1 с иод давлением 250 300 мм рт. ст.
Исходные параметры гемодинамики и электрической активности почечного нерва и изменения регистрируемых параметров при инфузии норадрепалипа со скоростью 5 7 мкт/кт. мин 1 не отличались от описанных выше. Через 10 мин после прекращения мапинулнцпй-,связанных с механическим нарушением проницаемости гематоэицефаличсского барьера, наблюдалась нормализация всех регистрируемых показателей. Ипфузия порадреиалипа через 15 мии после нарушения гемато-энцефалического барьера вызывала такие же изменения среднего АД, МСН. электрический активности почечного нерва,как и до нарушения барьера. Однако, при снижении артериального давления до исходного уровня после окончания инфузии порадреиалипа, нб из 9-ти экспериментов активность почечного нерва была полностью подавлена и отсутствовала еще в течение 1 5 мин. а в остальных 3-х опытах составляла 7% от исходной.
Проведенные исследования показали, что даже зк-зогепио введенный порадреиалнп при прохождении через гсматоэнцсфалнчсский барьер изменяет функционирование Б Р. Имеются достаточно веские основания утверждать, что одно из возможных следствии усиления обмена порадреиалипа в I U 1С у крыс с генетической АГ является компенсация нарушенной функции BP.
Изменение обмена норадреналниа наблюдается не только при АГу крыс линии SUR, но и при всех видах экспериментальных гипертепзий. Так, Anianiigen et al. |22| па модели ДОКА солевой гинсртспзни показали, что при АГ возникает замедление скорости превращения катеходамипон только в стволе мозга без изменений круговорота в гипоталамусе и спинном мозге. Так как пересечение спинного мозга на уровне С7 нормализовало АД, по не изменяло круговорот порадреиалипа. авторы делают заключение, что при А Г торможение скорости превращения порадрсналнна имеет первичный характер. а появляется результатом повышения А/1. В пользу
74
АРТКРИАДЬПАИ ПП1КРТ1-1КН1Я ТОМ I2.N:j 1 2()0<>
такого заключения свидетельствуют и данные о том, что деструкция отростков катехолам и i содержащих нейронов способна предотвратить заболевание. Отмечено, что активность тирозин гндроксилазы и дофамии-В-гидрокси-лаз 1.1 в гипоталамусе крыс линии Wïstar выше у живот-пых с вазореналыюй гинертензией («одна или две почки один зажим»). У крыс с коартацпей аорты l'i 11 перфу-зия переднего гипоталамуса метаирололом снижала АД. по пеоказывала гипотензивного действия у контрольных животных. С другой стороны, активация 13 адрепоре-цснторов изонротеренолом приводила к повышению А/1.
Анализ литературных данных о роли катехоламиион в развитии и становлении А Г позволяет сделать вывод о том, что ,с одной стороны, изменения обмена катехола-минов приводят к усилению активности симпа тической нервной системы .В то же время зтп изменения могут обеспечивать развитие дсч ¡рессорных комнеПсатор'ных процессов |86|. Ile1 исключено, что изменения обмена норадреналппа в мозге может бы ть различно и при разных видах гипертензпн. 15 частности, такие предположения высказываются в отношении адренергических механизмов развития патологии у крыс двух линий линии SIIR (с генетически обусловленной гинертензией) и линии WKYc ДОКСА-солевой гинертензией [60|. В то же время фактических данных, подтверждающих это положение, в Литературе памп не обнаружено. Поэтому в нашей лаборатории была выполнена специальная серия опытов |18, \1\. Эксперименты проводились па двух моделях экспериментальной гнпертоизни: споп-тапио-гнпертепзивпых крысах-самцах линии SI IR в возрасте 16-17 недель с массой тела 220-280 г (иормотеп-зннпый контроль - крысы линии WKY того же возраста и пола, n=20), а также на беспородных крысах-самцах с ДОКСА-солевой гинертензией и соответствующей группе контроля в возрасте 16-17 недель с массой тела 210-300 г (п=23).
Для получения модели ДОКСА-солевой гпнертсн-зпн па бес породных крысах-самцах в возрасте 11-12 недель производили одностороннюю нефрзктомню. Через 1 неделю после операции животным в качестве солевой нагрузки давали 1,5% раствор поваренной соли для питья в течение 5 педель. Параллельно на протяжении такого же промежутка времени производились подкожные
нпьекцми масляного раствора дезоксикортикостерона ацетата (ДОКСА) в дозе 10 мг/неделю. Контрольную группу составляли белые крысы-самцы, которым в том же возрасте производилась односторонняя нефрэкто-мия, по им ие назначалась солевая нагрузка и крысы не получали ДОКСА.
Для регистрации гемодинамических показателей производилось вживление полиэтиленовых катетеров диаметром 0,5-0,6 мм в аорту через бедренную артерию и вену. Кате теры проводились подкожно в затылочную область и фиксировались лигатурой к коже.
Опы ты проводились на бодрствующих крысах через 1-2 дня после вживления катетеров. Для этого животное помещалось в экспериментальную камеру, в пределах которой могло свободно перемещаться. После 30-минутной адап тации регистрировались исходные гемо-дипамичеекме параметры в течение 5-10 мин. Затем крысам внутривенно вводился клонидии ( 10 мкг/кг, Sigma). В отдельной серии наблюдений крысам предварительно вводился блокатор альфа-2 адрепорсцепторов нохнм-бип (1 мг/кг, Serva) и через 30 мин регистрировали АД и МСИ. Затем вводился клонидии в дозе 10 мкг/кг.
Исходные гемодинамическне параметры достоверно отличались у спонтанно гипертензнвиых крыс линии SI IR и крыс линии WKY. Как видно из табл.3 величина А/1 у спонтанно гииертеизивных крыс была выше, а МСИ ниже, чем у нормотензивных особен.
Внутривенное введение клопидина крысам линии SUR вызывало снижение АД
Введение клопидина крысам линии WKY приноди-ло к аналогичному эффекту (табл.3).
Предварительное (до введения клопидина ) внутривенное введение йохимбипа как у епоптапио-гипертен-зивиых, так и у нормотензивных крыс существенных изменений регистрируемых параметров, по сравнению с исходными, пе оказывало (табл.3). Однако последующее введение агониста этих рецепторов клоп иди на крысам линии SI IR вызывало снижение среднего А/1 и бра-дикардию. Аналогичное введение клопидина пормотеп-зивиым живо тным достоверных изменений регистрируемых параметров не вызывало (табл.3).
Исходные гемодинамическне параметры у крыс с ДОКСА-солевой гинертензией представлены в табл.4.
Таблица J
ИЗМЕНЕНИЕ РЕГИСТРИРУЕМЫХ ПАРАМЕТРОВ ГЕМОДИНАМИКИ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИИ КЛОПИДИНА H иохимбинд ГИ11ЕРТЕПЗИВИЫМ КРЫСАМ ЛИНИИ sur И КОНТРОЛЬНЫМ ЖИВОТНЫМ
Крысы линии Крысы линии
SHR WKI
0 1 2 3 0 1 2 3
АД 162.0 132.1 161.7 132.6 123.6 109.4 117.5 112.3
мм рт. ст. . ±11.1 ±18.7* ±12.7 ±8.2** ±5.9 ±4.6* ±10.9 ±12.9
МСИ 164.1 184.4 143.3 170.7 201.2 217.9 207.8 217.3
Мс ±13.1 ±17.7 ±8.9 ±12.6** ±17.6 ±14.5 ±20.9 ±18.8
0-псходныо покааателп; 1 -клонидии в до. ir 10 мкг/кг; 2-нохимГ>ин »дозе t мг/кг; повторное введение клопидина после предварительного »ведения иохимбина; *- (р* 0.05) по ( равнению с порл1(н);**-(р<().0э) по сравнению е аффектом иохимбина.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ПШКРТКНЗИЯ ТОМ 12.NI- I 20()(¡
75
ffF
Тоблицо I
излплилпп; регистрируемых iiapamktiwr гемодинамики после введении клопндпна и иохпмбина крысам
с докса -солевой гипертелкшей и контрольным животным
ДОКСА-солевая Контроль
0 1 2 3 0 1 2 3
АД 158.0 99.1 97.5 108.4 94.1 81.4 93.2 89.7
Мм Hg ±26.5 ±14.1* ±19.5* ±31.8 ±4.7 ±6.0* ±10.6 ±8.6
МСИ 163.7 194.1 161.4 186.5 172.1 174.3 163.5 172.2
Мс ±17.7 ±33.1 ±7.8 ±44.9 ±12.9 ±6.1 ±17.8 ±14.2
О-нсходиые показатели; Iклоиндмн и до:«.' 1(1 мкг/кт; 2-поХим6ш1 н до;te 1 mi /кг; Л -иоигорнос шадепнс клонидина после нрсдаартелмюго шя-депим похимотш: * -(р<0.()5) no cpaiiiu'iimo с нормой: " Т-(р<().()Г>) но ераннешпо с эффектом иохпмоппа.
Как видно на табл. 1. у крыс с моделированной гинертепзией величина АД достоверно отличалась от коп т-рольных животных.
Внутривенное введение клонидина крысам с ДОКСА-солевой гинертепзией вызывало снижение ДД . Такое же введение клонидина животным из группы контроля также вызывало шнотспзшо (табл.1).
В отличие от крыс линии SI I К, введение антагониста адьфа2-адренореце1 поров йохнмбпна крысам с ДОК СА-солевой гинертепзией сопровождалось резким снижением среднего А/1 практически до того же уровня, ч то п при введении клонидина (Табл.1).
Результаты настоящей работы показали, что обе группы крысе гинертепзией (линии SUR н ДОКСА-со-.левой гинертепзией ) характеризую1гея более высокими значениями среднего А/1, и более низкими величинами M СИ по сравнению с пормотепзнвными животными. Известно (подробнее лги данные иредставлепы ниже* ), ч то обе модели АГ как модель крыс линии SI IR, гак и модель крыс с ДОКСА-содевоп гипертеизпей характеризуются повышением активности счшиатической пе-рвпой системы 115, 27, 32, 63|. Установлено, что у крыс .пиши SIIR гиперспмиагикотоппя наблюдается в возрасте 1-10 педель.т.е. еще до разви тия гпнертензип |<Si |.
Как следует из 11|)оведеппых наблюдений, введение антагониста альфа2-адрепорецеп торов йохнмбпна приводит к различным изменениям среднего А/1 у крыс с ДОКСА-содевой гинертепзией и линии SI I R. Iùviii у животных .пиши SI IR введение йохпмбнпа практически не вызывало эффекта (так же, как у нормотепзивиых крыс), го у крыс с ДОКСА-солевой гинертепзией наблюдалось снижение среднего АД па 60.5 1 5,1 мм рт ст (табл. 3,4 ). Эти результаты оказались достаточно неожиданными, поскольку известно, что иохпмбип как антагонист аль-(|)а2-адрепореценторов может повышать А/1 и увеличивать концен трацию порадрепалипа в плазме крови у пор-мотспзпвных лиц и у ,'поде|"| с АГ |-13|. по не снижает эти показатели.
Известно, что блокада альфа2-адрепорецснторон приводит к двум эффектам. Одним является увеличение выхода норадрена;1ипа из окончаний адрепергичес-кпх нейронов вследствие блокады прсеппаптических альфа2-адренореценторов |60|. Другим являетсяумень-
шение взаимодействия порадрепалипа с постсппаптп-ческими адьфа2-адрепорецепторам11. Снижение А/1, обусловленное ак тивацией иоетешкпп ичеекпх аль(|)а 2-адрепореце!поров I U 1С. предотвращается введением ал ы|>а2-адре|юблокаторов (иохимбппа, пипероксаиа. фепокеибепзамппа) в область ядра солнтарпого тракта. однако сами эти соединения пе повышают АД |М|. В наших экспериментах показано, что у крыс с ДОК-(' А-солевой гипертеизпей как адреиомиметик.так и ад-реиоблокатор приводили к одному И тому же гипотензивному эффекту. Можно предположить, что у этих крыс обмен моноамипов мозга снижен и гипотензивный эффект иохимбипа обусловлен его иресииаитнчес-кнм действием, т. е. усилением выброса порадрепалипа из окончаний адреиергических нервов |65|. В свою очередь клоиидии, активируя преепп.пп мчеекпе альфа 2-адреиорецеиторы. уменьшает внутри мозговое выделение порадрепалипа и .поэтому, наблюдается тенденция к повышению АД в случаях, когда клоп иди н вводится после похпмбипа. Можно предположить, что снижение обмена катехоламинов ЦП С и является одной из причин усиления активности симпатической нервной системы у крыс с ДОКСА солевой гинертепзией. С другой стороны, у крыс липни SI IR (как представлено выше ) усики обмен катехоламинов мозга . Поданным Palermo Cl al. |711 в продолговатом мозге крыс со .спонтанной гипертеизпей количество альфа2 адрепорецеи-торов в продолговатом мозге увеличено на 29%, а альфа !• адренореценторов в гипоталамусе па 46%. I ^этому нрн введении адьфа2-адрепоблокатора иохимбипа проявляется ноетсннаптическнй компонент в его действии, и активация иостсниаптичеекнх альфа-адреиоре-цепторов клоппдппом блокируется последующим введением иохимбипа.
Песомнеиио. ч то выс казанное предположение нуждается в дальнейшем"! экспериментальной Проверке. Однако. полученные данные позволяют говорить о разной роли процессов адрепергичеекой медиации в Ц11С при АГ у крыс с ДОКСА солевой гипертеизпей и животных линии SUR.
.За последние годы появились предположения о наличии причиппо-следствеппой связи между изменениями обмена многих биологически активных соединений
7(> ЛРТН1Ч1ЛЛЫ!ЛЯ l'HlUiPTlil 13ПЯ ТОМ 12 I 200«
могл а и повышением АД. 11омимо катехолам и нов обсуждается роль ацетилхолпна, ангиотензипа II. патриуре-тнчеекпх пеп тидов, вазоиресснпа. оксида азота, серото-пипа. гамма-амппомасляиой кис.'юты, оииоидов, бради-кппнпа гнетам и на н др. [86|. Однако, убеди тельных доказательств роли этих биологически активных соединении в развитии АГ не существует. Так. Kaelileret al. |з2) при перфузии «синего пя тна » цереброспинальной жидкостью у крыс изучили высвобождение ееротош и ш и его метаболитов и обнаружили, что у крыс линии SIIR выделение ееротонипа в два раза выше, чем у пормотеп-знвпых крыс. Однако, соединения,' влияющие на обмен ееротонипа, не обладают ни гипотензивным, ни гипер-тензивным действием. Назальный уровень г. потама га и гамма аминомасляной кислоты у icpbic линии SIIR и VVKY пс различаются |53| . 'Горможспне N4) синтазы мозга lie изменяет уровень АД у крыс 11. .'\)ксирее< ия гена прози кефали на у крыс лнппп SI IR снижена в ядре солтарного тракта и веитродатеральпых отделах продолговатого мозга, по увеличена в «голубом» пятне п гипоталамусе |2(>|.
Таким образом, не вызывает сом пения изменение химического метаболизма нейронов разных отделов головного мозга при АГ. I к'завиеимооттого, какая существует зависимость между обменом разных Медиаторов и изменением нисходящих облегчающих ( или снятием тормозных ) влияний к преганглнонарпым симпа тическим нейронам, результатом является усплеинефункцпо-палыюй активности симпатической нервной системы при всех видах А Г.
Таким образом, результаты наблюдений, приведенные выше, дают вес1 основания говорить об изменениях центральной регуляции кровообращения как при всех известных видах эксперимента. !ьых АГ у животных, так н Г В у чел овека.
Список литературы
1. Ллма.юн В.А., Шляшо И.В., Соколова Л.А. Пограничная аршериалышя /ипертензия.С!ШГМУ. 1992 , 1Н9 с.
2. Анохин II.К. Физиологически*J основы патогенеза /пне/>-iiH'H.nituihix состояний / 'Corrí rasa. 1960, VoL?. Р. 251-2X0.
V. Вравков М .Ф-.Вершадский И.Г. Po.ih барорецепторов в регу.щщш сердечно/о ¡нчнма i/ бо<>рстау1(>1ци.\ тивопшыл Фп.шш.журп.('( '( Р. 1978, T.6I, С 17') 1X2
I. Нальдмап . \./>.. Алмазов В.Л.. Цыр.тн В.. 1. Варорецепшор-ныг рефлексыЛ,, Паука, /9<SW, ('. 1 l'i.
'). Налусшьян Г.,'). Функциональная активность структур н/юдол/онато/о мозга у лу>ыс г артериальной /инертеизией почечного геиеза В1олл..->кспер.бнол.иед.. (№>. Г. НЮ. М 7. С. 108-111.
(i. НордШтко Н А., Маслова .'1.11.. Маркса, АЛ., Пауменко Н.В.Метаболизм иорадреиалшш a i юл/у молодыл крыс в период формирования у нас. ledoeanuoii стресс вызванной аршериаль -нон /инертен.шн , Пятол. t/m.iuo.i. зкеиер. тер. 1992, Т. )-6. С. 3- 5.
7.Нремеев В.С ..Хрусталева Р.(', Цыр шн В Щербин IO.II Учен инк- артериальных барореценторныл рефлексов ч длительном тормозкенин электрической активности < нмнатнческнл нервов, , Филиал.журнал СССР. 1990. Т.7. С. 881-890.
8. Нремеев В С'.. Хрусталева Р.С., Цырлнн В.. I., Щербин IO.II. Аналн.1 механизмов //< нления артериальных барорецеишорны.х рефлексов при иифузии нора<)реиалина , Фи. то /. чсурн.СС ( I \ 799/. '/'.9. С. /59-/65.
9. Еремеев В.('.. Хрусталева Р.С.. Цырлнн В.А.. Щербин IO.II. Возможный механизм усиления норадрепалииом артериалыю
/о барорецепторио/о рефлекса/ '(Ри.шол.журнал ('ССР. 1996. Т. 12. С. -19-56.
10. Нремее.в B.C.. Хрусталева P.C.. Цы/иши В.А., Щербин IO.II. Изучение роли центральных и периферических механизмов в усилении артериальной) бароре.флекса у кошек при иифулии иорадреналина//Российский .ней.тол.журнал, 1997. Т II 12, С. (>7<1-682.
11. .'¡арецкий Д.В.. Варецкая A4.В,, Ливанова Л.М. и др. Увеличение реактивности центральных Оенрессорных механизмов при хроническом стрессе// Российский физиОл.мсурн. /999. Т.85. М- {>. С. 8 19- 8'25.
12. Калпмап H.A.. Сер/иенко II.Г., Лучко H.A., Вровина П.Н.Вно/епиые амины и их прекурсоры у крыс со спонтанной артериальной /шн'ртензией / ' Воир. меб. Химии. 1983. 1.29. М> 26. С. 69- 73.
13. Лап/ Г.Ф. Нииертоническая болезньЛ. Мед/из. 19)0. (196.
II. Лебедев Ii.П. Вульбоспинальпый уровень нервной ре/у -.нации сосудов// В кн.: Физиология кровообращения. Регуляция кровообращения. JI. Паука. 1986. С. 230-271.
15. Марксль АЛ. Роль катехоламинов в развитин спонтанной артериальной /ипертепзии ц крыс линии SUR // Успехи физиол.паук. 1983. Т. N. С. 67- 83.
16. Постное К).В.. Орлов С.II. Первичная /ипертеизия как нанюло/ня клеточных мембран. Л/.. Медицина. 1987. С. 191.
17. (у<>иков 1\ В.Лмоциональный стресс и артериальная /и-пертеизпя.М. 1976. С. 116.
18. Фельдше\)ови II. .1., Хрусталева Р. С., Пырлин В. А. Роль адрене/>/пче< ких систем иоз/а в повышении активности симпатической нервной системы при зкеперименталы/ой артерн-алыюй /Ш1С1>тснзии разно/о /еиеза.// Медицинский академический журнал. 2003. Т. 3. N 2. С. 33-18.
19. Чернов М.В., Родионов U.M.. Соколова H.A. Увеличение частоты пмпульсацин одиночных волокон шейного симпатическом) нерва крыс в процессе развития дока - солевой и почечной форм экспериментальной гипертонии//Кардиология. 1980. Т.9. С 101-102.
20. Щербин К).П., Цырлнн H.A. Сревиение соматоснмпатн -ческо/орефолексау нормотензнвпых и спонтанно /ипертепзив-пыл крьв Российский физиологический журнал. 200'}. Т.89. ('. 22- 28.
21.. Mexanrier N.. De Quadro \'. Castrointenslinalandmesenlenc hemuflynamic parterns in ueurofienic hypeneuswe rabbits //(.'irciil. Res.. ¡97l.Vol.35. X'.l. I>. 636-651.
22. Атег'ищеп M-R raii.ChamplainJ., Solange I. Pariicipal¡ort <>[ central norarlrenertfic neu ran s in cxpeiimental hyperlensiou // CanJ.Physiol.,Pbarmaco/.. 1977 Vol.55. X.6. P. 1216-1251.
23. Bell ('., Kusnmsky Ii. Invulremeni of uplake 1 andupiake, in lernunai///,¿4 ihr l arflioi asculfiraciiriiy oj noratlrenaline in Hoimolensire and genau ally hypertensire rais J.Phi/siol., 1978.
Vol.283. P II ) I.
21. He narrt ich H.H.. Haida M.S., Hinkiehnan S.. Xalimod WH. Xi'U/vgenit hypenension aficrdepleiiou oj norepmephrine in amenor In/poi h<damus induced by 6 hydroxydopamine adminislratio/1 into ilie ventral pons:role of Serotonin // S'europharmacology, 1983. Vol.22. P. 29-31.
'/">. Hohr D.H. What mahes the pressure go up. A hypoihesis .//' Hypenension .1981. Vol.3. pari 2. Р. II 160- II 165.
26. BoonJ.B.. M< Millen I). Proenkephaliil gelte expression is altered in tlie hrain о/ sponianeously hypertensire rats during the dceclopuieni о/ In/perlension Hlflin Res.. 1991. Vol.21. P 320- .>26.
'17 Bourier M.. de Champlain J. Increased basal and reactive planum norepinephrinc amI epinephrine Irrels in tueake DOC A-salt hypertensire rats ■'/ J. Anton. S'err. Syst ., 1986. Vol. 15. P. 191-195.
28. Broten A.M., Saum W.R., Vasui S. Baroreceptor dynamics and llieir reiationship to afferent fiber type and hypertensiou // Circnl.Rey.1978. Vol. 32.P. 693-702.
МЧ Г1Ч1Л.1Ы1.\и niiii:n i:ii;nin том i2.ni- i 20Ш>
77
29. Chalmers J.I'. Brain amines and models of experimental hypertension / Ciir.llexJW), Vol. 36. A'. /. P. 109- -ISO.
30. Chalmers J.P., Hour P.P., Cos/a M. et a! . Adrenaline synfhes'ntg nerve cells in the medulla ojnormolensive raid hypertensive rats, Clin.Exp. Pharmacol. Physiol.. /'AS'/. Vol.fi. P. 17) Ki'J.
31. Chart U.K.. Chan Y.S., Wong P.M. Electro physiological properties oj neurons in the rostral rentrolatcral medulla of norrnoiensive and spoutaneousli/ hypertensive rats /Praia Pes., 19V I. Vol.5-19. P. I I<S- 120.
32. Chen Y.I'., Nagahama S.. Wntternit: S.I', OpririlS. Ili/perresponsit ■eness oj monottminergii • mechanisms in /)()('. I \a( 'I hypertensive rats / Am.J .I'liysioL, t'/tij. I'o1.719. P. 1171 79.
33. CooteJ.il.. Sato )'. Reflex regulation oj sympathetic acliviti/ in the spontaneously lu/i>ertvnsivv rat Ciri.Res., 1977. Vol. 10. P. '>71-577.
J I. Cowley A. 11'.. l.iardJ.L'., (¡nylon . l.C. Pole oj the harorecep torrefle. i in rlaily control oj arterial hlootl pressure and oihet variables in dot's /.Circul. lies. ,1973. Vol..32. \':~>. P. >01 '>77.
') >. Cowley . I. IV. Letter to the editor comment baroreee/nor denervation ht/pertensioii'/ ('irciiLRcs.. P)S I. I'o/. /<s'. A./. P. >87- >S<).
30. Dargie IIJ., I'raiildiii S.S., Reid j.L. Plasma noradrenaline concent rations in experimental renovascular hypertension in fh<• rat
Clin.Sci.Mol.Med., ''W77.Vol.j2. P. 177-17').
37. Eckberg P. I.. Nonlinearities oj the human carol id haroreceptor cardiac reflex // Circul. Res., 1980. Vol.17. P. 'JOS 2 Id.
'jS.JIallhack ¡VI., Weiss /.. Mechanism oj spontaneous hypertension in rats // Med. Clin. N. Amer.. 1977. Vol.(it.
p m-am
39. Heymaus .1.. S'ei/ E. Reflexogen'u areas oj the cardiovast ular system. London 19)8. P. '271.
I(>. I Ileitis C.B.A tuner S I.. BraiiUiva/tl I'. Parasi/mpttilietit control oj the heair, Pharmacol.Revs.,
1971 Vol.25. P. 119 1r>.
Il.lloclit ('., Opezzo J.A., Taint C.A. Anterior hypothalami! hcin - adrenergic activity in the maintenance of hypertension in aortic coarctated rats /. Pharmacol. Rev.. >001. Vol.19. P. 17-21.
■17. (ioldhlatl II. Studies on experimental In/pertensioit: the effect oj excision oj the carotid sinuses on experimental hypertension produced by renal ischemia. //J.Exp.Med.. 1910. VoL71. P. 175 IS).
I'i. Coldstein l).S., (irossmau P.. Lis/¡t ab S.. Polio C.J. Sympathetii reactivity during a t/ohimbine challenge test in essential hypertension Ilyperteiision. 1991. \'ol. IS, Suppl. P. 10 IS.
11. Creen M.I'.. DeC.roat A.I'.. McDonald C.I I. Observations on denervation oj carotid sinuses and section oj the depressoi nerves as a method of producing arterial hypertension Amer.J.Physiol., 193 ), \ <>/. /10,A'. 3.P. ¿13 552.
15. (Irodner A.S., l.alirtz //.(»'., Pool P.P., Braunivald E. Neurotransmitter control oj sinoatrial pacemaker jrc(/urjtcy in isolated rat atria and in intact rabbits , Circul.Res., 1970. Vol.77. P. 807-873.
Hi. Ciuyenet P.(i. Storiietta R.L Inhibition of sympathetic pregangliotic discharges by epinephrine and a-meiliylepinephrine Brain Res., 1982. Vol. 235. I\ '271-781.
17.1'eldslierova N.. I., Khritstaleva R. S., Merkulova A'. K., Tsyrliii i'. .1. Role oj central a/phaJ-adreiioceptors in blood pressure maintenance in rats ¡villi different genesis oj hypertension. J Hypertension. 7003, Vol.21. Supp! I. P. 197.
■IS.Eerrario C.M., McCubhin J AV. I.I I. Page. Hemodynamic characteristics oj chronic experimental neurogenic hypertension in unauaesthtized dogs .// Circul. Res.. 1909. Vol.24. N.6. P. 911-977.
19. Eolkou■ B., Ilallback M., I.undgren )'.. rveiss L. 'the effects of " immunosympaihvciomy" on blood pressure and vascular "reactivity " in normal anil spontaneously hypertensive rats . / Acta physiol.Scant!., 1972. Vol. 84. P. 512 )23.
'»O.Judy IV. V., Watanabe A.M.Jlenry I).P., Besch II.P.. Mi.upln, IV., Ilockel Ct.M. Sympathetic nerve activity : role in regulation of blood pressure in spontaneously hypertensive rat / ' Circul. Res., 1970. Vol.38 (suppl.2). P. 21-29.
5 t.Jusl A The blood pressure bujjjeringcapacily oj nitric oxide by comparison to the haroreceptor reflex, /Am.J.Pht/sioL. 199 1. Vol.207. N'J. P. 11521 11777.
7.' Kaehler S.T., Singacalfl N.. Philippn A. Release of serotonin in the locus < ■oertiletts oj normotensu ~e and spontaneously hypertensive rats (SIIM) Naunyn. Schmiedebergs Arch.Pharmacol., 1999. Vol. 3)9. P. 400-10"),
53. Kaehler S.I'.. Sale/liter P.. Singeiva/d A'.. Philippn /1. IYtfjerenUul amino acid transmission in the locus coerttleus of Wistar Kyoto and spontaneously hypertensive rats // Naunyn. Schmiedebergs Arch.Pharmacol.. 2007. Vol.370. P. 381-387.
11. Katliofi R.E., Wintenntz S.R., Opriril S.Decrease in peripheral sympathetic nervous system activity following renal denen'atiou or uiic/ipping in the one kirluey, one clip (joldblatt hypenensive rat '/ I.( bn.Invest.. 198'2 Vol.(¡9 P. V)-(i2.
5) Isomer I'.I. The effect of set tion ofthe carotid sinus and aortic nerves on the < ardiac output of the rabbit J. Physiol. (London), I9d >. I ol. 180, A.2. P.2M-278.
')(>. Korner I'.l. Central nervous control oj autonomic J unction possible implications in the pathogenesis oj hypertension ( in uI.Res., 1970,1 o!.27, A',/. Suppl.U.P.II-1 ~>9 II 108.
)7 .Kremer M. Experimental hypertension and the arterial lesions in the rabbit ' Brit J.E\p. Pathol., 1993. Vol. LI. \',28. P. 281-290.
)8. I.iai'/I J.E. Renal denervat ion delays blood pressure increase ill the spontaneously hyprtensive nit // Experientia, 1977. Vol. 33. /' 339 310
~)9. Leon D.I'.. Shaver J .A. Haroreceptor heart rate control in normal, phannai ologically and surgically de.newatcd man // Cli.Res., 1909. Vol. 12. P J17- >22.
00. Makaritsis K.l'.,Johns ('., (,'avras /.,. 1It man J.DIlandy I). /;".. Bresnahan XI.R.. Cavr/is II. Si/mpalhoiuhibitory function of the alpha{2.\) a/lreuergit receptor subtype lll/pertens., 1999. Vol.31. X 3. P. 103-107
01. Masayort ().. Kaznnobi S., Saoko T. et al. Effect of 0 fll/droM/dopantine on neonate spoutaneousli/ hi/pertetisive and normotensive rats /ap.lleart j.. 1970. Vol. 17. P. 119.
02. Alas/ova l..\'.. Shishkina (¡.'P., Bulygiua V. V. el al. Brain catecholamines and the hypothalami) hypophyseal adrenocortical system in inherited arterial hypertension / Meurosci.Behav.Physiol.. 1998. Vol.78. P. 38-I I.
03. Mark . \.L. The sympathetic tten'ous system in hypertension: a potential long term regulator oj arterial pressure.. J. lll/pertens. SuppL. 1990. Suppl.. Vol. 11. P. SPJ9-S10).
i> I. Mail) I..A.. Stoker J.B. The acth'ity oj single vasoconstrictor nerve units in hypertension / Acta /iltysiol. Scant!., 7003. Vol, 177. P. 307 370.
0), Moreau P. Drolet (•. Yamaguchi .V. de CltamplainJ.. Mteration of prejunctional alpha 2-adrenergit autoihibiiion in DOCA-sah hypertension// Am. J. Ilypertens.. 1905. Vol. 8. P. 287-293.
00. S'orman R.A., Dzielak D.J. Role of renal nerves in onset and maintenance o/ spontaneous hypertension // Am J. Physiol., 1982. Vol.213. 11 28-1-11288.
07. Okamoto K Spontaneous hypertension in rats // Exp.path., 1909. Vol.7. P. 727-209.
<>8. Okamoto K.. Aoki l\. Development of a strain of spontaneously hypertensive rats Jap.
Circular J.. 1903. VoL77. I>. 282-293.
09. Oparil S., Donovan M l\ , Wyss J.;\l. Meuitil renrd interactions: evidence in experimental hypertension / • In: Handbook of hypertension,ed.A./anchetti,R.('.Torazi, 1980. Vol.8. P. 173-707.
70. Osumi ) .. Tanaka ('., Takaori S. Levels of tyrosine and tryptophan in the plasma and brain of spontaneously hypertensive rats y JapJ.Pharmacol., 1971. Vol.24. P. 715-720.
71. Palermo .1.. Coiistanlini ('.. Mara (7.. Libretti A. Role of the sympathetic netvous system in spontaneous hypertension: changes in central adrenoceptors and plasma < atecholamine levels, / Clinical Science. 1981. Vol.01. P. 195 s-198 s.
72. Pawl K.l'., Kline R.l... Mercer P.P. Noradrenergic mechanisms in the brain and peri/die ral organs oj normotensive and spoutaneousli/
78
AI'TKIMI.VIUI.-UI i iinrTiTii.'iiiH tom i:; v 12001;
hypertensree nils at various ages , Jli/pertension, 1981. Vol,'}.
P. 6X2-m.
73. Persson P., Ehntke II., Kurhha'tm II., Seller II. The influence of cardiopuhnonaiy receptors on long-term blood pressure control and plasma renin activity in conscious dogs //'Acta Physiol. Scand., 1987. Vol. 130. P. 553-561.
73. Persson P., HIi mke HI I., Kirc/i/ieim 11. II. Aefler II. Effect of sinoaorlic da nervation in comparison to cardiopulmonary deaJJercniation on long-lctvt blood pressure in conscious dogs. // Pflug. Arch., 1988. Vol.111. I>. 160-166.
75. Qualy J.M., West fall I'.C. Release of norepinephrine from the paraventricular hypothalamic nucleus o/ hypertensive rats Am J. Physio/.. 1988. Vol. 253. P. 11993- 100}.
76. Qualy J.M.. West fad T.C. Age dependent over/hue of endogenous norepinephrine Jrotn paraveniriculai hypothalamic nucleus oJ hypertensive rats . AinJ.Pfn/siol. 1993. Vol, 265 P. H'39-46.
77. Rachel- 11'., Schomig A..Lulh J.B., Schmidt M. Sympathetic vascular tone in spontaneously hypertensive rats N.S.Arch. Pharmacol.. 1978. Vol. 302. Suppl. P 39.
78. Ramirez A.J., fieri tinier! (>.. Belli I... Cavalazzi l.. Rienzo MAX, Penotti A.. Mancia (i. Reflex control of blood pressure and heart rate by arterial harorece/Hors and by cardiopulmonary receptors, in the unanaesihelizedcat J.1 !ypert ension. 1987. Vol.}. N.I. I>. 327-335.
79. RhoJ.I!., Newman B.I.., Alexander N.. Hough K.L, Enhanced NE uptake by isolated hypothalamic storage vesicles oJ hypertensive rats //Hypertension . 198} , Vol. 5. P.3 7.
80. Seller A.M., Young A.C. Reflex control oJ heart rate in the unanestlielized dog // ArnerJ.Physio/., 1970. Voi.218. P. 780-789.
81. Sleight P. Role of the haroreceptor reflexes in circulatory control with particular reference to hy/ )erie nston // Hypertension, 1991. Vol. 18.N. 5, (Suppl.III), P. HI-31 111-31.
82. Smith I'.A.. Craham L.N., Mackintosh A.E. el al. Relationship between centra! sympathetic activity and stages of human hypertension AmJ,Jlypertens . 2001 \ ol.l? P. 17-22
83. Smirk E.I I. Pathogenesis of essential hypertension lint.Med J.. 1939. Vol. I. P. 791 799
83. Tsuda A'., Kusuyama ).. llano '/'., Kucliii M. Nisluo I., Masuyama V. Alteration of presynaptic alpha 2-iriediated inhibition oJ norepinephrine release in per/used mesenteric arteries oJ young and adult spontaneous/)/ hypertensive rats J. Ilypericns. Suppl., 1983, Vol. 2, N 3, P. S95-S97.
85. Wada }'., Matsuoka II., Okuda S..lmaizunt! '/'. Chronic inhibition of nitric oxide in central nervous system does not cause hypertension / • llypertens.Res., 1998. Vol.21. P.97-101.
86.de Wardener I I.E. The hypothalamus and hypertension Physiol.Rev., 2001 , \ '<>1.81, l>. 1599-16 '>8.
87AVall!n B.C.. Delias VI'., Ilagbarth K.E Comparison of sympathetic nerve activity in normotenslve and hypertensive subjects/, Circi.il.Res.. 1973. Vol.33. P. 9-21.
88. Winternitz S R., Kalhol! R.E.. Oparil S. Decreased ill hypothalamic norepinephrine content fulloit nig renal denervation in the one kidney .one t l!f> Coldblatt hypertensive rat ■ Hypotension, 1982. Vol.4. P. 369 373.
APTKIM IAJIMIAH I'l l!IKPTKI MUM TOM 12 ,\1> I 2l)()(j
79
