CC BY
29
__О /' II I II II Л А /» II М_/_ ( I Л I 1> И _____ _
Центральная, периферическая и почечная гемодинамика у больных гипертонической болезнью на фоне длительной монотерапии эналаприлом и комбинации с гидрохлортиазидом (по данным исследования 1Ш-003)
А.О.Конради, Р.Х.Афаунов, О.В.Мамонтов, А.А.Пушкарев, А.Н.Крутиков, И.Ю.Ефремова, Е.В.Шляхто Институт сердечно-сосудистых заболеваний СП6ГМУ им. акад. И.П.Павлова
Резюме. Целью настоящего исследования было изучение влияния длительной терапии эналаприлом и его фиксированной комбинации с гидрохлортиазидом (Рснитеком/Ко-Реиитеком, ММ)) на динамику показа телей центральной, периферической и почечной гемодинамики и состояние кардиопульмоиалыюго барорефлекса у больных гипертонической болезнью. 13 исследование были включены 35 больных с артериальной пшертепзпеп I II степени. Терапию Рснитеком/Ко-Репптском назначали в течение О мес. начиная с дозы рспптска К) мг, с последующим титрованием до -10 мг и переходом на комбинированную терапию. Выло выявлено, что снижение артериального давления в группах больных, получавших терапию эналаприлом и комбинацией эпалаприла с гидрохлортиазидом. связано в основном со снижением периферического сосудистого сопротивления. что сопровождалось увеличением объемной скорости кровотока в предплечье и улучшением чувстви тельности кардиопульмоиалыюго барорефлекса. Кроме этого, длительное назначение эиалаирила как и мо-иотерапии, так и в комбинации с тназпдовым диуретиком сопровождалось улучшением почечной гемодинамики. Киочевые слова: артериальная гипертензия, эпалаприл. гндрохлортназид, комбинированная терапия.
Central, peripheral, and renal hemodynamics in patients with hypertensive disease during long-term monotherapy with enalapril alone and in combination with hydrochlorothiazide (aceording to the data of RU-003 study) A.O. Konradi, R.Kli. Afaunov, O.V. Mamontov, A.A. Fushkarev, A.N. Krutikov, I.Yu. Yefremova, Ye.V. Shlyaklito Summary. The study was undertaken to examine the impact of long-term therapy with cnapril alone and in its fixed combination with hydrochlorothiazide (renitee/co-renitee. MSI)) on the time course of changes in central, peripheral, and renal hemodynamic parameters and on the status of cardiopulmonary reflex in patients with hypertensive disease. 1'he study included 35 patients with Stages l-II arterial hypertension. Therapy with rcnitce/co-renitcc was performed for о months, starting with its dose of 10 mg, followed by titration up to 10 mg and switching to a combined therapy. Л decrease in blood pressure in the groups of patients receiving therapy with enalapril alone and in combination with hydrochlorothiazide was found to be associated mainly with diminished peripheral vascular resistance, which was followed by a higher volume blood flow rate in the forearm and a better sensitivity of the cardiopulmonary baroreflex. Moreover, long-term use of enalapril both alone and in combination with thiazide diuretic was attended by improved renal hemodynamics.
Key words: arterial hypertension, enalapril. hydrochlorothiazide, combined therapy.
Введение
Применение ингибиторов апгиотензипнревращаю-щего фермента (ИАПФ) в лечении больных артериальной гипертеизией (АГ) сегодня подходит к своему 30-летнему юбилею. И настоящее время эффективность этой группы препаратов в плане предо твращения жестких конечных точек, таких как общая смертность, все сердечно-сосудистые события и коронарные события, не вызывает сомнении 11 -3|. Сравнимый со стандартной терапией эффект на основные сердечно-сосудистые осложнения был еще раз подтвержден исследованием ALLHAT [-1] и недавно выполненным метаиализом BPLTTC [5]. Одним из наиболее изученных препаратов этой группы, который неоднократно продемонстрировал свою высокую эффективность и позитивные эффекты на прогноз, считается эналаприл |0|. Однако до сих пор влияние длительной терапии эналаприлом на состояние почечной гемодинамики и периферический кровоток остается малоизученным и представляется спорным. Вопрос об эффектах длительного назначения ИАПФ на величину вазомоторного компонента барорефлекса также представляется малоизученным, поскольку большинство работ оценивало чувствительность кардиохронотропиого барорефлекса [7].
Рациональная комбинированная терапия АГ сегодня становится краеугольным камнем в лечении данной патологии |8- 10]. Последние рекомендации JNC 110] указывают на роль диуретиков не только в монотерапии АГ. но и в комбинированной терапии, в которой они выступают как практически обязательный составной элемент лечения. При этом комбинация ИАПФ и диуретиков считается одной из наиболее рациональных, а осо-
бе внимание в последние годы уделяется использованию фиксированных комбинации данных групп препаратов. что существенно улучшает приверженность к лечению 11 11. Гсмодипамическис эффекты комбинированной терапии изучены сегодня крайне недостаточно. При этом известные сдвиги в центральной и регионарной гемодинамике на фоне изолированного назначения ИАПФ могут быть иными при сочетай пом назначении даже набольших доз тиазидовых диуретиков. Еще-менее изученными представляются эффекты такой комбинации препаратов на вегетативную регуляцию кре) в< х >бра щс п и я.
В связи с этим целью настоящего исследования было изучить влияние длительной терапии эналаприлом (Ре-питском) и его фиксированной комбинации с гидрохлортиазидом (Ко-Ренитеком) на показатели центральной, почечной и периферической гемодинамики у больных гипертонической болезнью (ГБ), а также состояние кардионульмо! 1алы юго барорефлекса.
Материал и методы
В проспективное титрационное открытое исследование препаратов Ренитек/Ко-Ренитек (MSD) у больных Г1> было включено 35 пациентов (28 женщин и 7 мужчин). Средний возраст женщин и мужчин был примерно одинаков и составлял 54,4±7,7 и 55,8±0,8 года соответственно.
Критерии включения
1. Вольные с ГВ в возрасте от 18 до 65 лет.
2. Артериальное давление (АД) па момент включения более 140/90 до 180/110 мм рт. ст.
3. Длительность АГбЩйее I года.
www.consilium-inedicum.com
Артериальная гинертензия Том 10 №1
О I' И I И Н А Л h Н hl I ( / 4 Г /» И
Критерии исключения
1. Другие заболевания сердечно-сосудистой системы, приводящие к структурным и функциональным изменениям сердца.
2. Вторичные АГ.
3. Тяжелые сопутствующие заболевания.
4. Необходимость сопутствующей терапии средствами, оказывающими существенное влияние па вегетативную регуляцию.
5. Сахарный диабет.
6. Неврологические заболевания, сопровождающиеся а вто! юм| юй дисфункцией.
7. Беременность
8. Психические заболевания.
1). Перенесенные инсульты.
К). Предшествовавшая длительная терапия (более 3 мес) р-блокаторами.
I I. Снижение фракции выброса менее 50'V, и локальные нарушения сократимости миокарда.
Дизайн исследования
Исследование состояло из периода скрининга. 3-днев-ного «отмывочного» периода, периода титрации Рените-ка/Ко-Ренитека и периода лечения пациен тов подобранной дозой. На визите I (скрипинговом) осуществляли подписание информированного согласия, оценку критериев включения/исключения и отмену предшествовавшей терапии. На визите 2 начинали терапию Рснитс-ком в дозе 10 мг в сутки. Период титрации продолжался 2~(> иед (визит 3 и 4, при необходимости дополнительные визи ты). Целевым уровнем АД были значения 140/00 мм рт.ст. Титрация дозы предполагала последовательное увеличение дозы Ренитека до 20 и 40 мг в сутки с последующем переходом на комбинированную терапию с ги-дрохлортиазидом (Ко-Ренитском). Период лечения про-должался до конца 24-й недели исследования (визит6). И течение этого периода проводили промежуточный визит на 12-й неделе исследования (визит 5). Протокол исследования был одобрен этическим комитетом по вопросам кардиологии, эндокринологии и гематологии.
Определение показателей центральной гемодинамики методом радиокардиографии
Для определения показателей центральной гемодинамики применяли радиокардиографию с использованием '•^'.Ьальбумииа по стандартной методике. Детектор ра-диокардиоанализатора Н8-110 фирмы "Сатта" (Венгрия) устанавливали над грудной клеткой лежащего горизонтально пациента на уровне 4-го межрсбсрья полевой парастсрналыюй линии и регистрировали фоновую радиоактивность. После этого в локтевую вену вводили радиофармпрепарат -альбумин и записывали его прохождение через камеры сердца. Скорость счета шприца с рассчитанной активностью 0,22 МБк ' ^-альбумина, разведенной до 0,5 в физиологическом растворе хлорида на трия, измеряли до и после введения над встроенным колодезным счетчиком прибора. На 10-й минуте после введемшя радиофармпрепарата проводили регистрацию уровня радиоактивности над областью сердца прекарди-альным детектором, забор крови из локтевой вены другой руки и радиометрию пробы в колодце анализатора. Основные показатели (объем циркулирующей крови, минутный объем, сердечный выброс) рассчитывали но общепринятым формулам |12, 13| с использованием встроенных программ радиокардиоаиализатора. ()бщее 1юрифсрическое сопротивлсч 1ие сосудов (()1 К .С) вычисляли по формуле:
ОПСОАДср. X 1333 X 60/М0 (дин х с/см*), где АДср. - среднее гемодинамическое давление, рассчитываемое как сумма 1/3 пульсового давления и АДдиа-столичсского; 1333 - коэффициент перевода мм рт.ст. 15 дин/см-; 60 - множитель перевода минутого объема за I с.
Оценка почечного кровообращения
Для оценки состояния почечного кровообращения использовали метод измерения почечного клиренса
'^'.Ьгиппурапа. основанный на однократной инъекции радпофармпрспарата с последующим взятием двух образцов плазмы на 7 и 17-й минутах и их радиометрией в Колодезном счетчике. Одновременно проводили регистрацию изменений концентрации индикатора путем радиометрии внешним детектором, направленным на область сердца. Пациету вводили в локтевую вену 2,22 МБк '^'j-miiiiypana, а пробы крови брали из локтевой вены другой руки. Вводимую активность измеряли но методике В.Ф.Смирповаисоавт. (1979г.) [14].Лучевая нагрузка составляла 0,17 мЗв. Согласно двухкамерной модели распределения радиофармпрепарата в организме рассчитывали эффективный почечный кровоток (ЭГ1К) и плазмоток (.'•)! Ш) по соответствующим формулам 115|. При этом использовали оригинальную программу обработки прекардиальной кривой, реализованную на ЭВМ ДВК-3 по алгоритмам, описанным в литерачуре [ 15|. Почечное сосудистое сопротивление (ПСС) вычислялось по форму;1е:
1 ICO АДср х 1333 х 60/ЭПК (дин х с/с>Р), где АДср. - среднее гемодинамическое давление, рассчитываемое как сумма 1/3 пульсового давления и АД диастол и чес кого: 1333 - коэффициент перевода мм рт. ст. в дин/см-: 60 - множитель перевода почечного кровотока за I с. В работе применяли радиокардиоанализа-тор IIS-110 фирмы "Camina" (Венгрия). Радиометрию проб плазмы проводили на многоканальном анализаторе I.P 4-440 ("Nokia", Финляндия) и осуществляли вдень исследования.
Оценка параметров периферической гемодинамики и состояния вазомоторного компонента кардиопульмонального барорефлекса
Оценивали периферический кровоток в предплечье с расчетом объемной скорости кровотока (ОС-К) и венозного тонуса (ВТ) в пределах разности давлений вокклю-зирующей манжеты от 40 до (">() мм рт. ст. (ВТ |()_0„) с использованием метода окклюзиоппой плетизмографии по Dohn в модификации Скардс (1974 г.) [1б|.
Для тестирования кардиопульмонального барорефлекса (КПБР) использовали стандартную методику декомпрессии нижней половины тела в специальной камере с созданием постоянного разрежения - 10 мм рт. ст. Камеру герметично фиксировали на уроне гребня подвздошной кости. Эта проба приводи т к деактивации КПБР вследствие снижения центрального венозного давления (ЦВД) за счет уменьшения венозного возврата, связанного с депонированием крови в емкостных сосудах нижних конечностей (до 500-600 мл). Наиболее воспроизводимым ответом в ходе данного теста являе тся коисгрикция кожно-мышечпых сосудов, приводящая к падению ОСК. Исходя из этого, вазомоторный компонент KI1БР оценивали по относительной величине вазо-констрикторпой реакции в предплечье па 2-й минуте после создания разрежения с помощью метода окклю-31 юппой i шел 13мографии.
Статистическая обработка полученных результатов исследования
Полученные результаты обрабатывали с использованием статистической программы SPSS v 10.0.5 Гот Windows. Использовали парный критерий Вилкоксона для оценки достоверности различий изменений в группе, I'-тсст Манпа-Уитпи для оценки достоверности различия между группами п корреляционный анализ. При /Х0.05 различия считались достоверными. Данные в таблицах и тексте приведены в виде M+s.
Результаты
Изменение показателей центральной гемодинамики при терапии Ренитеком и Ко-Ренитеком
Результаты aiгтигипертензиыюго эффекта препаратов прпводепы в ранее oí губл и ко ванны х работах |17|. Крепко отмстим, что нормализацию АД, по данным "офисного" измерения наблюдали у 9 (69.3"<>) больных в
Артериальная гипсртспзпя Том 10 N" I
wwvv.con.silium-mecliciim.com
ОРИ! И Н Л А I, Н Ы L ( Т А Т b И
Таблица 1. Динамика показателей центральной гемодинамики при лечении Ренитеком
Показатель Исходно 24 нед Р
СИ 3279,91 ±266,24 3506,82±382.86 >0,05
УИ 47,6±6,9 61,83±22,50 <0,05
опсс 1617,86±27,75 1248,67±253.59 <0,05
ВЛК 5.9±1,2 5.6±0,3 >0,05
ОЦК 47,59±4,16 56,87±7,11 >0,05
ОЦП 31,16±2,87 35,06±3,75 >0,05
САД 162.77±13,34 135,31 + 15,02 <0,05
ДАД 98,77±7.09 86.85±8.76 <0,05
ЧСС 77,46±9,27 77,69+8,98 >0,05
Показатель Исходно 6 мес терапии Р
СИ, мл 3691,75+932.83 3698,53± 1756,78 >0,05
УИ, мл 49,97+13,8 52,15+17,95 >0,05
ОПСС, дин х с х см-5 1442,11-4 90,13 1395,41+440,25 >0,05
ВЛК, мин 7,23±3,49 5,05+1,22 >0,05
ОЦК, дл 57,77+14,6 55,72+11,75 >0,05
ОЦП, дл 37.43±12,11 34,88±7.69 >0,05
САД, мм рт. ст. 169,47+14.49 137,29±8,24 <0,05
ДАД, мм рт. ст. 103.29±6.49 87±7,12 <0,05
ЧСС, уд/мин 82,82+10,74 82.76±9.32 >0.05
Рис. 1. Динамика ПСС на фоне терапии Ренитеком/ Ко-Ренитеком.
25000
20000
о 15000
S 10000
О О
с 5000
исходно
□ - Ренитек
6 мес терапии
I - Ко-Ренитек
Рис. 2. Динамика ЭПП при терапии Ренитеком и Ко-Ренитеком (*р<0,05).
400
~ 300
s 200
100
Примечание, Здесь и 8 габл. 2: САД - систолическое АД, ДАД -диастолическое АД. ЧСС - частота сердечных сокращений.
Таблица 2. Динамика показателей центральной гемодинамики при лечении Ко-Ренитеком
ИСХОДНО
□ - Ренитек
6 мес терапии
- Ко-Ренитек
Рис. 3. Динамика показателей ОСК при терапии Ренитеком/Ко-Ренитеком (*р<0,05).
* 6
□ - Ренитек
б мес терапии
- Ко-Ренитек
группе ионотерапии и у I I (64.7%) больных в группе комбинированной терапии. 11ерспоснмость терапии была оценена как отличная у 87,5"». больных. Динамика уровня АД приведена в табл. 1 и 2.
При терапии Ренитеком отмечены достоверное увеличение ударного индекса (УИ) па 29,9% (/><0,05) и снижение показателей ОПСС на 22,82"«.; некоторое уменьшение времени легочного кровотока (ВЛК) на 7,8%. также тенденция к увеличению показателей сердечного индекса (СИ) па 6,9%; объема циркулирующей крови (ОЦК) на 14.5' о; объема циркулирующей плазмы (ОЦП) на 12,5"<. (см. табл. 1).
В группе больных, получавших Ко-Ренитек, отмечена тенденция к увеличению показа телей СИ на 0,2'»: УИ па 4.4%, тенденция к уменьшению показателей ОПСС на 3.2%: ВЛК 11а 30,1 %: ОЦК 1ш 3,6'%: О! 1,1111а 6.8"» (см. табл. 2).
Изменение состояния почечной гемодинамики при терапии Ренитеком и Ко-Ренитеком
Как показано па рис. I, при терапии Ренитеком достоверно уменьшилось на .35,4% (с 19820,8±4519,54 до 12802,54±3512,829динхсхсмЛ/;<0,05). При терапии Ко-Ренитеком оно уменьшилось лишь па 26.4%. ч то было недостоверно (с'20973,04+4456,80 до 15429,33± 1460,61 дин х с х см~\/?>(),05).
На рис. 2 продемонстрировано, что при обоих режимах лечения повысились показатели »1111: па 27,4% в
группе монотерании (с 296.8±65.47 до 377.2±44,93. /к0,05) и па 10% в группе комбинированной терапии (с 310,31 ±27,83 до 34 1,61 ±25,92,/»0,05).
Динамика изменений ЭПК при терапии Ренитеком /Ко-Ренитеком были аналогичной динамике изменений »IUI. В группе больных, получавших монотерапию эналаприлом, отмечено достоверное увеличение »ПК на 29,3"» (с 461 „3±91,49 до 596,54±74,77,/к0,05), а в группе больных, получавших терапию Ко-Ренитеком, отмечено недостоверное увеличение »ПК па 10,9% (с 477,7±48.5 1 до 529,56±40.83,/»0,05).
При проведении корреляционного анализа не выявлено связей между изменениями ПСС, »I II I, »IIK и изменениями уровня АД.
Изменение состояния периферической гемодинамики и КПБР при терапии Ренитеком и Ко-Ренитеком
При терапии Ренитеком и Ко-Ренитеком отмечены различные эффекты в отношении показателей ОСК (рис. 3). Так. при терапии Ренитеком отмечена лишь тенденция к повышению ОСК (на 13.3%, с 5.2б±2,02 до 5,96+2.56 мл/100 см3 х I мин,р>0,05), а при терапии Ко-Ренитеком - достоверное повышение па 50,78%, (с 4,49± 1,38 до 6,77±2,08 мл/100 см3 х 1 мин,/КО,05).
Вазомоторный компонент КПВР, как показано на рис. 4, на фоне монотерапии Ренитеком увеличивался незначительно (с 11,.3± 1.3,8 до 18,2+9,2,/»0,005), а при терапии Ко-Ренитеком достоверно увеличивался (с 7,7±14,4 до 29,3±8,0,р=0,002).
Регионарное сосудистое сопротивление, как показано па рис. 5, достоверно снижалось па 15,2"» (с 34,8±18,2 до 29,5+15,3./»0,005), при терапии Ко-Ренитеком снижалось более существенно на 47,2% (с 33.3± 11.9 до 17,6+4,6. /><0,05). Данные различия, наиболее вероятно, обусловлены исходными различиями в уровне АД и, соответственно, большей степенью его снижения в группе комбинированной терапии.
www.con.silinm-medicnm.com
Артериальная гипертензня Том 10 №1
О /' H I H II \ si /.
Рис. 4. Динамика показателей вазомоторного компонента КПБР при терапии Ренитеком и Ко-Ренитеком (*р<0,05).
ы
исходно 6 мес терапии □ - Ренитек ■ - Ко-Ренитек
Рис. 5. Динамика показателей регионарного сосудистого сопротивления при терапии Ренитеком и Ко-Ренитеком Ср<0,05).
исходно 6 мес терапии
□ - Ренитек S - Ко-Ренитек
Обсуждение
Проведа июе исследование пр< >дсмо! ктрир< жило, что основу антигипертензивпого эффекта как при монотерапии больных ЛГ эпалаприлом (Ренитек), так п при комбинации с гидрохлортиазидом (Ко-Ренитеком) составляет периферическая вазодилатация. При этом с ис пользованием наиболее точного метода оценки величины ОПСС и ОЦК было показано, ч то при изолированном назначении в течение длительного времени ИАПФ происходи т незначительное нарастание ОЦК, что говорит об активации компенсаторных механизмов, способных в дальнейшем привести к ускользанию эффекта от терапии. Haï |ротив, при длительной терапии в комбинации с малыми дозами диуретика на фоне уменьшения ОПСС происходит незначительное уменьшение ОЦК, что также вносит вклад в аитигипертепзивную активность препарата.
Анализ результатов изменения почечной гемодинамики в процессе лечения выявил также закономерные изменения. Монотерапии Ренитеком сопровождалась более значимым увеличением почечного кровотока и плазмотока. Прирост почечного кровотока при применении Ко-Ренигека был меньше, но тем не менее присутствовал, что позволяет говорить о позитивном влиянии такой комбинации на состояние почечной гемодинамики, чего не наблюдается при изолированном назначении мочегонных средств 11Я|.
Наиболее неожиданные данные были получены в о тношении эффектов моно- и комбинированной терапии на состояние кровотока в предплечье и вазомоторным компонент барорефлекса. В группе больных, получавших Ко-Ренитек. отмечено не только более выраженное увлечение ОСК, но и восстановление барорефлектор-пых сосудистых реакций. Наиболее вероятно, такая за-Koiюмер!юсть обусловлена более згычимым снижением АД в этой группе но сравнению с исходными значениями. Кроме этого, менее выраженный вазодилатирую-щий эффект может быть обусловлен и меньшими средними дозами эналаприла в группе момотерапии.
Артериальная гнпертензия Том 10 N° I
И Ы / (Г Л 7 /» II
Данное исследование не ставило своей задачей сравнительную оценку эффектов различных препаратов. Исходя из дизайна исследования, в группу комбинированной терапии попали пациенты с недостаточным эффектом монотерапии эпалаприлом. В связи с этим исходно больные в группе комбинированного лечения имели более высокое АД и степень его снижения в процессе лечения была больше. Однако столь выраженное улучшение 11сриферической гемодиiглмики свидетельствует об отсутствии симпатической активации, связанной с назначением диуретика в качестве сопутствующего препарата, что может наблюдаться при монотерапии мочегонными препаратами 119|. Эти данные еще раз свидетельствуют о том, что при длительном иаз) гачеиии пе только изолированно ИАПФ, по и их сочетания с мочегонным препаратом доминируют вазодилататорные реакции. Восстановление вазомоторного компонента КПВР может быть связано пе только с собственно аптп-гииертспзивным действием, но н с антиадренергичес-ким эффектом эналаприла. а также с уменьшением в группе терапии степени гипертрофии левого желудочка, что обсуждаюсь в ранее опубликованных памп рабо-тах[17|.
Таким образом, снижение АД в группах больных, получавших терапию Ренитеком и Ко-Ренитеком. связано в основном со снижением периферического сосудистого сопротивления, что сопровождается увеличением ОСК в предплечье п улучшением чувствительности КПБР. Длительное назначение эналаприла (Реиитска) как в ионотерапии. так и в комбинации с тназидовым диуретиком (Ко-Ренитеком) сопровождается улучшением почечной гемодинамики, что может в дальнейшем рсализоиывать-ся в репопротсктивных свойст вах препаратов.
/Iniiie/vimyfui
/. Heurt < iulcoiiies Prevention ¡'.valuation (IK )PR) Study Investigators. I\ffects of ramipr/l i m cardiovascular and microi rtsat/ar outcomes in f>eo/>le with diabetes nielliliis results oj1К >l'l\ aiklMl( R< UK >l'l- stibsludy. fíMJ 200O: L'l: I 12-2'). ..' Progress i olluboralloiii •< • Study ( imup. Randomized trial ofperintlo/>iil bused hh а к!/>rexsiire-loiivriii)( гецппеп апнчщ (> / OH individuals with/li erions stroke or transient ischemic attack. Ixincel 2001. i5.S'. lo.i.i—// I. Hansson !.. The Captopril Prevention t'rq/ect (СЛI't't'l': description and slams. Am J Hyper/ens ¡wj: S: »JS-ff.iS.
•/ Major < ¡incomes m IИцЬ-Risk I¡ypertensihe Patients Randomized to Allien itensin ( omvHinn linzynte Inhibih >r or ( '.akium ( .'hamtel Miocker i s DiuretU the Amiby/iertensive and l.ipid-Loweivif> Treatment to Prevent I lean Attack Trial i. M J JIAT) 'tlM>AUJW'<ffln'n¡amt<A*»títoM(mjj(*aMiAIJJMTt!iWx>naiiv Resear,ЬСпнф./ШЛ ¿M2: MS: 2<)SI -<)~.
5. The lilood Pressure 11 urernifi Treiitmeiit Trialists' ( '.oUuboraliou Second ( yete oj Analyses (HPITtC) iv/юг! JOO.i.
(>.0pie I.I ¡.Angiotensin concerting enzyme inhibitors. V.)'_- Wiley-l.iss. Authors Publishing House. P)')■!;/>. i 16.
Wit RA. Kaitasam MT, < '.ervenkajH et al. I )oes Upophiliiy о/ angiotensin concert iHf! enzyme inhibitors selectively influence oj autonomic neural functional in human hypertension.] Uypertens / 'J'J-p IJ(I I): ¡24>-~-S. Рекомендации no п/юфичиктпке. диагностики и лечению артерии n> iioít .чте/'теп.ши.Артериачы!. гипертеишн 2оо t : ~ (iif чпожепне). '). 200 i European Society <>fllYpi'i'tt'USion - t 'nropean Society i>fcardiology ( liiedlines /го the Мапцтеи/ oj Arterial Hypertension.J Uypertens 200.i: 2 I. IIX) I *>>.
10. The seventh report of Joint Sationalt'oinmiUeejn Prevention. Detection and treatment ofbit>b blood pressure (J\< ' VII). .Xalional Heart. Iuiif> and Stood Institute. 200J.
/1 .Xauchet/i A. Hansson !.. The role of combination therapy m modern tmtihyper-
tensive therapy.J <:ardiovasc Pharmacol2000:.ïv s' / -.V,i.
12. Ma. ion TA. Ускоренный способ опреОеяетш oói<> iш циркулирующей Kfio-
ifti с помощьюl-l iI -ауы'умппа.Medpa<)n<ei. Il)~0: IS(I I): -> / -/.
I i. Spiller /'. Wehb-I'erloe MM. (.'irailaloi v variables measured by invasive tech-
unfiles. Chapter 2: Hlood Jiote, limo/) Heart J /ОД5. 6 (Suppl. С): PI I I'IS.
1-/. (.'iíирное HslK Ktu а/икни l<)JL / epaiинока ПЛ. ('оч/тмеишш/шдиодиаг-
иостика. часть III. Почечные кчи/т/сы (МешгхХ/к'коменОации) М.. 1<)~<):
6S с.
15. (миршт Н.Ф.. Пичхкои ВЛЛоделнце« ПЛ.Анаша данных/мОцоиук'Шд-ны.х динамических исоедованш'ц на основе оиреде шиш нарамет/юч ап-п/юксимируннцих функции. .Wt'<)./rndinci. lost); 2ï ( 12): 6 ï-S. Ib. Скирде ЯЛ. liiimo ic AM. Гибкий оикометр д:ш oii/iede.'ieumi <нЬ<е.ма кровотока нредп'н'чм н ,'<аени методом веио.шой оккгюшонной плетнямо-графии. Фн.шч!..тури. СССР. Ю: lù-8.
/ ~.Афаунов 1'Х. Крутиков AJL 1\н/>непков Пх.Аитигнне/ит'н.чнвиая активность и чпштие на /^моделирование сердца длительной терапии Ре нншеком/Ко-Реинтекоч по данным исследовании Rt '-OOj.Aftme/HiatbH. .'//• nepmeicúin 2402: S: l IS-2.Í.
IS. I 'illanval H, Mimez-I'oissot P.. Ancuas M( .'et ai IJ/ects oj the Acute and chronic administration oj intla/iamide on systemic and renal hetemodynamics in essential hy/ierh•nxioii. ( jnr .1 led Res < )piu / ')S. >.- 2S (SuppL 1); ■ \bstract: / >5—0. 19. Rubbiu Г. Martini C.Cenova i '< ¡ el at. Anlihy/Htrteus/ve cfm&s am! sympathetic nervous system. Clin li\p lly/ierens 2O0I: _'.{.• ¡01-11.
wwvv.con.silinm-mec1iciim.com
