CC BY
431И
указательная медицина
УДК: 616.34-008.314.4
Целиакия: современная серологическая диагностика
Е.Ю. Губская, Е.А. Перекрестова, Л.М. Купчик
Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, Киев
Ключевые слова: целиакия, серологическая диагностика, антиглиадиновые антитела, антиэндомизиальные антитела, антитела к тканевой трансглютаминазе.
Целиакия (глютеновая эн теропатхш) — это хрони ческое генетически обус-ое заболевание, характеризующееся стойкой пищевой непереносимостью глютена с развитием атрофии слизистой оболочки тонкого кишечника, связанного с этим синдромом мальабсорбции и полной регенерацией слизистой после исключения из диеты глютена. Первые упоминания об этом заболевании встречаются в письменах современника Галена, но, как и в первых литературных источниках, так и до середины двадцатого столетия целиакия описывается как редкое заболевание, характеризующееся поражением кишечника и развивающимся в результате этого нарушением пищеварения.
Развитие современных методов диагностики изменило эти представления. Недавние скри-шшговые исследования, использующие в качестве диагностических маркеров определение антител, показали, что частота выявления целиакии в ряде стран, в частности, в Швеции и Англии, составляет 0,5-1,0% населения, что связано, по-видимому, с выявлением
большого количества не диагностированных случаев (табл. 1) [20].
Так же изменились представления и о возможных проявлениях целиакии. По-прежнему неоспоримой остается так называемое типичное развитие глютеновой энтеропатии, для которой характерна манифестация заболевания через 1,5-2 месяца после введение прикормов, содержащих злаковые, и наличие в клинике таких проявлений как: учащение стула, полифекалия, стеаторея, увеличение окружности живота на фоне снижения массы тела, признаки гипотрофии (снижение массы тела, истончение подкожного жирового слоя, снижение мышечного тонуса, гииопротеинемические отеки).
Возможно развитие целиакии и в более позднем возрасте. Чаще целиакия манифестирует после инфекционного заболевания (кишечной инфекции, ОРВИ), которое является провоцирующим фактором, но может проявиться и без связи с каким-либо заболеванием или состоянием. Латентное развитие особенно характерно для пациентов старших возрастных
групп.
Характерным является развитие большого разнообразия дефицитных состояний: рахитоподоб-ный синдром, остеопороз, боли в костях ночные и при физической нагрузке, патологические переломы костей, поражение зубной эмали, кариес зубов, раздражительность, агрессивное поведение, неспокойный сон, анемия, поли-урия, полидипсия, дистрофические изменения и ломкость ногтей, повышенная кровоточивость от мелкоточечных кровоизлияний до тяжелых носовых и маточных кровотечений, нарушение сумеречного зрения, фолликулярный гиперкератоз, витилиго, стойкие фурункулезы, хейлигы, глосситы, рецидивирующие стоматиты, парестезии с потерей чувствительности, периферическая нейропатия, обмороки, упорные головные боли, выпадение волос, а также бесплодие и привычная невына-шиваемость беременности.
Учитывая разнообразие и зачастую низкую специфичность клинических проявлений целиакии, при современном взгляде на распространенность заболевания особое значение приобретают ме-
Таблица 1.
Распространённость целиакии в различных географических зонах до и после скрининга
Страна Распространённость при клиническом исследовании Распро странённо сть, определяемая при исследовании серологических и гистологических маркеров
Италия (дети) (Auricchio S, 1992, С. Catassi, 1996) 1:1000-4500 1:184
Дания (взрослые) (Weile D. et al., 1992; 1996) 1:10 000 1:500
Финляндия (взрослые) (Maki М. et aL, 1998) 1:1000 1:130
Венгрия (дети) (Koponay-Szabo LR. et al., 1999) 1:3941 1:184
США (Berti I. et al., 2000) 1:10 000 1:111 (взрослые) 1:167 (дети)
Испания (Riestra S. et al., 2000) 1:1420 1:389
Швеция (Carlsson A.K et al., 1997 1:330 (дети) 1:190 (взрослые) 1:177 (дети)
Ирландия (взрослые) (Johnston S.D. et al, 1997) 1:300 1:112
Сахара (дети) (С. Catassi et al., 2000) Нет данных 1:18
Бразилия (Gandolfl L. et al., 2000) Нет данных 1:50 (дети в стационаре)
Новая Зеландия (взрослые) (Cook ИВ. et al., 2000) Нет данных 1:90
тоды, позволяющие проведение скрининговых обследований. Именно появление возможности определения серологических, высоко чувствительных и специфичных маркеров, значительно облегчило диагностику целиакии. Серологические тесты могут применяться как для диагностики клинически выраженной целиакии, так и немой формы заболевания, для выявления пациентов с внеки-шечными проявлениями, а также для определения эффективности безглютеновой диете и ответа организма пациента на введение строгого аглютенового рациона [1,6,7]. В качестве серологических маркеров применяются ассоциированные с целиакией антитела к глиадину (антиглиадиновые антитела (АГА), к компонентам соединительной ткани — эндоми-зию (антиэндомизиальные антитела (АЭМА) и ретикулину (антиретикулиновые антитела (АРА),
ткани тощей кишки и тканевой трансглютаминазе (тТГА) [3].
Антитела к глиадину пшеницы впервые были обнаружены и описаны Berger в 1958 году, и на сегодняшний день являются наиболее изученным и широко применяемым маркером целиакии. Чувствительность АГА IgA и АГА IgG у больных с нелеченной целиакией по данным различных источников значительно отличается и соответственно составляет 75 — 90% и 69 - 85%. По данным Paul J., 2001, подтверждаемым другими современными исследованиями, АГА IgA не только более чувствительны, но и более специфичны для целиакии., соответственно специфичность колеблется в пределах 82 - 95% для IgA и 73 -90% для IgG . В настоящее время ввиду недостаточной информативности как самостоятельный метод определение АГА почти не используется, а применяется как допол-
нение к определению более чувствительного и специфичного маркера — антиэндомизиальных антител [7,15,18].
Антиэндомизиальные антитела класса 1» \ (АЭМА 1»А) вырабатываются непосредственно к эн-домизию (тканевому протеину, связывающему миофибриллы пищеварительного канала приматов) и выявляются методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием срезов человеческого умбшшкального канатика, или реже — гладкой мускулатуры пищевода обезьяны [19]. Ранее установлено, что выработка антиэндомизиальных антител связана с глютен — чувствительной энтеро-патией. Чувствительность и специфичность АЭМА с использованием пищевода приматов или человеческого умбшшкального канатика ретроспективно оценивается соответственно, как 97 -100% и98-99% [13]. Поданным
Таблица №2
Чувствительность и специфичность различных антител при целиакии у взрослых пациентов
Антитела Чувствительность Специфичность
АЕМА 97% 98%
IgG-АГА 88% 92%
1дА-АГА 52% 94%
тТГА 90% 96%
других авторов чувствительность метода у взрослых пациентов с нелеченных целиакией составляет 68 - 100%, у детей 85 -100%, а специфичность теста при активной глютеновой энтеропатии может достигать 85-100% [7,8,10]. Определение анти-ЭМА считается лучшим, чем определение титров АГА методов скрининга популяции, имеющей высокий риск наличия целиакии. Совместное определение АГА с АЭМА имеет высокий прогностический уровень, оцениваемый, как 100% [13]. Другим потенциальным субстратом для АЭМА является клеточная культура, полученная из эндотелия умбиликальной вены человека. Whelan с соавт. продемонстрировал 100% - чувствительность и специфичность этого метода при обследовании больных с нелечен-ной целиакией, тогда как другие авторы указывали на снижение чувствительности метода до 50%.
Новые горизонты для серологической диагностики открывает методика, определяющая наличие аутореактивных антител к тканевой трансглютаминазе (тТГА) (Esposito С. РарагоFetal,2002). Тканевая трансглутаминаза является аутоантигеном, распознаваемым антиэндомизиальными антителами [4,12]. Этот метод имеет максимальные показатели специфичности и чувствительности. На сегодняшний день, по данным некоторых авторов [4,16,17], наиболее дешевым, простым и более чувствительным, но менее специфичным, чем определение титра антиэндомизнальных антител, является анализ IgA энзим-связанного иммуносорбента с применением тканевой трансглутаминазы гвинейских свинок (ELISA). Тест с использованием человеческой рекомбинантной тканевой трансглутаминазы еще более специфичен, чем применение тканевой трансглутаминазы гвинейских свинок [2]. Так, по данным Silikonen с соавт.. 1998 чувствительность метода составляет 98% при специфичности 94%.
Данные о чувствительности и специфичности серологических маркеров целиакии у ранее нелеченных больных представлены в таблице 2.
По данным некоторых исследователей чувствительность и специфичность серологических маркеров у детей уступают таковым у взрослых пациентов. (М.О. Рев-нова, 2002)
Антиретикулиновые антитела при целиакии впервые были выявлены в 1971 году благодаря применению иммунофлюоресценции. Последние исследования по определению специфичности и чувствительности этого маркера свидетельствуют о том, что АРА обладают высокой специфичностью, но недостаточной чувствительностью, поэтому сейчас в медицинской практике используются достаточно редко. Антитела к ткани тощей кишки также могут определяться у больных с целиакией, однако их определение не нашло широкого применения ввиду схожести с антиретикулиновыми и антиэндомизиальными антитела -ми.
Интерпретируя получаемые в результате проведения серологической диагностики целиакии результаты, следует помнить, что титры антител могут быть различными в различные периоды заболевания и лечения. Так, до начала специфического лечения, титры антител к глиадину, эндомизию и тканевой трансглутаминазе повышены. По мере формирования ответа организма на начало лечения, каждый из маркеров возвращается к уровню, характерному для
здоровых людей, однако скорость такой нормализации бывает различной. Например, АГА lgA первыми появляются в ранние сроки заболевания, и они первыми нормализуются. В среднем, титр АГА lgA должен снижаться постепенно (в течение трех - шести месяцев после введения аглютенового рациона ) вплоть до полного исчезновения. АГА IgG появляются несколько позже, чем lgA, ихурору-ет со степенью атрофии в слизистой оболочке тонкого кишечника и при частичной или очаговой атрофии эти маркеры могут быть отрицательными. Относительно АГА такая связь не наблюдается. Определение антител к тканевой трансглютамниназе с помощью ELISA с использованием тканевой трансглутаминазы гвинейских свинок менее чувствительно чем человеческой тТГ, это определяет еще одну из причин ложноотрица-тельных результатов серологических маркеров. Такая же ситуация может наблюдаться при тяжелом сахарном диабете и хронических заболеваниях печени. Причиной потенциальной ошибкой при морфологическом исследовании био-птата слизистой оболочки может быть частичная атрофия слизистой и недостаточное количество биопсийного материала. А ложная интерпретация атрофии ворсинок может быть обусловлена неправильной ориентацией срезов биопсийного материала. Отрицательные серологические маркеры и плохой клинический ответ на аг-лютеновую диету следует рассматривать как показания для повторного проведения гистологического
исследования для подтверждения корректности первоначального диагноза.
В заключении хотелось бы подчеркнуть, что целиакня является достаточно распространенным заболеванием. Для него характерно большое разнообразие клинических симптомов, боль-
шинство из которых не являются специфичными. Именно поэтому в диагностике глютеновой энтеро-патии на современном этапе развития медицины первостепенное значение имеют серологические методы. Они позволяют диагностировать не только клинически манифестные формы заболева-
ния, но и латентное течение заболевания. Что в свою очередь при условии соблюдения аглютеновой диеты позволяет избежать развития таких грозных осложнений как остеопороз, аутоиммунные заболевания, опухоли кишечника и пр.
Алгоритм диагностики целиакии
Табл.3
Литература:
1. Alessio Fas alio. Carlo Catassi Current approaches to diagnosis and treatment ofcoeliac disease: an evolving spec tru m. Gastroente ro logy 2001;120:638-651
2. Baldas V, Tommasini A, Trevisiol C, et al. Development of a novel rapid non-invasive screening test for coeliac disease. Gut2000;47:628-631
3. Dahele A, Ghosh S. The role of serological tests in redefining coeliac disease. Proc R Coll Physicians Edirib 2000;30:100-3.
4. Dietericli W, Elmis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, Scliuppan D. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997;3:797-801
5. Esposito C, F Paparo, I Caputo et al. Anti-tissue transglutaminase antibodies from coeliac patients inhibit transglutaminase activity both in vitro and in situ. Gut2002;51:177-181
6. Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology 2001; 120:636-651
7. Fasano A. Coeliac disease risk in USA: High prevalence of antigliadin and antiendomysium antibodies in healthy blood donors in the USA. Seventh International Symposium on Coeliac Disease, Tampere, Finland, 1996.
8. FeireiraM, DaviesSL, Butler M, ScottD, ClarkM, KumarP. Endomysial antibody: is it the best screening test for coeliac disease? Gut 1992;33:1633-1637
9. FotoulakiM, Nousia-Arvanitakis S, Augoustidou-Savvopoulou P, Kanakoudi-Tsakalides F, Zaramboukas T, Vlachonikolis J. Clinical application of immunological markers as monitoring tests in celiac disease. Dig Dis Sci 1999;44:2133-2138.
10. Grodzinsky E, Hed J, Skogh T. IgA antiendomysium antibodies have a high positive predictive value for celiac disease in asymptomatic patients. Allergy 1994;49:593-597
11. Johnston S.D., Watson R. G..P, McMillan S.A., Evans A.E., Love A.H.G. Serological markers for coeliac disease: changes with time and relationship to enteropathy. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998; 10: 259-64.
12. MolbergO, McAdam SN, Konier R, et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nat Med 1998;4:713-717.
13. Paul J. Ciclitira AGA technical review on celiac spine. Gastroenterology 2001:120 • Number 6
14. Peter H. R. Green, Bana Jabri. Celiac disease. The Lancet. 2003;Vol
362:383-391.
15. Rostami K, Kerckliaert J, Tiemessen R, von Blomberg BM, Meijer JW, Mulder CJ. Sensitivity of antiendomysium and antigliadin antibodies in untreated celiac disease: disappointing in clinical practice. Am J Gastroenterol 1999;94:888-894.
16. Sulkanen S, Halttunen T, Laurila K, et al. Tissue transglutaminase autoantibody enzyme -linked immunosorbent assay in detecting celiac disease. Gastroenterology 1998;115:1322-1328.
17. Sulkanen S, Halttunen T, Laurila K, et al. Tissue transglutaminase autoantibody enzyme -linked immunosorbent assay in detecting celiac disease. Gastroenterology 1998;115:1322-1328
18. Uibo O, UiboR, Kleimola V, Jogi T, Maki M. Serum IgA anti-gliadin antibodies in an adult population sample: high prevalence without celiac disease. Dig Dis Sci 1993;38:2034-2037.
19. Volta U, Molinaro N, de FranceschiL, FratangeloD, BianchiFB. IgA anti-endomysial antibodies on human umbilical cord tissue for celiac disease screening: save both money and monkeys. Dig Dis Sci 1995:40:1902-1905.
20. Проект стандартов диагностики и лечения целиакии у детей. Русский Медицинский Журнал. 2003г Т11.№13 (интернет версия).
Цел1аюя: сучасна серолог1чна диагностика
Губська Е.Ю., Перекрестова Е.А., Купчик JI.M.
У статнаведет датщодо сучаснихможливостей;u;iгностики n<vii;iuii. МЬкна-родним стандартом нешвазивно! дЬп постики n<vii;iк'и визнано визначення се-ролопчних маркер1в. Акцептовано увагу на мож. niisi «пастки» при д1агностищ
H<\ii;i i;ii.
It.iin'iniii слова: h<\n;ii;iii. серолопчна д1агностика, анпшпадинов1 антитша, антиендом1з1альш антитша, антитша до тканинно! трансглютамшази.
Celiac Disease: modern serological diagnostic
Gubskaya E.Y., Perekrestova E.A., Kupchik L.M.
The article presents modern diagnostics capability in patients with Celiac Disease. International standard of Celiac Disease's non-invasive diagnostics is serological examination - most sensitive and specific method. Possible pitfalls in the diagnosis of celiac disease are described.
Key words: Celiac Disease, serological diagnostics, antigliadin antibodies, endomysial antibodies, tissue transglutaminase antibody
