CC BY
75
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
УДК 616.34-008.337-021.3:616.341-002.2]-074
Широкова Н.Ю., Ерзутова М.В., Орлинская Н.Ю., Лаврова А.Е., Давыденко Д.В., Ашкинази В.И.
целиакия и хронический энтерит: клинико-морфологические
параллели
ФГБУ «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России, 603155, г. Нижний Новгород, Россия, Верхневолжская наб., д. 18/1
Представлены данные обследования 40 детей в возрасте от 1 года до 17 лет с подозрением на целиакию, определены особенности клинической картины и морфофункционального статуса слизистой оболочки (СО) тонкой кишки (ТК). Установлены критерии, позволяющие проводить дифференциальную диагностику между нецелиакийной глютеновой интолерантностью и гиперрегенераторной формой атрофии СОТК. У детей с неподтверждённым диагнозом целиакия в биоптатах СОТК определяется морфологическая картина воспаления разной степени выраженности и распространённости на фоне полиморфизма ворсинок. Наличие субатрофии ворсинок не является поводом для рассмотрения этого процесса в рамках диагноза гиперрегенераторной формы атрофии СОТК. Обнаруживаемая в этих случаях гистологическая картина воспалительного процесса в сочетании с редукцией ворсинок отмечается при неспецифических воспалительных процессах (энтериты, колиты) и аллергических поражениях желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова: целиакия; нецелиакийная глютеновая интолерантность; лейомиоциты. Для цитирования: Широкова Н.Ю., Ерзутова М.В., Орлинская Н.Ю., Лаврова А.Е., Давыденко Д.В., Ашкинази В.И. Целиакия и хронический энтерит: клинико-морфологические параллели. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(1): 19-25. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-1-19-25.
Shirokova N.Yu., Erzutova M.V., Orlinskaya N.Yu., Lavrova A.E., Davydenko D.V., Ashkenazi V.I.
CELIAC DISEASE AND CHRONIC ENTERITIS: CLINICAL AND MORPHOLOGICAL PARALLELS (SIMILARITIES AND DIFFERENCES)
Privolzhsky Federal Research Medical Centre, 18/1, Verkhnevolzhskaya Embankment, Nizhny Novgorod, 603155, Russia
Clinical features and the morphofunctional status of the small intestine (SI) have been determined with the help of modern clinical-laboratory and morphological methods of the investigation in 40 children aged 1 to 17years with suspicion of "celiac disease". As a result of the study, there were determined criteria to allow made a clear differential diagnosis between non-celiac gluten intolerance and the hyperregenerative form of atrophy of the SI mucosal membrane. In children with the unconfirmed diagnosis of the celiac disease in biopsy specimens of mucosal membrane of SI, a morphological pattern has been established to be determined by the presence of inflammation of different degrees of the severity and the prevalence rate against the background of shortened and dilated villi. The presence of villi subatrophy was shown not to be an occasion to consider this process within the framework of the diagnosis of the hyperregenerative form of atrophy of SI mucosal membrane. The histological picture of the inflammatory process found in these cases in combination with a certain reduction in villi is noted in nonspecific inflammatory processes of the gastrointestinal tract (enteritis, colitis), allergic conditions.
Keywords : celiac disease; non-Celiac gluten intolerance; leiomyocytes
For citation: Shirokova N.Yu., Erzutova M.V., Orlinskaya N.Yu., Lavrova A.E., Davydenko D.V., Ashkenazi V.I. Celiac disease and chronic enteritis: clinical and morphological parallels (similarities and differences). Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(1): 19-25. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-1-19-25. For correspondence: Natalia Yu. Shirokova, MD, PhD, Senior Researcher of the Autopsy department, Federal State Budgetary Institution «Privolzhsky Federal Research Medical Centre, 18/1Verkhnevolzhskaya Embankment, Nizhny Novgorod, 603155, Russia. E-mail: nush63@mail.ru
Information about authors:
Shirokova N. Yu, http://orcid.org/0000-0002-6242-5958 Erzutova M. V., http://orcid.org/0000-0003-3658-2412 Orlinskaya N. Yu., http://orcid.org/0000-0003-2896-2968 LavrovaA.E., http:// orcid.org/0000-0002-0447-214X Davydenko D. V., http://orcid.org/0000-0002-8339-1291 Ashkenasi V.I., http://orcid.org/0000-0003-3376-566x
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 12.01.2018 Accepted 20.02.2018
Для корреспонденции: Широкова Наталья Юрьевна, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России, группа патологической анатомии, E-mail: nush63@mail.ru
последние годы отмечен повышенный интерес к непереносимости глютена, результатом которой является развитие в одном случае - нецелиакийной глютеновой интолерантности, в другом - целиакии, как гиперрегенераторной формы атрофии слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК)
20
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
[1, 2].Установлено, что непереносимость глютена не всегда может быть ассоциирована с целиакией, а связана с атопической формой пищевой аллергии на пшеницу, сопровождающейся появлением в крови общего и специфических иммуноглобулинов класса Е (^Е) к отдельным белкам злаков, пищевой гиперчувствительностью, связанной с выработкой антител класса IgG с развитием кишечных проявлений, реакции на белки злаков, которые могут сопровождаться метеоризмом, вздутием и болями в животе, а также неустойчивым стулом [3-5]. При этом в слизистой оболочке тонкой кишки развивается ответная воспалительная реакция на персистирование антигена с присущими ей структурно-воспалительными изменениями [6, 7].
Активные исследования этого заболевания, внедрение в практику серологических тестов привели к увеличению числа случаев гипердиагностики, в частности к атипичной форме целиакии, для которой характерно преобладание малосимптомных атипичных форм с минимальными и неспецифичными гастроинтестинальными и внекишечными проявлениями, субклиническими дефицитными синдромами [8]. Истинная целиакия с тяжёлыми кишечными проявлениями встречается достаточно редко и наблюдается в 5-10% случаев [9, 10]. Представлены данные об этиологической многофакторности и патогенетической неоднородности этого заболевания, а также неоднозначности клинических симптомокомплексов, что значительно затрудняет её своевременную диагностику [11, 12]. Окончательный диагноз формируется на основании клинических, серологических и гистологических данных при биопсии двенадцатиперстной кишки в дополнение к генотипу HLA и реакции на диету без глютена [13]. В связи с этим цель работы - выявить сходства и различия в клинико-иммунологических параметрах и морфологической картине СОТК у детей с истинной и ложноположи-тельной целиакией.
Материалы и методы
Данное исследование является ретроспективным, аналитическим. Материалом для исследования служили биоптаты нисходящего отдела двенадцатиперстной и тощей кишки (в дальнейшем тонкого кишечника) 40 детей (22 девочки и 18 мальчиков) в возрасте от 1 года до 17 лет, направленных для верификации диагноза целиакии в специализированное учреждение (НИИ детской гастроэнтерологии МЗ РФ). Был проведён анализ клинико-анамнестических данных, определение титра антиглиадиновых антител (АГА) класса ^Е, серологическое исследование с определением титра антител к тканевой трансглутаминазе, эзофаго-гастродуоденоскопия с прицельной биопсией СО двенадцатиперстной и тощей кишки с последующим гистологическим и морфометрическим исследованием гистологических препаратов.
Эндоскопическое и морфологическое исследования пациентам выполнялись строго в соответствии с алгоритмом ведения больного целиакией.
У всех пациентов имелось добровольное информированное согласие или лица, представляющего его интересы, на проведение медицинских манипуляций и соответствовали требованию локального этического комитета. Морфофункциональная оценка биоптатов СО нисходящего отдела двенадцатиперстной и тощей кишки производились в соответствии с классификацией M.N. Marsh, характеризующей изменения при гиперрегенераторной форме атрофии СОТК. Для объективного исследования гистоархитектоники СОТК осуществлялся подсчёт клеточной плотности инфильтрата в строме ворсинок и межкриптально с вычислением абсолютного числа клеток на 1 мм2.
Биопсийный материал, полученный при эзофа-гогастродуоденоскопическом исследовании, фиксировали в 10% забуференном формалине (рН7,2-7,4), подвергали стандартной гистологической обработке с получением парафиновых срезов, толщиной 5 мкм. Приготовленные микропрепараты окрашивали гематоксилином и эозином, реактивом Шиффа в сочетании с альциановым синим при рН 2,5. Глад-комышечные клетки выявляли иммуногистохими-ческим методом окрашивания с применением моно-клональных мышиных антител к миозину клон S131 (Novocastra, UK). Демаскировку антигена осуществляли в цитратном буфере (рН 6,0) при температуре 98 °С в течении 20 мин. Для выявления экспрессии маркёров использовали систему визуализации Novo Link Polimer Detection Sistem (Novocastra, UK). Ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера. Просмотр и фотографирование гистологических препаратов осуществляли на микроскопе Nicon Eclipse E400 с использованием камеры Nicon DS-Fi2 и программного обеспечения NIS-Elements Basic Research (Nicon, Japan).
Все полученные данные обработаны статистически с использованием пакета Statistica 6,0. Поскольку распределение данных не соответствовало критериям нормального, применяли непараметрический критерий Манна-Уитни. Критическим уровнем достоверности при проверке статистических гипотез принимали р < 0,05.
Результаты
Анализ гистологических препаратов больных, имеющих в качестве рабочего диагноз целиакия, выявил наличие гиперрегенераторной формы атрофии СОТК лишь в 7,5% случаев (3 ребёнка), в 67,5% гистологических заключений - диагноз не был подтверждён (снят у 27детей), у 11% (4) пациентов- материал оказался нерепрезентативным. У 14% (6) больных диагноз целиакии не представлялось возможным подтвердить или опровергнуть из-за слишком поздней морфологической диагностики, проводимой через 6-24 мес и более после соблюдения аглютеновой диеты, что требовало в дальнейшем динамического наблюдения с проведением провокационного теста.
В связи с этим нами была выделена группа больных, которая представляла интерес в плане обоснования на наличие целиакии.
ORIGINAL ARTicLE
% 25-,
22,5
JS//S/'SSssssss
г у
J* -J*
if
\XV „-V -т-
л oi" Ж ^
<r 0<r cr
^ у <?
Рис. 1. География больных, направленных в НИИ детской гастроэнтерологии для верификации диагноза целиакия.
Клиническая характеристика больных с лож-ноположительным диагнозом целиакии. Клинические признаки заболевания варьировали в широких пределах. Так, для 55% пациентов клиническая манифестация отмечалась в течение первого полугодия жизни, у каждого пятого (20%) - в возрасте от 6 до 12 мес. Редко первые симптомы болезни обнаруживались в сроки от 1 года до 5 (17,5%) и от 5 до 10 лет -7,5%. Такие сроки манифестации не соответствовали таковым при целиакии и позволяли изначально усомниться в диагнозе целиакии на амбулаторном этапе наблюдения за пациентом [14-16]. По данным опроса пациентов и их родителей только 30% из них указывали на связь манифестации клинических проявлений с введением глютенсодержащих продуктов или увеличением их количества в рационе. У остальных (70%) причиной, провоцирующей развитие болезни, служили пищевые продукты молочного и кисломолочного происхождения (37,5%), прочие облигатные аллергены (32,5%); способствующими факторами в возникновении патологии являлись перенесённые острые вирусные или бактериальные инфекции, проведение курсов антибактериальной терапии (30%), среди детей старшего возраста - стрессовые ситуации (7,5%). Каждый пятый пациент (20%) затруднился выделить значимый фактор в дебюте болезни.
Начало заболевания у большинства детей характеризовалось ухудшением характера стула с появлением диарейного синдрома - 75%, замедлением и отставанием в прибавке массы тела, явлениями метеоризма (урчание, вздутие живота) - 55%, снижением показателя ростового индекса в динамике - 60%.
В целом, течение заболевания характеризовалось многообразием клинических проявлений, о чем свидетельствовало наличие в анамнезе больных диспепсических расстройств (42,5%), абдоминального синдрома (37,5%), астеноневротических реакций (40%), ухудшение аппетита (32,5%), развитие анемии (32,5%), проявлений кожных аллергических сыпей (25%), замедление темпов роста (22,5%) и наличие длительного субфебрилитета (20%).
Проведённый анализ представленных клинико-анамнестических данных выявил также некоторые ошибки в диспансерном ведении больных в условиях поликлиники. Так, на момент поступления детей в стационар 52,5% из них находились на строгой безглютеновой диете, 17,5% имели эпизодические погрешности в виде употребления глютенсодержа-щих продуктов 1-2 раза в неделю, и только 30% направленных в стационар детей употребляли глютен-содержащие продукты без ограничений. При этом, у каждого четвёртого ребёнка (25%) первичное морфологическое исследование биоптатов СОТК проводилось в амбулаторных условиях спустя 3 и более месяцев от начала аглютеновой диеты, что влияло на объективность оценки морфологической картины, создавая ложное представление о структурно-функциональных изменениях, происходящих в СОТК. Учитывая, что безглютеновая диета является лечебным фактором и её введение сопровождается морфофункциональной ремиссией, нормализацией структуры и функции ТК с уменьшением выраженности иммунного ответа на глютен, интерпретация данных не может быть объективной и способна приводить к диагнозу ложной целиакии [17,18].
При поступлении в клинику состояние пациентов было расценено как средней степени тяжести (100%). При объективном осмотре обращалось внимание на снижение аппетита (91,4%), бледность кожных покровов (82,5%), наличие сыпей на коже или признаки общих трофических расстройств различной степени выраженности (42,5%) в виде истончения волос и сухости кожных покровов, и только у 9,6% детей было отставание в физическом развитии. С введением в питание глютенсодержащих продуктов клинически у них не выявлено признаков, характерных для целиа-кии. Таким образом, выявленные особенности указывают лишь на клинический полиморфизм хронических заболеваний гастродуоденальной зоны и многообразие трофических нарушений при них [19, 20].
По данным лабораторных исследований у 55% больных обнаруживалась стеаторея (36%), амило-
22
оригинальная статья
Рис. 2. Укороченные и расширенные ворсинки на фоне слабо/умеренно выраженной лимфоцитарной инфильтрации СПСО тонкой кишки. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 10 х 10.
рея (27%) и креаторея (23%) и при проведении нагрузочного теста с лактозой у половины пациентов регистрировалась лактазная недостаточность. «Плоская» лактазная кривая сочеталась с признаками интолерантности к лактозе (боли и вздутие живота, учащение и разжижение стула). Сахаразная недостаточность наблюдалась значительно реже - у 15% обследованных. Исследование основных видов обмена не выявило характерных для целиакии нарушений.
При пересмотре гистологических препаратов СОТК детей, которым ранее был выставлен диагноз гиперрегенераторной формы атрофии, нами выявлен ряд ошибок, обусловивших гипердиагностику целиа-кии. При морфологическом исследовании биоптатов СОТК этих больных не было обнаружило патогномо-ничных признаков, свойственных целиакии, а именно: резко укороченных ворсинок, интраэпителиаль-ного лимфоцитоза, гиперрегенераторного состояния крипт на фоне характерного преобладания плазмо-лимфоцитарной инфильтрации собственной пластинки СО. Для морфологической картины этой категории больных было характерно сохранение зоны регенерации в виде присутствия крипт правильной формы, нормальное количество межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) ворсинок и крипт на фоне диффузного слабо - или умеренно выраженного воспалительного процесса с минимальными структурными изменениями ворсинок, что согласовалось с данными эндоскопического исследования, где практически во всех случаях регистрировался дуоденит или ею-нит без признаков субатрофии слизистой. Отличительным признаком у этих больных было изменение конфигурации ворсинок, их полиморфизм, наличие разветвлённых форм и некоторое снижение их высоты преимущественно очагового характера (явление субатрофии) (рис. 2).
Характерным для большинства биоптатов СОТК
у этих больных было преобладание лим-фоцитарной инфильтрации с небольшим содержанием плазматических клеток в сочетании с несколько увеличенным числом эозинофильных гранулоцитов (ЭГ), определяющихся как в составе инфильтрата собственной пластинки (СП) СО, так и интраэпителиально (в составе эпителиального пласта ворсинок и крипт), а проведённое серологическое исследование больных этой группы в 38% случаев выявило повышенный уровень ^Е, что указывало на аллергическое происхождение данного процесса. При этом было отмечено сохранение числа высокоспециализированных клеток-бокаловидных экзокриноцитов с сохранением ими функции по выработке сиаломуци-нов и клеток Панета, которые определялись в основании большинства крипт в достаточном количестве, что не наблюдается у больных с истинной целиакией. Практически у всех пациентов этой группы (96,7%) в стро-ме ворсинок СО тонкой кишки обнаруживались лейомиоциты, формирующие длинные тяжи из 5-7 гладкомышечных клеток, которые как известно из литературных источников обеспечивающих не только тургор и сократительную функцию ворсинок, но и способствующих стабилизации гистоархитектоники слизистой оболочки в целом (табл. 1). Таким образом, морфометрические структурно-функциональные показатели СОТК соответствовали морфологической картине энтерита с наличием аллергического компонента более или менее выраженного, и существенно не отличались от структурно-функциональных показателей нормы. Отсутствие признаков гиперрегенераторной атрофии также подтверждалось нормальными показателями антител к тканевой трансглутаминазе в сыворотке крови [21, 22]. Однако патоморфолог, описывая состояние ворсинок как «лёгкое уплощение ворсинок», «некоторое укорочение и утолщение ворсинок», или «частичная атрофия ворсинок», воспринимая этот процесс за атрофический в целом, может инициировать клинициста к постановке диагноза «целиакия». Поэтому следует обратить внимание, что при атро-фическом процессе в СОТК наблюдается не только исчезновение ворсинок, но и уменьшение количества крипт (сужение зоны регенерации) с параллельным резким снижением числа высокоспециализированных клеток - бокаловидных и клеток Панета.
С целью уточнения причин выявленных воспалительных изменений со стороны тонкой кишки у 23 пациентов проведено исследование методом ПЦР биоптатов на наличие ДНК оппортунистических инфекций (герпеса 6 типа, вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, микоплазмы). При морфологическом исследовании пациентов с диагностируемыми ДНК того или иного возбудителя в собственной пластинке СОТК наблюдалось существенное повышение клеточной плотности инфильтрата (р = 0,015) в сочетании с изменением формы и величины ворсинок. Значение оппортунистических инфекций в раз-
ORIGINAL ARTicLE
Морфометрические показатели СО тонкой кишки у детей с ложноположительной целиакией
Параметры Неизменённая СО (n=14) Ме (min-max) Ложноположительная целиакия. Хронический энтерит. (n=27) Ме (min-max) Истинная целиакия (n=3) Ме (min-max)
Высота ворсин, мкм 465 (424-506) 322* (308-347) 112* (84-138)
Глубина крипт, мкм 140 (121-158) 156* (151-162) 318* (289-384)
Клеточная плотность инфильтрата, мм2 6089(5109-7070) 9095*(8139-10052) 12256* (11572-13001)
МЭЛ, % 7(6-8) 9* (7-11) 32,5* (26-39)
Бокаловидные клетки ворсин,% 12 (10-14) 10* (9-11) 3,5* (2-5)
Бокаловидные клетки крипт,% 15 (13-16) 13,5* (12-14) 7,5* (6-9)
Клетки Панета на крипту 3,3 (3,1-3,8) 3,25* (2,9-3,6) 0,6* (0-1,1)
ГМК 7(6-9) 6* (5-8) 2* (0-3)
Примечание. Звездочкой отмечены показатели, имеющие достоверные различия по отношению к группе с неизменённой СО (р < 0,05).
витии хронических дуоденитов, энтеритов не только осложняет течение воспалительного процесса, но и оказывает влияние на структурно - функциональную организацию ворсинок с изменением их высоты и конфигурации [23].
Повторное исследование с применением морфо-метрического изучения биоптатов СОТК детей этой группы выявило идентичную морфологическую картину по структурно-функциональным показателям состояния СО с сохранением гистоархитектоники органа на фоне слабо или умеренно выраженного воспалительного процесса.
Таким образом, по данным морфометрического исследования СОТК детей, направленных для уточнения диагноза в клинику из 40 детей, которым ранее был выставлен диагноз целиакия, достоверное подтверждение было выявлено только у трёх больных (7,5%). У большинства обследованных (67,5%) диагноз це-лиакии не подтвердился. Было выявлено наличие хронического энтерита, развившегося на фоне пищевой аллергии, оппортунистических инфекций, дисахари-дазной недостаточности, пищевой непереносимости и ряда других форм патологии. Несмотря на отсутствие эндоскопических и патогномоничных патоморфологи-ческих признаков гиперрегенераторной формы атрофии и наличие критериев, отражающих адекватную регенерацию СОТК, большинству пациентов (65%) в течение первых 3-х лет жизни был выставлен диагноз «целиакии», при этом даже 9-месячные дети, не получавшие глютена по причине их малого возраста при поступлении имели этот диагноз.
О бсужде ние
Диагностика целиакии является сложным процессом ввиду многоликости клинических проявлений с разнообразными взаимоотношениями с внутренними и внешними факторами, каждый из которых характеризуется своим типом и интенсивностью иммунопатологического ответа на введение глютена, что ведёт к множеству диагностических ошибок и разночтению результатов [24-26].
Одной из главных причин гипердиагностики
целиакии и ошибок при оценке морфологической картины в СОТК является расценивание субатрофии ворсинок на фоне неспецифического воспалительного процесса как варианта гиперрегенераторной формы атрофии СОТК несмотря на отсутствие двух других характерных критериев - интраэпите-лиального лимфоцитоза и гиперрегенераторного состояния крипт. Обнаруживаемая в этих случаях гистологическая картина воспалительного процесса в сочетании с некоторой редукцией ворсинок встречается достаточно часто при неспецифических воспалительных процессах ЖКТ (энтериты, колиты) [27, 28]. По нашим данным в большинстве выявленных случаев речь идёт о пищевой непереносимости протеинов злаковых культур с формированием в одном случае - алиментарной аллергии, в другом -негативной неаллергической реакции на продукты питания вследствие неспособности организма усваивать некоторые продукты или их составляющие, обусловленной энзимопатиями или сопутствующими инфекциями, которые отягощают протекание воспалительного процесса. Особое место отводится герпетической, цитомегаловирусной (ЦМВ), папил-ломавирусной, хламидийной и токсоплазменной инфекциям. Для установления правильного диагноза, в т. ч. при подозрении на целиакию, а также для выработки оптимальной терапевтической тактики не следует отождествлять пищевую аллергию и пищевую непереносимость, сопровождающиеся в большинстве случаев синдромом мальабсорбции и сходными морфологическими проявлениями с формированием структурно-воспалительных изменений в слизистой оболочке [29].
При подозрении на целиакию необходимо раннее направление пациентов в специализированные центры для комплексного обследования, выбора тактики и своевременного адекватного лечения, что позволит снизить риск развития ассоциированных с целиаки-ей аутоиммунных заболеваний и улучшить качество жизни пациентов с данной патологией.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
24
оригинальная статья
Вклад участников в написание статьи: Широкова Н.Ю. - концепция и дизайн работы, проведение гистологического и морфометрического исследования, написание и оформление статьи;
Ерзутова М.В. - литературный поиск, описание клинического раздела статьи;
Орлинская Н.Ю.- консультативная помощь в интерпретации гистологического материала и написании статьи;
Лаврова А.Е. - консультативная помощь в интерпретации клинико-лабораторных данных;
Давыденко Д.В. - проведение иммуногистохими-ческих исследований, статистическая обработка данных, помощь в оформлении статьи;
Ашкинази В.И. - проведение иммунологических исследований;
Авторы приносят искреннюю благодарность учёному секретарю ФГБУ «ПФМИЦ», канд. мед. наук Галовой Елене Анатольевне за помощь и всестороннюю поддержку в процессе оформления работы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Корниенко Е.А. Нецелиакийная чувствительность к глютену. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 139(3): 89-98.
2. Бельмер С.В. Эпидемиология целиакии: факты и выводы. Лечащий врач. 2013; 1:16-20.
3. Парфёнов А.И. Активная диагностика (скрининг) целиакии -новое направление профилактики болезней человека. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012; 6: 64-7.
4. Шумилов П.В., Мухина Ю.Г., Нетребенко О.К., Рязанова О.В., Щигалева Н.Е., Коваленко А.А., и др. Современные нредстав-ления о патогенетических механизмах целиакии: определяющая роль в клинических вариантах течения. Педиатрия. 2016; 6: 110-21.
5. Лысиков Ю.А. Непереносимость глютена с позиций физиологии пищеварения. Эффективная фармакотерапия. 2013; 7: 50-7.
6. Сазанова Н.Е., Шабунина Е.И., Галова Е.А., Хохлова Н.М. Особенности гастроинтестинальных поражений при пищевой аллергии у детей дошкольного возраста. Сибирский медицинский журнал. 2009; 24(4-1): 22-7.
7. Варначёва Л.Н., Волкова Е.А., Дмитриева Г.В., Лаврова А.Е., Галова Е.А. Снособ дифференциальной диагностики гастроин-тестинальной формы пищевой аллергии. Вопросы современной педиатрии. 2006; 1(5):118.
8. Volta U.,Tovoli F., Cicola R. et al. Serological tests in gluten sensitivity (non coeliac gluten intolerance). J. Clin. Gastroenterol. 2012; 46: 680-5.
9. Емельянова Ю.А., Бикбавова Г.Р., Tретьякова T3., Павлов А.В., Мартыненко О.В. Глютеновая энтеронатия: клинические наблюдения. Бюллетень сибирской медицины. 2016; 15(4): 150-15.
10. Боярская Л.Н., Иванова Е.А. Решённые и нерешённые проблемы диагностики и лечения целиакии у детей. Перинатология и педиатрия. 2013; 54(2): 113-19.
11. Рославцева Е.А., Лысиков Ю.А., Боровик T3, Потанов А.С., Лаврова ^Е., Яцык Е.В. К вопросу о дифференциальной диагностике целиакии и аллергической энтеропатии у детей. Вопросы современной педиатрии. 2004; 3(5): 24-8.
12. Cummins A.G., Alexander B.G., Chung A., Teo E., Woenig J.A., Field J.B. et al. Morphometric evaluation of duodenal biopsies in celiac disease. Am J Gastroenterol. 2011; 106(1): 145-50.
13. Datta Gupta S. Pathology of celiac disease: a brief review. Trop Gastroenterol. 2013; 34(4): 207-26.
14. Успенская И.Д., Шабунина Е.И, Волкова А.И., Переслегина И.А. Особенности течения и лечения целиакии у детей на современном этапе. Н. Новгород. 2009.
15. Галова Е.А., Сазанова Н.Е. Новые механизмы патогенеза хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста (иммунологические аспекты). Современные технологии в медицине. 2010; 1: 49-55.
16. Костарева Т.Ю., Афраймович М.Г., Азовцева И.А., Васильева О.Е. Целиакия - трудный диагноз для педиатра на современном этапе. Медицинский альманах. 2010; 2: 110-3.
17. Uspenskaya I.D., Shirokova N.Y. A morphometric study of the state of duodenal mucosa in children with coeliac disease in catamnesis and varying compliance with the gluten-free diet. Bratislava Lec Listy. 2014; 115 (3): 150-6.
18. Korponay-Szabo I.R., Raivio T., Laurila K., Opre J., Kiraly R., Kovacs J.B. et al. Coeliac disease case finding and diet monitoring by point-of-care testing. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22(8): 729-37.
19. Александрова В.А., Пирогова З.И., Рябчук Ф.Н. Трудности постановки диагноза целиакии при нарушении стандартов её диагностики. Вопросы детской диетологии. 2010; 8(2): 54.
20. Кондратьева Е.И., Янкина Г.Н. Целиакия у детей. Спорные вопросы диагностики и лечения. Вопросы детской диетологии. 2010; 8 (2): 37-44.
21. Широкова Н.Ю., Кузнецова Т. А., Успенская И.Д., Жукова Е.А. Роль лейомиоцитов в регенерации слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии. Педиатрия. 2014; 6: 48-53.
22. Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G.M. Prevalence of antitissue transglutaminase antibodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2003; 36: 219-21.
23. Глушкова О.А., Успенская И.Д., Ерзутова М.В., Назарова М.Е., Орлова К.А. Выявление возбудителей оппортунистических инфекций у детей с патологией тонкой кишки. Вопросы детской диетологии. 2011; 9(2): 70-1.
24. Green P.H., Cellier C. Celiac diseas. N Engl J Med. 2007; 357(17): 1731-43.
25. Korponay-Szabo, I.R. Pathogenesis of coeliac disease. Materials of CD-Medics Training Seminar «Coeliac disease a holisticapproach». 2009: 8-10.
26. Zawahir S. Safta A., Fasano A. Pediatric celiac disease. Curr Opin Pediatr. 2009; 21: 655-60.
27. Bhat N., Anupama N.K., Yelsangikar A., Vizhi K. Olmesartan-related sprue-like enteropathy. Indian J Gastroenterol. 2014; 33(6): 564-7.
28. Czaja-Bulsa G. Non coeliac gluten sensitivity-a new disease with gluten intolerance. ClinicalNutr. 2014; 34: 189-94.
29. Barrett J.S., Gibson P.R. Fermentable oligosaccharides, disaccha-rides, monosaccharides and poliols (FODMAPs) and nonallergic food intolerance: FODMAPs or food chemicals. Therap. Adv. Gastroenterol. 2012; 5: 261-8.
REFERENCES
1. Kornienko E.A. Nonceliac sensitivity to gluten. Eksperimentalnaya i klinicheskayagastroenterologiya. 2017; 139(3): 89-98. (in Russian)
2. Belmer S.V. Epidemiology of celiac disease: facts and insights. Le-chashchiy vrach. 2013; 1: 16-20. (in Russian)
3. Parfenov A.I. Active diagnosis (screening) for celiac disease - a new direction for the prevention of human diseases. Effektivnaya farma-koterapiya. Gastroienterologiya. 2012; 6: 64-7. (in Russian)
4. Shumilov P.V., Mukhina Yu.G., Netrebenko O.K., Ryazanova O.V., Shchigaleva N.E., Kovalenko A.A. et al. Modern views on the pathogenetic mechanisms of celiac disease: defining the role in clinical variants of the course. Pediatriya. 2016; 6: 110-21. (in Russian)
5. Lysikov Yu.A. Gluten intolerance from the standpoint of the physiology of digestion. Effektivnaya farmakoterapiya. 2013; 7: 50-7. (in Russian)
6. Sazanova N.E.,Shabunina E.I., Galova E.A., Khokholova N.M. Features of gastrointestinal lesions in food allergy in children of preschool age. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2009; 24(4-1): 22-7. (in Russian)
7. Varnacheva L.N., Volkova E.A., Dmitrieva G.V., Lavrova E.A., Galova E.A. Method of differential diagnostics of gastrointestinal form
ORIGINAL ARTicLE
of food allergy. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2006; 1(5):118. (in Russian)
8. Volta U., Tovoli F., Cicola R., et al. Serological tests in gluten sensitivity (non coeliac gluten intolerance). J. Clin. Gastroenterol. 2012; 46: 680-5.
9. Emelyanova Yu.A., Bikbavova G.R., Tretyakova T.V., Pavlov A.V., Martynenko O.V. Celiac disease: clinical observations. Bulleten si-birskoy meditsiny. 2016; 15(4): 150-15. (in Russian)
10. Boyarskaya L.N., Ivanova E.A. Resolved and unresolved problems of diagnosis and treatment of celiac disease in children. Perina-tologiya i pediatriya. 2013; 54(2): 113-9 (in Russian)
11. Roslavtseva E.A., Lysikov Yu.A., Borovik T.E., Potapov A.S., Lav-rova T.E., Yatsyk E.V. To the question of differential diagnosis of celiac disease, and allergic enteropathy in children. Voprosy sovre-mennoypediatrii. 2004; 3(5): 24-8. (in Russian)
12. Cummins A.G., Alexander B.G., Chung A., Teo E., Woenig J.A., Field J.B. et al. Morphometric evaluation of duodenal biopsies in celiac disease. Am J Gastroenterol. 2011; 106(1): 145-50.
13. Datta Gupta S. Pathology of celiac disease: a brief review. Trop Gastroenterol. 2013; 34(4): 207-26.
14. Uspenskaya I.D., Shabunina E.I., Volkova A.I., Pereslegina I.A. Peculiarities of course and treatment of celiac disease in children at the present stage. [Osobennosti techeniya i lecheniya tseliakii u detey na sovremennom etape]. Nizhniy Novgorod; 2009. (in Russian)
15. Galova E.A., Sazanova N.E. New mechanisms ofpathogenesis of chronic gastroduodenitis in children of preschool age (immunologic aspects). Sovremennye tekhnologii v meditsine. 2010; 1: 49-55. (in Russian)
16. Kostareva T.Yu., Afraymovich M.G., Azovtseva I.A., Vasilieva O.E. Celiac disease is a difficult diagnosis for a pediatrician at the present stage. Meditsinskiy almanakh. 2010; 2: 110-3. (in Russian)
17. Uspenskaya I.D., Shirokova N.Y. A morphometric study of the state of duodenal mucosa in children with coeliac disease in catamnesis and varying compliance with the gluten-free diet. Bratislava Lec Listy. 2014; 115 (3): 150-6.
18. Korponay-Szabo IR, Raivio T, Laurila K, Opre J, Kiraly R, Kovacs JB, et al. Coeliac disease case finding and diet monitoring by point-of-care testing. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22(8): 729-37.
19. Aleksandrova V.A., Pirogova Z.I., Ryabcuk F.N. The difficulties of diagnosis of celiac disease in violation of the standards of her diagnosis. Voprosy detskoy dietologii. 2010; 8 (2): 54. (in Russian)
20. Kondratieva E.I., Yankina G.N. Celiac disease in children. Controversial issues of diagnosis and treatment. Voprosy detskoy dietologii. 2010; 8 (2): 37-44. (in Russian)
21. Shirokova N.Yu., Kuznetsova T.A., Uspenskaya I.D., Zhukova E.A
The role of leiomyocytes in the regeneration of the mucous membrane of the small intestine in celiac disease. Pediatriya. 2014; 6: 48-53. (in Russian)
22. Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G.M. Prevalence of antitissue transglutaminase antibodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2003; 36: 219-21.
23. Glushkova O.A., Uspenskaya I.D., Erzutova M.V., Nazarova M.E., Orlova K.A. Identification of causative agents of opportunistic infections in children with pathology of the small intestine. Voprosy detskoy dietologii. 2011; 9(2): 70-1(in Russian)
24. Green P.H. Cellier С. Celiac diseas. N Engl J Med. 2007; 357(17): 1731-43.
25. Korponay-Szabo I.R. Pathogenesis of coeliac disease. Materials of CD-Medics Training Seminar «Coeliac disease a holisticapproach». 2009: 8-10.
26. Zawahir S. Safta A., Fasano A. Pediatric celiac disease. Curr Opin Pediatr. 2009; 21: 655-60.
27. Bhat N., Anupama N.K., Yelsangikar A., Vizhi K. Olmesartan-related sprue-like enteropathy. Indian J Gastroenterol. 2014; 33(6): 564-7.
28. Czaja-Bulsa G. Non coeliac gluten sensitivity-a new disease with gluten intolerance. ClinicalNutr. 2014; 34: 189-94.
29. Barrett J.S., Gibson P.R. Fermentable oligosaccharides, disaccha-rides, monosaccharides and poliols (FODMAPs) and nonallergic food intolerance: FODMAPs or food chemicals. Therap. Adv. Gastroenterol. 2012; 5: 261-8.
Поступила 12.01.2018 Принята в печать 20.02.2018
Сведения об авторах:
Ерзутова Марина Валерьевна, канд. мед. наук, «Приволжский Федеральный Медицинский Исследовательский Центр» Минздрава России, науч. сотр. гастроэнтерологического отд-ния, E-mail: ermariva@mail.ru; Орлинская Наталья Юрьевна, доктор мед. наук, проф., ФГБУ «Приволжский Федеральный Медицинский Исследовательский Центр» Минздрава России, зав. патологоанато-мическим отд-нием, гл. науч. сотр., E-mail: orlinskaya@rambler.ru; Лаврова Алла Евгеньевна, доктор мед. наук.ФГБУ «Приволжский Федеральный Медицинский Исследовательский Центр» Минздрава России, зав. гастроэнтерологическим отд-нием, гл. науч. сотр., E-mail: lavrova 26@mail.ru; Давыденко Дина Владимировна, ФГБУ «Приволжский Федеральный Медицинский Исследовательский Центр» Минздрава России, группа патологической анатомии, науч. сотр., канд. биол. наук, E-mail: dav-dina@yandex.ru; Ашки-нази Владимир Израилевич, ФГБУ «Приволжский Федеральный Медицинский Исследовательский Центр» Минздрава России, клинико-иммунологическая лаб., стар. науч. сотр., канд. биол. наук, E-mail: @mail.ru
