CC BY
36
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.
Текущий раздел: Онкология
Целесообразность снижения дозы постмастэктомической лучевой терапии при комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы.
Понкратова Ю. А., Хмелевский Е. В., Добровольская Н. Ю., ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ
Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/poncrat_v11.htm Статья опубликована 7 июня 2011 года.
Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:
Контактная информация:
Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ
Понкратова Юлия Анатольевна (отв. за переписку) - аспирант РНЦРР, тел. 333-93-60, u.ponkratova@rambler.ru
Хмелевский Евгений Витальевич - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отделения лучевой терапии РНЦРР
Добровольская Наталья Юрьевна - д.м.н., заведующая лабораторией химиотерапии РНЦРР.
Резюме
Задачи исследования. Оценить сравнительную эффективность традиционного и низкодозного постмастэктомического облучения грудной стенки по критериям локального контроля, общей и безрецидивной выживаемости, частоте постлучевых кардиальных осложнений.
Материал и методы. Проведено сравнение эффективности лечения 2 групп больных раком молочной железы II-IIIB стадий: 1 группа - вариант нормодозной (50 Гр за 25 фракций на область грудной клетки) лучевой терапии (129 больных); 2 группа - вариант низкодозной (40 Гр за 20 фракций на область грудной клетки) лучевой терапии (82 больных). Во всех случаях лучевой терапии предшествовала мастэктомия типа Маддена. Облучение регионарных зон у всех пациенток проводилось в стандартных дозах 46-50 Гр одновременно с облучением грудной стенки. Частота и качество неоадъювантной и адъювантной лекарственной терапии в группах не отличались. Медиана наблюдения составила 111 и 95 месяцев в каждой группе соответственно. Результаты. 5-летняя актуариальная частота местно-регионарного прогрессирования в группе нормодозной и низкодозной лучевой терапии составила 6,2±2,1 % и 3,7±2,1% соответственно (р=0,4). Отдаленные метастазы выявлены у 34,6±4,2% и 19,5±4,4% больных в 1 и 2 группе
(р<0,05). 5-летняя актуариальная БРВ составила 71,5±6,4% в группе низкодозной и 53,5±5,4% в группе нормодозной ЛТ (р=0,07). 5-летняя общая выживаемость - 65,3±5,6% и 72,2±6,3%
соответственно (р=0,08). Отдаленные кардиальные изменения на ЭКГ у больных с левосторонней локализацией опухолевого процесса отмечены в 55±11,1% в группе низкодозной и в 75±9,7% - в группе нормодозной лучевой терапии (р<0,05).
Выводы. Полученные результаты позволяют говорить об отсутствии статистически значимых различий в частоте локорегионарного прогрессирования, общей и безрецидивной выживаемости в группах нормодозного и низкодозного облучения. Предложенная методика редуцированного постмастэктомического облучения грудной клетки, сочетающегося с современными схемами лекарственной терапии, позволяет уменьшить риск кардиотоксичности, не снижая уровня эффективности лечения, характерного для традиционной методики.
Ключевые слова: рак молочной железы, дозы, осложнения, мастэктомия
Dose reduction of postmastectomy radiation in the management of local breast cancer. Ponkratova Y.A., Hmelevskiy E.V., Dobrovolskaya N.Y.
Federal State Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation
Purpose. To assess the comparative effectiveness of traditional (normal-dose) and reductional (low-dose) variants of postmastectomy chest-wall irradiation with the criteria of local control, overall and relapse-free survival rates, frequency of postradiation cardiac complications.
Material and methods. Two groups of patients with breast cancer IIB - IIIB stages were studied: the 1st group - variant of normal-dose (50 Gy to chest wall in 25 fractions) radiation therapy with/without chemotherapy (129 patients), the 2nd group - variant of low-dose (40 Gy to chest wall in 20 fractions) radiation therapy with/without chemotherapy (82 patients). In all cases radiation therapy followed Madden mastectomy. Dose to regional areas (46-50 Gy according to the number of metastatic lymphatic nodes) as well as neoadjuvant and adjuvant chemotherapy regimes was similar in both groups. The median follow-up was 111 and 95 months for the 1st and 2nd group respectively.
Results. Frequency of 5-year actuarial loco-regional progression in case of normal-dose and low-dose variants was estimated as 6,2±2,1% and 3,7±2,1% respectively (p=0,4). Metastases developed in 34,6±4,2% and 19,5±4,4% of patients in the 1st and 2nd group (p<0,05). 5-year relapse-free survival was 53,5±5,4% and 71,5.±6,4% and overall survival - 65,3±5,6% and 72,2±6,3% for the 1 and 2 group respectively (р=0,08). Late failure in ECG in patients with left-side chest-wall irradiation were detected in 55±11,1% in the low-dose group comparing to 75±9,7% in the normal-dose group (р<0,05).
Conclusions. There are no statistically significant differences in local control, overall and relapse-free survival rates of traditional normal-dose and low-dose variants of postmastectomy chest-wall irradiation.
This method of dose-reduced postmastectomy chest-wall irradiation in compliance with modem systemic treatment allows to decline risk of cardiotoxicity with the maintenance of the treatment effectiveness achieved by using traditional method.
Key words: radiation therapy, breast cancer, complications, dose, mastectomy.
Оглавление:
Введение
Материал и методы
Методики лечения
Статистическая обработка данных
Результаты
Выводы
Список литературы
Введение
В настоящее время лучевая терапия прочно заняла собственное место в лечении больных местно-распространенным раком молочной железы. В ряде исследований показано, что адъювантная лучевая терапия после мастэктомии не только улучшает локальный контроль [1,2,3,4,5] заболевания, но и увеличивает отдаленную общую выживаемость[6]. Наряду с этим установлено, что положительный эффект послеоперационного облучения может нивелироваться дополнительной смертностью, связанной с постлучевыми повреждениями, в частности кардиальными, которые могут возрастать в еще большей степени при использовании облучения в комбинации с полихимиотерапией [7,8,9]. Так исследование, проведенное G. Gagliardi с соавторами в 1997 г. [10] выявило, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний после лучевой терапии рака молочной железы колеблется от 2,1% до 12%. Этот риск существенно уменьшается при минимизации очаговой дозы, получаемой сердечной мышцей в процессе облучения, за счет проведения трехмерного планирования, применения защитных блоков или использования оптимальных источников и энергий излучения. Помимо этого, снижение риска постлучевых осложнений возможно путем разумного снижения эквивалентных доз. Предпосылками для такого подхода являются:
повышение гомогенности дозы в зоне облучения, благодаря совершенствованию технологий;
вероятный дополнительный эффект, обусловленный современными возможностями неоадъювантной и адъювантной химиотерапии.
Именно этот подход и был реализован в нашем центре при лечении больных местно-
распространенным операбельным раком молочной железы. Перейти в оглавление статьи >>>
Материал и методы
1. Проведена оценка результатов лечения 211 больных раком молочной железы ІІБ-
ІІІБ стадий; все пациентки получили комбинированное или комплексное лечение в РНЦРР в 1998-2004 гг. Обязательными критериями отбора пациенток для исследования являлись:
1. хирургическое лечение в объеме мастэктомии ,
2. послеоперационное облучение грудной стенки и регионарных областей.
Возраст пациенток варьировал от 24 до 73 лет (средний возраст 52,8 лет). Все больные были разделены на 2 группы, в зависимости от суммарной очаговой дозы на область грудной стенки в составе послеоперационной лучевой терапии:
• 1 группа - 129 больных после стандартного (нормодозного) послеоперационного облучения грудной стенки на стороне поражения до СОД 50Гр за 25 ежедневных фракций (5 фракций в неделю).
• 2 группа - 82 больные после низкодозного послеоперационного облучения грудной стенки на стороне поражения до СОД 40Гр за 20 ежедневных фракций в режиме (5 фракций в неделю).
Исследование носило ретроспективный пилотный характер. Включенные больные не подвергались процедуре рандомизации по критерию «величина дозы».
Дозы облучения зон регионарного лимфоотока (46-50Гр в зависимости от числа
пораженных л/у), также как схемы и режимы неоадъювантной и адъювантной лекарственной терапии в группах не отличались.
Медиана наблюдения составила 111 и 95 месяцев для 1 и 2 групп соответственно.
Перейти в оглавление статьи >>>
Методики лечения
На первом этапе 128 больным проводилась неоадъювантная лекарственная терапия по схемам СМБ, САБ.
На втором этапе всем больным выполнялось радикальное хирургическое лечение в объеме мастэктомии. Мастэктомия по Маддену сделана подавляющему большинству пациенток -203 (95,8%), остальным хирургическое лечение проводилось в объеме мастэктомии по Холстеду (2 больных - 0,9%) и простой мастэктомии (6 больных - 2,8%).
На третьем этапе в послеоперационном периоде больные получали адъювантную лучевую
терапию и химиогормонотерапию: 4-6 курсов полихимиотерапии по схемам CMF, CAF, препаратами таксанового ряда; у больных в постменопаузе с положительным рецепторным статусом применяли антиэстрогены или ингибиторы ароматазы, гормонотерапию продолжали до 5 лет; больным в пременопаузе с положительным рецепторным статусом выполняли овариоэктомию или проводили терапию лютеинизирующим гормоном рилизинг-гормоном (ЛГРГ) на протяжении 2 лет с одновременным применением антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы на протяжении 5 лет.
Послеоперационное облучение проводилось пучками фотонов 1,2-6Мэв либо высокоэнергетических электронов. При фотонном облучении использовали специальное фиксирующее устройство, а также ряд приемов, позволяющих повысить уровень гомогенности дозы в облучаемом объеме и более подробно описанных ранее [11].
Перейти в оглавление статьи >>>
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v.6.0, StatSoft Inc (США). В качестве критериев значимости использовались критерии Фишера и t-критерий Стьюдента. Анализ выживаемости проводился методом Каплана-Майера, при оценке статистической значимости применялись лог-ранговый критерий (PLG) и критерий Гехана-Вилкоксона (PGW). Корреляция между переменными оценивалась методом Спирмена. Статистически значимыми считались результаты по всем применяемым методам при p<0,05. Пороговые прогностические значения количественных переменных получены путем анализа их 95% доверительных интервалов (ДИ) в сравниваемых группах.
Перейти в оглавление статьи >>>
Результаты
Частота некоторых признаков, характеризующих состояние пациенток, распространенность заболевания и особенности лечения отдельно для каждой группы представлена в таблице 1.
Таб. 1. Характеристика исследуемых больных по некоторым прогностическим признакам.
Категории Нормодозная Низкодозная р
ЛТ (1 группа) ЛТ (2 группа)
Абс (%) Абс (%)
Возраст
• Менее 40 11 (8,5) 6 (7,3)
• 41-50 48 (37,2) 23 (28,1)
• 51-60 39 (30,2) 24 (29,3)
• 61-70 26 (20,2) 29 (35,4) р<0,05
• Более 71 5 (3,9) 0
Исходная местная распространенность
(стадия Т) 7 (5,4) 5 (6,1)
• 1 51 (39,5) 37 (45,1)
• 2 32 (24,8) 24 (29,3)
• 3 39 (30,2) 16 (19,5) р<0,05
• 4
Состояние регионарных лимфоузлов (рК)
• 0 22 (17,1) 21 (25,6) р<0,05
• 1 19 (14,7) 14 (17,1)
• 2 69 (53,5) 36 (43,9)
• 3 19 (14,7) 13,4 (5,5)
Распределение по стадиям
• 11А 6 (4,7) 4 (4,9)
• 11В 14 (10,9) 16 (19,5) р<0,05
• ША 50 (38,8) 37 (45,1)
• ШВ 36 (27,9) 13 (15,9) р<0,05
• ШС 19 (14,7) 11 (13,4)
Лекарственное лечение до и после операции
• Неоадъювантная ХТ 86 (66,73) 42 (51,2) р<0,05
• Адъювантная ХТ 113 (87,6) 66 (80,5)
• Адъювантная гормонотерапия 100 (77,5) 66 (80,5)
Гистологическая форма рака
• Протоковый 81 (62,8) 57 (64,0)
• Дольковый 22 (17,1) 18 (20,2)
• Дольковый+протоковый 3 (2,3) 1 (1,1)
• Особые формы 5 (4,0) 2 (2,2)
12 (9,3) 13 (14,7)
• Не уточнена
Гормональная зависимость • Гормонозависимые • Гормононезависимые • Не определялась 58 (77,3)* 17 (22,7)* 54 (41,8) 58 (81,7)* 13 (18,3)* 11 (13,4)
(* от числа исследованных)
Таким образом, в группе низкодозной лучевой терапии достоверно чаще встречались пациентки с интактными лимфоузлами и пациентки возрастной группы 61-70 лет, а в группе нормодозного облучения - больные с исходной распространенностью опухоли, соответствующей Т4, а также получившие неоадъювантную химиотерапию. По другим прогностическим критериям группы оказались сопоставимы.
Местно-регионарное прогрессирование.
Частота местно-регионарного прогрессирования за весь период наблюдения в 1 и 2 группах составила 6,2±2,1 % (8 больных) и 3,7±2,1% (3 больных). Статистически значимых различий между группами по частоте рецидивирования нет (р=0,4). При проведении низкодозной ЛТ среднее время до развития рецидива составило 41 мес (21-78 мес) , нормодозной - 21 (9-34) мес. Различия достоверны (р=0,003). Из 8 случаев местнорегионарного рецидивирования в группе нормодозной ЛТ отмечено 4 случая локального прогрессирования (3,1%), 2 - регионарного (1,6%), 2 - локорегионарного (1,6%); а в
группе низкодозной ЛТ - 1 случай локального (1,1%), 1- регионарного (1,1%), 1 -
локорегионарного (1,1%) (рис.1).
Местно-регионарное прогрессирование в группах
3,50%
3,00%
2,50%-
2,00%-
1,50%
1,00%
0,50%-
0,00%-
□ Нормодозная ЛТ □Низкодозная ЛТ
Локальное Регионарное Локорегионарное
Рис. 1. Частота местно-регионарного прогрессирования в исследуемых группах.
В группе низкодозной ЛТ все рецидивы наблюдались у больных, получавших ту или иную схему химиотерапии. В группе нормодозной - лишь у 1 из 8 пациенток с рецидивом адъювантная химиотерапия не проводилась. Статистически значимой зависимости возникновения рецидива от проведения аХТ в последнем случае не выявлено (р=0,5). Адъювантная гормонотерапия также не оказала влияния на развитие местно-регионарного рецидива ни в одной из групп: в группе нормодозной ЛТ 2 рецидива из 8 произошли в отсутствие аГТ (р=0,7), а в группе низкодозной ЛТ все 3 рецидива - на фоне гормонотерапии.
5-летняя актуариальная частота местно-регионарного прогрессирования составила 6,2±2,1% и 2,4±1,7% для 1 и 2 группы соответственно.
Безрецидивная актуриальная выживаемость.
При сравнении безрецидивной выживаемости в обеих группах статистически достоверных различий не обнаружено (рис.3).
Мес
Рис. 3. Безрецидивная актуариальная выживаемость в исследуемых группах Ф>0,05)
5-летняя актуариальная БРВ составила 61,6±6,4% в группе низкодозной и 53,5±5,4% в группе нормодозной ЛТ.
Безрецидивная выживаемость оказалась обратно пропорциональна стадии заболевания (табл.2).
Таб. 2. Зависимость 5-летней безрецидивной актуариальной выживаемости в исследуемых группах от стадии заболевания
Стадия 11Ь Ша ШЬ Шс
Вариант ЛТ (%) (%) (%) (%)
Нормодозная ЛТ 60,7±18,4 49±7,9 37,8±9,6 17,1±10,6
Низкодозная ЛТ 58,5±17,2 65,6±9,4 65,1±18,7 40,8±18,0
Отличия между группами остались недостоверными (р>0,05).
Не удалось выявить различий в безрецидивной выживаемости между двумя исследуемыми группами в зависимости от возраста пациенток, степени поражения лимфоузлов и использования адъювантной химио- и гормонотерапии.
Общая выживаемость.
Общая выживаемость в исследуемых группах статистически не различалась (р=0,8) (рис.4). Общая 5-летняя актуариальная выживаемость составила 65,3±5,6% и 72,2±6,3% для нормодозной и низкодозной ЛТ соответственно. Статистически значимые различия между группами отсутствуют вне зависимости от варианта адъювантного лекарственного лечения.
Общая выживаемость
Нормодозная
Низкодозная
Мес
Рис. 4. Общая актуариальная выживаемость в исследуемых группах ф>0,05)
5-летняя канцерспецифическая выживаемость в обеих группах также достоверно не отличалась: 78,2±4,8% и 79,7±6,1% для нормодозного и низкодозного вариантов облучения соответственно (р=0,3).
Анализ отдаленных кардиальных изменений.
Для оценки выраженности кардиальных изменений при различных вариантах облучения мы использовали метод подбора пар. Из общего числа больных были отобраны 2 группы по 20 человек:
1 группа - низкодозная лучевая терапия
2 группа - нормодозная лучевая терапия.
В качестве критериев для подбора пар мы учитывали (по мере убывания значимости):
• локализацию опухоли (только левосторонняя),
• возраст больных,
• тяжесть сердечно-сосудистой патологии до лечения,
• ухудшение функции сердечно-сосудистой системы на фоне лечения,
• присутствие антрациклинов в схемах неоадъювантнои и адъювантной химиотерапии,
• наличие сопутствующих заболеваний: нарушений функции щитовидной железы, сахарный диабет, ожирение.
Критерием состояния сердечно-сосудистой системы являлись только данные электрокардиографического исследования, рутинно выполнявшегося всем больным до начала и в процессе лечения и при последующем наблюдении не менее 1 раза в год. Учитывались кардиопатии, впервые появившиеся в процессе лечения и сохранившиеся в последующем, а также и выявленные в отдаленном периоде - более 1 года после начала лечения (рис.5).
Рис. 5. Частота отдаленных кардиальных изменений в исследуемых группах.
Отдаленные кардиальные изменения на ЭКГ отмечены в 55±11,1% в группе низкодозной и в 75±9,7% - в группе нормодозной лучевой терапии. Разница не достигла статистической достоверности, однако следует отметить тенденцию к более благоприятным результатам при использовании редуцированной дозы облучения.
Перейти в оглавление статьи >>>
Выводы
Таким образом, статистически значимые различия местно-регионарного
прогрессирования, общей и безрецидивной выживаемости в группах нормодозного и низкодозного облучения отсутствуют.
Методика низкодозного облучения грудной клетки в дозе 40 Гр за 20 ежедневных фракций представляется оправданной, поскольку позволяет снизить кумулятивную дозу
на критические органы при сохранении уровня локального контроля, достигаемого при традиционной СОД 50 Гр.
Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы:
Overgaard M., Hansen P. S., Overgaard J., et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group82b Trial // N Engl J Med. 1997. V.. 337. No 14. Р. 949-955.
Overgaard M., Jensen M.B., Overgaard J., et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomized trial. // Lancet. 1999. V. 353. No 9165. Р. 1641-1648.
Ragaz J., Jackson S.M., Le N., et al.Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. // N Engl J Med. 1997. V. 337. N 14. Р. 956-962.
Ragaz J., Olivotto I.A., Spinelli J.J., et al. Locoregional radiation therapy in patient with high-risk breast-cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. // J Natl Cancer Inst. 2005. V. 97. N 2. Р. 116-126.
Хмелевский Е.В. Современная лучевая терапия в лечении местнораспространенного и
рецидивирующего рака молочной железы: Диссертация на соискание ученгой степени доктора медицинских наук. Москва. 1997.
Clarke M., Collins R., Darby S., et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. // Lancet. 2005. V. 366. N 9503. Р. 2087-2106.
Байсоголов Г.Д., Кирюшкин В.И. Состояние сердечной мышцы у больных хронической лучевой болезнью в различные периоды заболевания (по данным эхокардиографического исследования). // Радиация и риск. Обнинск. 2000. С.43-47.
Иваницкая В.И., Кисличенко В.А., Геринштейн И.Г. и др. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных. // Здоровье. Киев. 1989. 181 c.
Корытников В.И., Эттингер Т.С., Проскурина Т.В. Изменения сердца, обусловленные отдаленными последствиями лучевой терапии. // Клиническая медицина. 1999. №11. С. 5255.
Gagliardi G, Ingmar Lax, Gabor G. Prediction of excess risk of long-term cardiac mortality after radiotherapy of stage I breast cancer/ Radiotherapy and oncology //1998. V.46. N 1.Р. 63-71.
Хмелевский Е.В. Лучевая терапия рака молочной железы. Маммология. Национальное руководство. М. 2009. С. 251-269.
Перейти в оглавление статьи >>>
КБК 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
