CC BY
45
И ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
^^ I Целесообразность применения flB препаратов интерферонов
для профилактики и лечения ОРВИ
Новикова И.А.,
доктор медицинских наук, профессор,
зав. кафедрой клинической лабораторной диагностики, аллергологии и иммунологии Гомельского государственного медицинского университета, Беларусь
Novikova I.A.
Gomel State Medical University, Belarus
The expediency of the use of interferon preparations
for the prevention and treatment of acute respiratory viral infection (ARVI)
Резюме. Представлены современные научные данные о свойствах и противовирусных эффектах природных интерферонов. Проанализирована обоснованность и возможные риски применения препаратов интерферонов для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций с учетом сведений о механизмах их действия, заявляемых фирмами-производителями. Ключевые слова: препараты интерферонов, острые респираторные вирусные инфекции.
Медицинские новости. — 2017. — №1. — С. 27—30. Summary. It presents the modem scientific data on the properties and antiviral effects of natural interferons. Analyzed justification and possible risks of the use of interferon preparations for the prevention and treatment of Acute Respiratory Viral Infection taking into account the information about their mechanisms of action that declared manufacturing firms. Keywords: interferon preparations, acute respiratory viral infection. Meditsinskie novosti. - 2017. - N1. - P. 27-30.
Острые вирусные респираторные инфекции (ОРВИ) занимают одно из первых мест в структуре инфекционной заболеваемости, поражая, по данным ВОЗ, до 100 млн человек ежегодно. В общепринятом наименовании этой группы заболеваний ОРВИ учитывается, что в 92-94% случаев их этиологическим фактором являются вирусы, причем спектр возбудителей отличается выраженным разнообразием.
Перечень лекарственных препаратов, обладающих этиотропным (прямым противовирусным) действием очень невелик. Это ингибиторы нейраминидазы -озельтамивир, занамивир (эффективны против гриппа А и В); ингибиторы слияния липидной оболочки вируса и клеточных мембран - умифеновир (эффективны против вирусов гриппа А и В); ингибиторы М2-каналов - римантадин, амантадин, орвирем (эффективны против гриппа А). Обращает на себя внимание, что перечисленные препараты обладают узким спектром действия (только вирусы гриппа А и В), тогда как в структуре сезонных вспышек ОРВИ доля этих возбудителей относительно невелика (до 20%). Кроме того, убедительных доказательств их профилактического действия (предупреждение передачи вируса от человека к человеку) пока не получено. Если добавить к этому большое количество побочных эффектов, быстрое развитие устойчивости и уже упомянутый узкий спектр действия,
становится понятной нецелесообразность профилактического и лечебного применения этих препаратов в случаях сезонных ОРВИ.
Достойное место в ряду средств с противовирусным действием занимает препарат Гроприносин (Инозин прано-бекс), выгодно отличающийся широким спектром противовирусной активности, а также способностью предупреждать вирус-индуцированную иммуносупрессию (так называемый синдром поствирусной астении), за счет которой создаются предпосылки к повторным эпизодам ОРВИ, присоединению бактериальной инфекции и развитию осложнений [12]. Однако он не позволяет решить всех проблем, связанных с лечением ОРВИ.
В настоящее время известно, что степень тяжести ОРВИ, как и возможность развития осложнений, в значительной степени определяются состоянием иммунологической реактивности макроорганизма, прежде всего факторов врожденного иммунитета [1, 2, 6]. В связи с этим интерес врачей к использованию для лечения и профилактики ОРВИ иммунотропных
средств кажется вполне обоснованным. Наиболее широко назначаются препараты группы интерферонов (ИФН): собственно ИФН либо их индукторы.
Цель настоящей статьи - проанализировать обоснованность применения препаратов ИФН для лечения и профилактики ОРВИ.
ИФН - это низкомолекулярные вещества белковой природы, синтезируемые различными типами клеток при их активации. Они обладают разнообразными функциями, среди которых выделяют две основные: 1) врожденная защита всех типов клеток организма от проникновения и репродукции чужеродной генетической информации (вирусов и ряда других внутриклеточных микроорганизмов); 2) участие в регуляции основных стадий специфического иммунного ответа. Первая из указанных функций осуществляется разными путями: на уровне репликации и транскрипции генома, стабилизации мРНК, трансляции вирусоспецифических белков [2, 6, 14]. Решающее значение имеет синтез двух ферментов, ингибирующих репродукцию вирусов, - олигоаденилат-
В настоящее время известно, что степень тяжести ОРВИ, как и возможность развития осложнений, в значительной степени определяются состоянием иммунологической реактивности макроорганизма, прежде всего факторов врожденного иммунитета
синтетазы (активирует внутриклеточную рибонуклеазу, разрушающую молекулы РНК вируса, и снижает интенсивность синтеза вирусных мРНК) и протеинкина-зы (катализирует фосфОРВИлирование фактора элонгации ^2а и ингибирует процесс образования белков). Это приводит к блокаде репродукции вируса, хотя может повлечь за собой и гибель клетки макроорганизма
В настоящее время участие ИФН в реализации противовирусного иммунитета сомнению не подлежит. Однако для решения вопроса о целесообразности назначения ИФН для лечения ОРВИ необходимо прояснить ряд особенностей их
действия. У человека известно 9 видов ИФН, обозначаемых греческими буквами. Они объединены в три семейства (I, II и III) по способности взаимодействовать с 3 типами рецепторов. К ИФН семейства I относятся всем известные ИФН альфа и бета (ИФНа и ИФНß), а также значительно менее изученные - ИФН омега, ипсилон, каппа и тау, так как все они имеют один общий рецептор (IFNAR). ИФН типа II представлены только одним видом - гамма (ИФНу). ИФН типа III -ИФНА, - открыты относительно недавно (в 2003 году) и изучены наименее всего. Они включают 3 представителя - Х1, Х2 и A3, называемые также ИЛ-29, ИЛ-28А и ИЛ-28В соответственно [1, 2, 7].
По своей структуре и особенностям биологического действия ИФН являются цитокинами и имеют все присущие цито-кинам свойства, а именно [5, 6]:
- характеризуются крайне высокой биологической активностью, в связи с чем допускается их присутствие в организме только следовых количеств (около 1-4 МЕ/мл), недостаточных для проявления системных эффектов;
- синтез ИФН вне воспалительной реакции и иммунного ответа в организме запрещен. Он начинается в ответ на стимуляцию (так называемый «индуцибельный» синтез), происходит кратковременно и локально и по мере элиминации антигена быстро останавливается под действием разнообразных механизмов ауторегуля-ции. Нарушение принципа локальности может приводить к патологическим процессам;
- обладают каскадным действием, то есть повышение концентрации ИФН запускает поэтапную активацию всей
цитокиновой сети: как различных видов ИФН, так и других цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-1 и др.) с реализацией их биологических эффектов. При этом характер действия (усиление/ослабление того или иного звена иммунитета) может варьировать в зависимости от интенсивности интерфе-ронообразования и накопления ИФН определенного вида, а также других цитокинов и активности их рецепторов.
Установлено, что вирусы являются стимуляторами интерфероногенеза, причем респираторные вирусы высоко активны в этом отношении в отличие, например, от вирусов герпеса, гепатита и других. На начальных этапах вирусной
инфекции вырабатываются ИФНа (максимум накопления приблизительно через 4-6 часов), из которых наиболее мощным противовирусным эффектом обладает ИФНа2. Следует отметить, что в ответ на внедрение вируса активный синтез ИФНа начинают все инфицированные ядросодержашие клетки, а не только моноциты-макрофаги, как считалось ранее. Под действием ИФНа активируется продукция провоспалительных цитокинов, усиливается экспрессия молекул адгезии, фагоцитарная и бактерицидная активность макрофагов, формируется полноценный воспалительный ответ [1, 2, 6, 7].
ИФНß также вырабатывается в ответ на внедрение вируса (основные продуценты - фибробласты и эпителиальные клетки), но обладает несколько иным действием. Он в зависимости от условий может снижать продукцию провоспали-тельных цитокинов (ФНО, ИФНу), стимулирует выработку противовоспалительных цитокинов - ИЛ-10 и ТФРß-1, замедляет пролиферацию Т-клеток, снижает экспрессию HLA II класса и молекул адгезии, тем самым уменьшая представление антигена, а следовательно, и весь иммунный ответ на вирус [13]. ИФН III типа (ИФНА) продуцируются активированными эпителиальными клетками слизистых оболочек, их синтез индуцируется ИФНа и ИФНß, однако эффекты при вирусных инфекциях изучены недостаточно. Предполагается, что их основным предназначением является защита кожи, легких и желудочно-кишечного тракта от действия вирусов, относящихся к семейству ротавирусов.
ИФНу обладает невысокой противовирусной активностью, но сильным им-мунорегуляторным действием в реакциях
адаптивного иммунного ответа, влияя на рост и дифференцировку различных типов клеток.
Для обеспечения адекватного иммунного ответа на вирусную инфекцию весьма важен баланс между различными типами ИФН, а также их взаимоотношения с другими цитокинами. Это хорошо видно на примере ИФНа и ИФНр, так как слишком выраженная локальная провоспалительная реакция, индуцированная ИФНа, будет способствовать диссеминации вирусной инфекции и обусловливать общетоксический эффект, тогда как чрезмерная выработка ИФНр индуцирует синтез противовоспалительных цитокинов и делает иммунный ответ неполноценным [7].
Подводя итог анализу литературы, подчеркнем следующие, важные для изложения статьи, аспекты.
- ИФН играют большую роль именно в борьбе с вирусами, но не предотвращают вирусную инфекцию.
- Вирусы являются эффективным индуктором ИФН.
- Вне заболевания концентрация ИФН в системном кровотоке должна быть на очень низком уровне, в противном случае возможны неблагоприятные системные эффекты.
- Повышение содержания ИФН приводит к активации всей цитокиновой сети, что при наличии инфекции способствует формированию полноценного иммунного ответа, но в случае отсутствия таковой биологически нецелесообразно и может приводить к патологическим последствиям.
- ИФН различных видов отличаются по эффектам на проявления иммунологической реактивности организма.
- Реализация эффекта ИФН сопровождается сложными взаимодействиями различных гуморальных и клеточных факторов, поэтому прямая связь между выработкой ИФН и защитой организма от вирусов достоверно не подтверждена.
Способность ИФН угнетать репликацию вирусов, вызывать подавление клеточной пролиферации и экспрессии онкогенов обусловили их достаточно успешное применение (в том числе и за рубежом) в комплексной терапии хронических вирусных инфекций (герпетических, цитомегаловирусных, папилломавирус-ных), аутоиммунных заболеваний (например, рассеянного склероза) и опухолей [1, 2]. При этом для достижения эффекта требуется длительная высокодозовая терапия, которая часто сопровождается развитием ряда побочных эффектов, таких как гриппоподобный синдром, нарушения
Для обеспечения адекватного иммунного ответа на вирусную инфекцию весьма важен баланс между различными типами ИФН, а также их взаимоотношения с другими цитокинами
со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, боли в животе и др.), центральной нервной (головные боли, нарушения сна, депрессия, тремор мышц, нейропатия), сердечно-сосудистой (гипертонические кризы, аритмия), мочевыводящей систем (протеинурия, альбуминурия), кожи (зуд, гиперемия, выпадение волос), суставов (артралгии) [1, 2]. К недостаткам препаратов ИФН относится также возможность образования антител к ИФН, необходимость только парентерального применения (в связи с разрушением в пищеварительной системе), а также быстрая инактивация (так, период полувыведения ИФНа при внутримышечном введении составляет 2-4 часа). Имеются публикации об опасности возникновения аутоиммунных заболеваний у пациентов, длительно получающих ИФН [5].
Что касается ОРВИ, сопоставив возможный вред и пользу от препаратов ИФН, международная медицинская общественность сочла нецелесообразным их применение при данном заболевании. В качестве основных причин можно назвать следующие:
- доказанная способность респираторных вирусов вызывать индукцию достаточного количества ИФН;
- отсутствие четких доказательств угнетения интерфероногенеза при ОРВИ;
- невысокая эффективностью ИФН при местном применении и выраженные побочные эффекты - при системном.
Некоторых недостатков ИФН лишены индукторы ИФН. Это многочисленная группа лекарственных средств как синтетического (циклоферон, арбидол, амиксин и др.), так и природного происхождения (кагоцел, ридостин, мегосин и др). В частности, они не индуцируют выработку антител к ИФН, не дают вышеописанных побочных симптомов. По-видимому, именно это и послужило основанием для их чрезвычайно широкого использования в лечении ОРВИ. Однако следует напомнить, что существенным недостатком всей этой группы препаратов является одновременная стимуляция продукции различных типов ИФН, что, как указывалось выше, может привести к разнонаправленным эффектам и нежелательному иммуносупрессивному действию. При этом соотношение в продукции указанных ИФН сугубо индивидуально, что в ряде случаев делает терапевтический эффект непредсказуемым. Кроме того, следует отметить, что эффективность индукторов ИФН (в плане стимуляции выработки ИФН) в целом существенно ниже, чем препаратов собственно ИФН. Также при
назначении таких средств характерен определенный латентный период в реализации фармакотерапевтического воздействия, то есть даже если предположить, что клинический эффект все-таки наступает, это происходит не сразу, поэтому интер-фероногены даже теоретически менее пригодны для лечения острых процессов. В большинстве случаев доказательная база по их способности индуцировать выброс ИФН ограничена исследованиями в культуре клеток. Остаются невыясненными и мало изученными с биохимической точки зрения фармакодинамика препаратов этой группы, а особенно механизм их ИФН-индуцирующей и противовирусной активности. Сведения о регистрации препаратов данной группы в качестве лекарственных средств за пределами бывшего СССР отсутствуют.
Количество средств с заявленной фирмами-производителями ИФН-индуцирующей активностью на фармацевтическом рынке нашей республики растет в геометрической прогрессии. При этом с целью привлечения покупателя часто представляется информация, явно нелепая с точки зрения профессионалов-иммунологов. В качестве примера можно привести широко разрекламированный российский препарат «Кагоцел». Он зарегистрирован как индуктор ИФН в 2007 году. Действующим веществом препарата, по информации производителя, является соединение активной молекулы растительного происхождения (госсипола) с полимерной матрицей (карбоксиметил-
целлюлозой). Препарат рекомендуется взрослым и детям с 3 лет для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ. Прежде всего необходимо отметить, что на широко обсуждаемый в медицинской литературе вопрос об опасности входящего в данный препарат вещества «гос-сипол» убедительного ответа со стороны производителя не получено, то есть не представлено клинических доказательств безопасности препарата. Анализ отдаленных последствий применения препарата не проводился. Известно, что госсипол (токсичный в свободной форме), входящий в действующее вещество Кагоцела, способен угнетать сперматогенез и даже изучался в клинических исследованиях за рубежом в качестве мужского контра-
цептива [10]. На основании полученных результатов исследовательская группа ВОЗ по методам регулирования мужской фертильности пришла к заключению, что риск от применения госсипола превышает пользу, в связи с чем его использование в чистом виде в качестве контрацептива было запрещено [15].
По информации производителя Ка-гоцела госсипол в препарате находится в иммобилизованном виде (связан с карбоксиметилцеллюлозой) и имеет низкую токсичность, что доказывается к экспериментах на крысах (введение препарата через рот экспериментальным животным в дозе до 5 г/кг массы тела не вызывает гибели животных, а в дозах до 100 мг/кг массы тела в течение 4 недель не приводит к патологическим изменениям) [3]. Однако исследования проводились на половозрелых животных, а наиболее чувствительными к действию госсипола являются семенники преимущественно в препубертатном и раннем пубертатном периоде [11 ]. Кроме того, имеющиеся данные о фармакокинетике Кагоцела позволяют предполагать, что ковалентная связь недостаточно прочна и высвобождение госсипола может происходить в организме (например, расщепление, необходимое для всасывания) или могут создаваться условия для высвобождения госсипола [8], что признается и самим производителем [3]. Представленная на официальном сайте производителя информация, что «у подавляющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола
является обратимым и снимается через определенный период после прекращения его приема» [3], мало убедительна, так как исследованиями зарубежных ученых, напротив, продемонстрировано, что госсипол в 20% случаев оказывает необратимымй эффект [11].
Вызывает сомнения и утверждение, содержащееся в инструкции по применению, что Кагоцел «не накапливается в организме», так как это вступает в противоречие с достаточно длительным периодом полувыведения - около 88% препарата выводится лишь спустя 1 неделю после окончания его приема (по данным производителя). Отсутствуют также данные о метаболизме препарата. Отмечается, что 90% Кагоцела выводится через кишечник и 10 % - почка-
Количество средств с заявленной фирмами-производителями ИФН-индуцирующей активностью на фармацевтическом рынке нашей республики растет в геометрической прогрессии. При этом с целью привлечения покупателя часто представляется информация, явно нелепая с точки зрения профессионалов-иммунологов
ми, однако указания на то, что препарат полностью выводится в неизмененном виде, отсутствуют. Следует отметить, что возможности фильтрации высокомолекулярных соединений в почках ограничены.
Таким образом, приведенные сведения позволяют усомниться в заявляемой фирмой-производителей безопасности Кагоцела для репродуктивного здоровья человека, так как отдаленные последствия его применения производителем не отслеживались [4, 8, 9].
Обратим внимание еще на некоторые важные моменты. В качестве преимуществ в сравнении с другими препаратами данной группы производитель указывает на способность Кагоцела вызывать длительную продукцию ИФН (до 4-5 суток), что делает его удобным для профилактики ОРЗ [3]. С точки зрения биологии, «стимуляция длительной продукции ИФН» принципиально не может существовать. Однако даже если бы такой механизм существовал, можно ли считать длительное повышение цитокина в системном кровотоке благоприятным эффектом (учитывая сведения об особенностях действия ИФН, приведенные нами в данной статье).
Кроме того, в инструкции указано, что Кагоцел вызывает образование в организме «интерферона, являющегося смесью а- и р-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью». Приведен-
ная цитата свидетельствует об отсутствии четкой информации, какой из видов ИФН синтезируется в ответ на препарат. Выше в статье указывалось на необходимость сохранения баланса между различными видами ИФН для обеспечения полноценного иммунного ответа.
Таким образом, в связи с отсутствием обоснованных доказательств эффективности индукторов ИФН, сведений о механизмах их действия, полной информации о безопасности для человека, а также принимая во внимание международный опыт, следует признать использование этих препаратов для профилактики и лечения ОрВи не целесообразным. Более того, с точки зрения профессионала-иммунолога, необходимо подчеркнуть, что назначение иммунотропных средств при эпизодических ОРВИ вообще не требуется. Вопрос о включении их в схему лечения может рассматриваться только в случае частых (более 4-6 раз в год) эпизодов заболевания, сопровождающихся выраженными осложнениями. В таких ситуациях предпочтение обычно отдается средствам микробного происхождения, обладающим, как известно, определенным «вакцинирующим» эффектом [1, 2, 6]. Однако такие пациенты требуют предварительного дополнительного обследования на предмет выявления причин частой заболеваемости и планирования индивидуальной схемы
лечения, что не является предметом обсуждения в данной статье.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аллергология и иммунология: Нац. рук-во / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И.Ильиной. - М., 2009. - 656 с.
2. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. - Киев, 2010. - 552 с.
3. Инструкция по медицинскому применению препарата. - [Электронный ресурс]. - http://www.kagocel. ru/about_drug/sate.
4. Максимов М.Л. // Справ. поликлин. врача. -2012. - №7. - С.9-12.
5. Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И., ГинцбургА.Л. // Иммунология. - 2013. - №4. - С.168-172.
6. Новикова И.А. Клиническая иммунология и аллергология: Учеб. пособие / И.А.Новикова. - Минск, 2011. - 392 с.
7. Титов Л.П, Карпов И.А. // Мед. журнал. - 2007. -№1. - С.4-14.
8. Ушкалова Е, Чухарева Н. // Врач. - 2014. - №9. - С.2-8.
9. Alexander J., Benford D, Cockburn А. // EFSA J. -2008. - N908. - P.1-55.
10. Coutinho E, Athayde С, Atta G. // Contraception. -2000. - Vol.61, N1. - P.61-67.
11. Coutinho E. // Contraception. - 2002. - Vol.65, N4. - P.259-263.
12. Hasko G, Sttkovsky V., Csaba Szabo // Trends in Pharmacological Sciences. - 2004. - N25. - P.152-157.
13. Imanishi J. // J. Biochem (Tokyo). - 2000. - Vol.127, N4. - P.525-530.
14. Salazar-Mather TP, Hokeness K.L. // Curr. Top Microbiol. Immun. - 2006. - Vol.303. - P.29-46.
15. Waites G, Wang C, Griffin P. // Int. J. Androl. -1998. - N21. - P.8-12.
Поступила 15.11.2016 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
ЭШШ
ВРАЧИ считают; что на прием пациента
ТРЕБУЕТСЯ ОТ 15 ДО 30 МИНУТ
Более 60% медработников в России считают, что время, отведенное терапевту и педиатру на прием пациента, согласно нормативам Минздрава, недостаточно для полноценного осмотра. По мнению врачей, для эффективной работы необходимо от 15 до 30 минут на каждого посетителя поликлиники, свидетельствуют данные опроса Фонда независимого мониторинга «Здоровье».
В опросе, проведенном в апреле при помощи мобильного приложения «Справочник врача», приняли участие более 8,3 тыс. респондентов из 85 регионов. В эффективной выборке учитывались голоса более 6,7 тыс. человек, в том числе 6 тыс. врачей.
В проекте приказа Минздрава России об утверждении типовых отраслевых норм времени на первичный прием участкового терапевта или педиатра отводится 15 минут. В эту норму входит и заполнение медицинской документации.
Фонд «Здоровье» решил спросить самих медработников, сколько времени требуется для полноценного осмотра, опроса и заполнения документов на первичном приеме. Оказалось, что 61% полагает, что педиатру и терапевту необходимо от 15 до 30 минут на прием, и только 25% считают, что 10-15 минут достаточно.
За увеличение времени приема с 15 до 30 минут для участковых терапевтов высказались участники опроса в Воронежской области (85% голосов), Республике Мор-
довия (79%), Карелии (78%), Удмуртии (75%), Тверской области (74%).
В Москве в пользу увеличенных временных нормативов склоняются 65% опрошенных, в Санкт-Петербурге - 60%, в Московской области - 61%. В Ленинградской области за увеличение - 43%, а 39% полагают, что 10-15 минут вполне достаточно.
Что касается времени приема у педиатра в поликлинике, то за то, чтобы увеличить этот норматив до 15-30 минут, активнее всего выступили медработники в Пензенской области (80% голосов), Удмуртии (79%), Рязанской области (79%), Карелии (78%), Липецкой области (77%). В Москве за это выступают 60% опрошенных, в Московской области - 64%, в Санкт-Петербурге и Ленинградской области - 57%.
Фонд «Здоровье» также поинтересовался у врачей, ощущают ли они дефицит кадров среднего медицинского звена, то есть медсестер, которые могли бы взять на себя часть функций по заполнению медкарт. Оказалось, что эта проблема актуальна для 71% опрошенных.
В 2014 году здравоохранение России, по официальным данным Росстата, не досчиталось 40,5 тысяч представителей среднего медперсонала. В условиях дефицита кадров и компьютеров на оставшихся врачей ложится огромная нагрузка, в том числе по бумажной работе, за которой они просто не успевают «увидеть» пациента за отведенные им 10-15 минут.
Источник: http:llwww.medvestnik.rul
