CC BY
28
Диагностика в педиатрии
Е.А. Лигостаева1, В.Ю. Авдеенко1, И.А. Цыганок1, Е.А. Беседина2, Н.А. Цурикова1, Н.Н. Кобзева1, 2
1 Областная детская больница, Ростов-на-Дону, Российская Федерация
2 Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
Трудности диагностики ювенильного анкилозирующего спондилоартрита и хронического вирусного гепатита В
Контактная информация:
Лигостаева Елена Алексеевна, кандидат медицинских наук, заведующая педиатрическим отделением ГБУ РО «Областная детская больница» Адрес: 344015, Ростов-на-Дону, ул. 339-й Стрелковой дивизии, д. 14, тел.: +7 (863) 219-04-17, e-mail: elena-odb@yandeх.ru Статья поступила: 14.04.2014 г., принята к печати: 21.07.2014 г.
В статье описан клинический пример высокой эффективности адалимумаба — человеческих моноклональных антител к фактору некроза опухоли а у пациента с ювенильным анкилозирующим спондилоартритом, рефрактерным к терапии классическими иммуносупрессивными препаратами, протекающим на фоне вирусного гепатита В в интегративной фазе. Уже после первой инъекции адалимумаба у пациента уменьшились боли в суставах, выраженность экссудативных изменений в межфаланговых и лучезапястных суставах; достигнуто 50% улучшение по индексам BASDAI (2,4) и ASDAI (1,1). Через 6 мес островоспалительные изменения купировались, полностью восстановился объем движений в пораженных суставах, нормализовались общие лабораторные показатели активности болезни (скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок, число лейкоцитов в крови), зарегистрирована фаза неактивной болезни. Нежелательных явлений на фоне терапии адалимумабом, обострения вирусного гепатита В не отмечалось. При проведении компьютерной и магнитно-резонансной томографии суставов через 6 мес от начала терапии прогрессирования костно-хрящевой деструкции не выявлено. Значительно улучшилось эмоциональное состояние и качество жизни ребенка и его семьи.
Ключевые слова: ювенильный анкилозирующий спондилоартрит, лечение, рефрактерность, осложнения, вирусный гепатит В, адалимумаб, эффективность, безопасность, дети.
(Педиатрическая фармакология. 2014; 11 (4): 109-112)
109
ВВЕДЕНИЕ
Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС) распознается в детских лечебно-диагностических учреждениях редко. По данным российских авторов, из 1075 первичных больных артрологического профиля, госпитализированных в педиатрические отделения в течение 5 лет, болезнь была выявлена у 8,4% [1]. Если принять
во внимание, что среди взрослых лиц белой расы манифестный анкилозирующий спондилит встречается с частотой 2:1000 и выше, а среди всех случаев этого заболевания 15-30% приходится на ювенильное начало, то распространенность ЮАС составляет от 0,03 до 0,06% [1]. На практике же ЮАС распознается значительно реже. Относительно небольшой удельный вес ЮАС среди нозо-
E.A. Ligostayeva1, V.Y. Avdeyenko1, I.A. Tsyganok1, E.A. Besedina2, N.A. Tsurikova1, N.N. Kobzeva1, 2
1 Regional Pediatric Hospital, Rostov-on-Don, Russian Federation
2 Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Experience of Adalimumab Administration to a Patient with Juvenile Ankylosing Spondyloarthritis and Chronic Virus Hepatitis B
The article presents a clinical case of high effectiveness of adalimumab — human monoclonal antibodies to tumor necrosis factor а — in a patient with juvenile ankylosing spondyloarthritis refractory to therapy with classic immunosuppressive drugs and secondary to virus hepatitis B in the integrative phase. Joint pains and intensity of exudative alterations in interphalangeal and wrist joints attenuated as early as after as the first adalimumab injection; the authors achieved a 50% improvement in indices BASDAI (2.4) and ASDAI (1.1). Acute inflammatory alterations terminated, motion range of the affected joints completely recovered, general laboratory parameters of disease activity (erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein and white blood cell count) normalized and inactive disease stage was registered after 6 months. Adverse events or virus hepatitis B exacerbations in the setting of adalimumab therapy were not observed. No osteochondral destruction progression was observed at computed and magnetic resonance imaging of joints 6 months after the therapy beginning. Emotional condition and quality of life of the child and his family improved considerably.
Key words: juvenile ankylosing spondyloarthritis, treatment, refractivity, complications, virus hepatitis B, adalimumab, effectiveness, safety, children.
(Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2014; 11 (4): 109-112)
Диагностика в педиатрии
110
логических форм у детей вызывает затруднения в определении тактики лечения, особенно на фоне сопутствующей патологии. Между тем ранняя диагностика ЮАС и назначение правильного лечения определяют прогноз болезни. Ошибки первичной диагностики ЮАС, по мнению И. П. Никишиной с соавт., обусловливают неадекватность предшествующих терапевтических мероприятий. Так, 22,2% детей с ЮАС лечились в стационарах хирургического, инфекционного и ортопедического профиля, где им проводилась массивная антибактериальная терапия; 4,4% детей перенесли оперативное вмешательство на суставах; у 13,3% использовалась длительная, нередко многомесячная иммобилизация; 3,3% проводились инъекции хон-дропротекторов, 16,7% — противопоказанные активные бальнеологические и тепловые процедуры [2]. По данным ФГБУ НИИ ревматологии им. Насоновой, только у 23,3% пациентов при первом обращении в педиатрическую клинику соответствующий симптомокомплекс клинических признаков и рентгенологически подтвержденный сакрои-леит позволили диагностировать ЮАС [3].
Современная концепция терапии ЮАС предусматривает незамедлительное назначение патогенетической терапии после идентификации диагноза. Показанием для назначения генно-инженерных биологических препаратов является неэффективность метотрексата в адекватных дозах [4]. Принципиально важным является индивидуальный подход к выбору данных препаратов, который складывается из клинического варианта и длительности болезни, наличия экстраартикулярных проявлений, пола, возраста пациента [5]. Наш текущий клинический опыт располагает клиническим примером эффективности лечения ЮАС на фоне вирусного гепатита В с использованием ингибитора фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) a — адалимумаба.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
Пациент Б., возраст 14 лет, наблюдается в педиатрическом отделении ГБУ Ростовской области «Областная детская больница» г. Ростова-на-Дону с марта 2012 г. Мальчик родился от второй беременности, протекавшей физиологически. Роды срочные. Масса при рождении составила 3300 г, длина тела 52 см. Период новорож-денности протекал без особенностей. Приложен к груди на первые сутки. На грудном вскармливании находился до возраста 8 мес, затем — на искусственном. Раннее физическое и психомоторное развитие мальчика соответствовало возрасту. Привит согласно Национальному календарю профилактических прививок. Детскими инфекциями не болел. Наследственность по ревматическим заболеваниям не отягощена. Мальчик в течение 4 лет страдает хроническим гепатитом В. Ему проводилась противовирусная интерферонотерапия (Пегасис). На протяжении 2 лет вирусный гепатит В находится в стадии клинико-лабораторной ремиссии.
В ноябре 2011 г. в возрасте 11 лет у мальчика возникли припухлость в области голеностопных суставов; боль в пяточных костях, которая усиливалась при ходьбе; нарушение походки. По месту жительства на основании рентгенографии голеностопных суставов в декабре 2011 г. ортопедом был поставлен диагноз: «Двусторонняя остеохондропатия апофизов пяточных костей (болезнь Хаглунда-Шинца)». Мальчику проводились курсы терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, физиотерапевтические процедуры на голеностопные суставы (озокерит, электрофорез новокаина с анальгином, ультразвук и микроволновая терапия). Тем не менее, отмечалось прогрессирование суставного синдрома: появились боли в правом коленном, голено-
стопных суставах, их дефигурация; усилилось нарушение походки.
В марте 2012 г. с жалобами на боли и припухлость в области правого коленного и голеностопных суставов, боль в пяточных костях, в области нижней части спины и ягодиц, нарушение походки ребенок впервые поступил в педиатрическое отделение ГБУ РО ОДБ г. Ростова-на-Дону. При осмотре отмечались экссудативные изменения, выраженная болезненность и ограничение движений в правом коленном и голеностопных суставах, нарушение функции в тазобедренных суставах, боль при пальпации илеосакральных сочленений. Длительность утренней скованности достигала 60 мин. В клиническом анализе крови были выявлены умеренный лейкоцитоз до 14,0х109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 20 мм/ч; в иммунологическом анализе крови: положительный С-реактивный белок (СРБ) — 15 мг/л, отрицательный антинуклеарный фактор и ревматоидный фактор. По результатам обследования активности вирусного гепатита В не выявлено: сывороточный уровень трансаминаз был в пределах референтных значений, положительные маркеры вирусных гепатитов (HbsAg, HBcorIgG, анти-HB) подтверждали персистирующую вирусную инфекцию. С учетом характера суставного синдрома и наличия пальпаторной болезненности в области илеосакраль-ных сочленений ребенку была проведена компьютерная томография пояснично-крестцового отдела позвоночника и крестцово-подвздошных суставов: зарегистрированы признаки двустороннего сакроилеита. Больному проведено иммуногенетическое обследование: выявлен В27 антиген главного комплекса гистосовместимости. Мальчик осмотрен офтальмологом: данных за увеит нет. По результатам проведенного обследования установлен диагноз: «Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит, НФС 1-2-й степени, рентгенологическая стадия 2, активность 2-1 стадия». Пациенту были назначены нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), внутрисуставное введение триамцинолона (1 инъекция), сульфасалазин по 40 мг/кг в сут. На фоне проводимой терапии уменьшились воспалительные изменения и восстановились движения в пораженных суставах, СОЭ и сывороточный уровень СРБ снизились до нормальных величин. Пациент был выписан под наблюдение детского ревматолога, гастроэнтеролога по месту жительства с рекомендациями продолжить назначенную терапию под контролем лабораторных показателей.
За время наблюдения состояние ребенка оставалось стабильным, при контроле клинического анализа крови в динамике показатель СОЭ не превышал верхнюю границу нормы. Терапию осуществляли в полном объеме.
В августе 2012 г. состояние мальчика резко ухудшилось. После перенесенной острой респираторной инфекции вновь появились экссудативные изменения, болезненность и ограничение движений в коленных и голеностопных суставах, боли в спине. Периодически возникали подъемы температуры тела до субфебрильных цифр. У ребенка отмечалась утренняя скованность продолжительностью до 90 мин. Пациент был госпитализирован в педиатрическое отделение ГБУ РО «Областная детская больница» г. Ростова-на-Дону. При проведении лабораторного обследования: лейкоцитоз 17х109/л, увеличение СОЭ до 32 мм/ч; положительный СРБ (35 мг/л); сывороточный уровень ревматоидного фактора соответствовал нормативным значениям. По результатам серологического исследования активности вирусного гепатита В не зарегистрировано. Прогрессирование суставного синдрома и недостаточный эффект сульфасалазина стали
основанием для его отмены и назначения метотрексата в дозе 15 мг/м2 стандартной поверхности тела в нед. Учитывая жалобы на интенсивные боли в суставах, спине, утреннюю скованность до 90 мин, требовался постоянный прием НПВП. На фоне лечения через 8 нед состояние пациента улучшилось: уменьшилась припухлость и нарос объем движений в пораженных суставах, снизились лабораторные показатели активности болезни (СОЭ, сывороточный уровень СРБ). До сентября 2013 г. состояние ребенка оставалось стабильным; мальчик наблюдался детским ревматологом, гастроэнтерологом по месту жительства, рекомендованная терапия проводилась.
В сентябре 2013 г. после перенесенного острого гастроэнтероколита у больного развилось тяжелое обострение болезни: температура тела повысилась до фебрильных цифр, стремительно нарастало нарушение функции суставов, снизилось качество жизни. В октябре 2013 г. ребенок повторно поступил в вышеуказанное педиатрическое отделение. Состояние пациента расценено как тяжелое: отмечались ежедневные подъемы температуры тела до фебрильных цифр, выраженная боль и припухлость в коленных и голеностопных суставах, дактилит («сосискообразная» дефигурация I и IV пальцев левой стопы, I, III пальцев правой стопы), ограничение движений в височно-нижнечелюстных суставах, боль при пальпации илеосакральных сочленений; энтезопатии по ходу остистых отростков поясничных позвонков, в месте прикрепления подошвенного апоневроза к бугру пяточной кости. Продолжительность утренней скованности составляла 3 ч. Мальчик был эмоционально подавлен. Суставной синдром носил полиартикулярный характер с поражением межфаланговых суставов стоп, коленных, голеностопных суставов; движения в суставах были ограничены и резко болезненны. Мальчик передвигался с поддержкой. При обследовании: СОЭ увеличена до 31 мм/ч, сдвиг лейкоцитарной формулы влево; СРБ 50 мг/л; уровни трансаминаз находились в пределах нормативных значений, острофазные маркеры вирусных гепатитов не обнаружены.
Для количественной оценки общей активности болезни использовали индексы BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease activity index). Вопросник для определения индекса BASDAI состоит из 6 вопросов, на которые пациент отвечает самостоятельно. Для ответа на каждый вопрос предложена 100-миллиметровая визуальная аналоговая шкала (левая крайняя точка соответствует отсутствию данного признака, правая крайняя точка — высшей степени выраженности признака, а для последнего вопроса о длительности скованности — 2 ч и более). Максимальная величина индекса BASDAI составляет 100 единиц. Значение индекса BASDAI & 40 единиц свидетельствует о высокой активности болезни. Динамику данного индекса считают чувствительным показателем эффективности лечения.
Индекс ASDAS включает 5 различных признаков заболевания и является более чувствительным методом оценки степени активности заболевания (СОЭ/СРБ, длительность утренней скованности, общая оценка пациентом активности болезни, боль/припухлость периферических суставов). При значении ASDAS < 1,3 определяется низкая степень активности; > 1,3, но < 2,1 — умеренная, от 2,1 до 3,5 — высокая и > 3,5 — очень высокая. С помощью данного индекса можно оценить эффективность лечения. Уменьшение значения ASDAS на & 1,1 свидетельствует о клинически значимом улучшении, а на & 2,0 (Д & 2,0) — о значительном улучшении.
Индексы BASDAI и ASDAS у больного составили 46 и 2,5, соответственно, что говорит о высокой активности болезни. Функциональная недостаточность пациента по вопро-
снику CHAQ (Children Health Assessment Questionnaire) — 2,375, что свидетельствует о выраженной инвалидизации. По данным ультразвукового исследования коленных суставов были выявлены двусторонний синовит, изменения хрящевой и костной ткани. На рентгенограмме голеностопных суставов отмечались околосуставное увеличение рентгенопрозрачности костей, единичные эрозии.
Принимая во внимание обострение заболевания, прогрессирование суставного синдрома, неэффективность метотрексата в дозе 15 мг/м2 стандартной поверхности тела, была предпринята попытка повышения дозы метотрексата до 20 мг/м2 стандартной поверхности тела в нед. На фоне проводимой терапии отмечались явления диспепсии, повышение уровня трансаминаз (по данным биохимического анализа крови), в связи с чем через 1 мес терапии доза метотрексата была вновь снижена до 15 мг/м2 стандартной поверхности тела в нед.
Анализ истории болезни пациента Б. свидетельствовал о неэффективности противоревматической терапии, включавшей глюкокортикоиды для внутрисуставного введения, НПВП, сульфасалазин и метотрексат. Учитывая резистентность к стандартной терапии, было очевидно, что пациент нуждается в назначении генно-инженерных биологических препаратов. Было принято решение о назначении ингибитора TNF-альфа — адалимумаба.
Адалимумаб — генно-инженерное моноклональное антитело к ключевому противовоспалительному цитокину TNF а, полностью состоит из человеческого белка, что обусловливает его низкую иммуногенность, проявляющуюся, в частности, снижением частоты аллергических реакций [6]. В Российской Федерации препарат зарегистрирован для лечения ювенильного идиопатического артрита у детей с возраста 4 лет [7, 8]. Для адалимумаба характерна стабильность эффекта при многолетнем применении [9, 10]. Так, в длительном рандомизированном клиническом исследовании было продемонстрировано сохранение достигнутого улучшения в течение 7 лет у большой группы пациентов (более 900 больных) [11]. По данным голландского регистра по мониторингу больных ревматоидным артритом (Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring, DREAM), адалимумаб при применении в течение 1 года эффективно снижал активность болезни, повышал функциональную способность пациентов, имел фармакоэкономические преимущества [12, 13].
Адалимумаб пациенту Б. был назначен в стандартной дозе 40 мг 1 раз в 2 нед подкожно. До начала лечения было проведено полное обследование с целью исключения активного и латентного туберкулеза (реакция Манту, Диаскинтест, компьютерная томография органов грудной клетки). Уже после первого введения адалимумаба отмечено уменьшение боли в суставах, выраженности экссудативных изменений в межфаланговых и лучезапястных суставах; достигнуто 50% улучшение по индексам BASDAI (2,4) и ASDAS (1,1). После второго введения наблюдалось значительное снижение выраженности болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале. Существенно увеличился объем движений в лучезапястных, коленных и голеностопных суставах, уменьшилась продолжительность утренней скованности. Через 2 нед после первого введения адалимумаба у мальчика снизилась потребность в НПВП, а через 4 нед от них удалось полностью отказаться. После третьего введения препарата (через 6 нед) у мальчика снизились лабораторные показатели активности (СОЭ, число лейкоцитов, сывороточный уровень СРБ) и выраженность суставного синдрома. Сохранялись незначительное ограничение движений в лучезапястных суставах и утренняя скованность длительностью до 20 мин. К 12-й нед терапии у пациента
111
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2014/ ТОМ 11/ № 4
Диагностика в педиатрии
112
нормализовались лабораторные показатели активности, купировался суставной синдром и полностью восстановился объем движений в суставах. Уровни индексов BASDAI и ASDAS составили 0,4 и 0,2, соответственно. Это позволило констатировать неактивную фазу болезни, а к 18-й нед — медикаментозную ремиссию.
К настоящему времени проведено 19 инъекций ада-лимумаба, без осложнений. Доза метотрексата снижена до 10 мг/м2 площади тела в нед. При проведении компьютерной и магнитно-резонансной томографии суставов через 6 мес от начала терапии прогрессирования костно-хрящевой деструкции не выявлено. Значительно улучшилось эмоциональное состояние и качество жизни ребенка и его семьи.
Пациент продолжает лечиться адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в сочетании с метотрексатом в дозе 10 мг/м2 в нед амбулаторно по месту жительства. Длительность терапии составляет 38 нед. На фоне лечения адалимумабом у ребенка развилась клинико-лабораторная ремиссия болезни.
ОБСУЖДЕНИЕ
В представленном клиническом наблюдении следует обратить внимание на эволюцию течения заболевания, которое дебютировало в возрасте 11 лет олигоартритом, и только через 3 года количественное прогрессирование суставного синдрома привело к развитию полиартрита. ЮАС, согласно МКБ-10, рассматривается в рубрике М08 (Ювенильный артрит, М08.1). В международной классификации ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), разработанной Американской коллегией ревматологов, и классификации ювенильного хронического артрита, предложенной Европейской антиревматической лигой (EULAR), в рамках олигоартикулярного варианта были предусмотрены отдельные рубрики, в частности субтип II, характеризующийся преимущественным развитием у мальчиков, ассоциацией с HLA^27 и высоким риском развития ЮАС в катамнезе. Употребление термина «ювенильный хронический артрит» для преспондилитических стадий ЮАС представляется оправданным, особенно если использовать такое уточнение, как «ювенильный хронический артрит, HLA-B27-ассоциированный» (применительно к пациентам — носителям данного антигена). Напротив, необоснованно частое употребление термина «ювенильный ревматоидный артрит», традиционно сложившегося в педиатрической ревматологии, в настоящее время неприемлемо. Использование этого термина должно ограничиваться только теми клиническими ситуациями, когда нозологический исход заболевания очевиден, и у пациента уже сформировалась классическая клиническая картина ревматоидного артрита с генерали-
зованным поражением суставов, «ревматоидной кистью» и другими типичными проявлениями (наш пациент полностью соответствовал II субтипу).
Болезнь у пациента Б. характеризовалась длительным течением, нарастающими лабораторными показателями активности, резистентностью к проводимой противоревматической терапии (сульфасалазин, метотрексат), развитием функциональной недостаточности, наличием сопутствующей остеохондропатии пяточных костей. В настоящее время в России при анкилозирую-щем спондилоартрите разрешены к применению ада-лимумаб, голимумаб, инфликсимаб и этанерцепт. При таких основных клинических проявлениях анкилозирую-щего спондилоартрита у взрослых, как боль, скованность, периферические артриты и энтезиты, эффективность всех разрешенных к использованию ингибиторов TNF а (адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб и этанерцепт) практически одинакова [14]. У больного Б. к применению ингибиторов TNF а были прямые показания: индекс BASDAI > 4, индекс ASDAI > 2,1. Доказано, что эффективность терапии ингибиторами TNF а намного выше на ранней стадии болезни и при ее высокой активности [14]. В связи с этим назначение адалимумаба пациенту Б. целесообразнее было провести раньше. Важно отметить, что наш пациент в течение 2 лет проходил лечение по поводу остеохондропатии пяточных костей, не получал противоревматическую терапию, и применение адали-мумаба на 3-м году болезни в течение короткого срока оказалось высокоэффективным.
По данным больших регистров, сохранение эффекта ингибиторов TNF а в течение 1-го года терапии при анкилозирующем спондилоартрите выше, чем при ревматоидном артрите [9]. Назначение адалимумаба пациенту Б. в течение короткого срока позволило купировать суставной синдром с поражением периферических суставов и суставов аксиального скелета, обеспечить почти полное восстановление функции пораженных суставов и снижение лабораторных показателей активности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данное наблюдение показывает быструю высокую эффективность адалимумаба у пациента с ювенильным анкилозирующим спондилоартритом, резистентным к базисной противоревматической терапии, на фоне вирусного гепатита В, что позволяет рекомендовать его как препарат выбора в лечении данной категории больных.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Никишина И. П., Кузьмина Н. Н. Вестник Российской академии медицинских наук. 2008; 6: 41-8.
2. Никишина И. П., Малиевский В. А., Фёдоров Е. С., Первушина Е. П., Нуриахметова А. Ж. Вопросы современной педиатрии. 2011; 3: 170-4.
3. Фетисова А. Н., Алексеева Е. И., Бзарова Т. М., Слепцова Т. В. Вопросы современной педиатрии. 2013; 2: 131-8.
4. [одзенко А. А., Корсакова Ю. Л., Бадокин В. В. Современная ревматология. 2012; 2: 66-76.
5. Зинчук И. Ю. Фарматека. 2014; 7: 77-82.
6. Симпсон К., Марлоу Н., Шоу Дж., Рудакова А. В. Педиатрическая фармакология. 2012; 4: 53-58.
7. Балыкова Л. А., Ивянская Н. В., Арзамаскина Т. Н., Макаркина Е. В., Лавская Я. В. Педиатрическая фармакология. 2013; 6: 93-97.
8. Галстян Л. А., Жолобова Е. С., Розвадовская О. С., Бунин А. В.,
Старикова А. В. Вопросы современной педиатрии. 2012;
6: 142-146.
9. Денисова Р В., Алексеева Е. И., Исаева К. Б., Слепцова Т. В., Бзарова Т. М., Валиева С. И., Митенко Е. В., Чистякова Е. Г., Чомахидзе А. М., Фетисова А. Н., Ломакина О. Л. Вопросы современной педиатрии. 2013; 6: 123-9.
10. Алексеева Е. И., Исаева К. Б., Денисова Р В., Слепцова Т. В., Валиева С. И., Бзарова Т. М., Митенко Е. В., Чомахидзе А. М. Педиатрическая фармакология. 2013; 4:149-153.
11. Schiff M. H., Breedveld F. C., Weisman M. FI. Ann Rheum Dis. 2005; 64 (Suppl. III): 438.
12. Kievit W., Adang E. M., Fransen J. ARD Online First, published on January 3, 2008 as 10.1136/ard.2007.083675.
13. Vermeer M., Kuper H. H., Bernelot M. H., Hoekstra M., Posthumus M. D. Arthritis Research Therapy. 2012; 14: R254.
14. Козлова А. Л., Алексеева Е. И., Исаева К. Б., Бзарова Т. М., Валиева С. И., [удкова Е. Ю., Чомахидзе А. М., Денисова Р. В., Лисицын А. О., Слепцова Т. В. Вопросы современной педиатрии. 2010; 2: 23-31.
