CC BY
84
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Трудности диагностики врожденного гипопитуитаризма в неонатальном периоде
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
Врожденный гипопитуитаризм - редкое заболевание, проявления которого крайне неспецифичны, что затрудняет раннюю диагностику и проведение своевременной терапии.
Материал и методы. В статье описано 6 клинических случаев врожденного гипопитуитаризма различного генеза.
Результаты. Наиболее ранними проявлениями заболевания у всех детей были холестаз и гипогликемии различной степени тяжести (у 2 детей - гипогликемические судороги, у троих - выраженный холестаз с синдромом цитолиза). После начала заместительной гормональной терапии признаки холестаза и гипогликемии полностью купировались.
Ключевые слова:
врожденный гипопитуитаризм, холестаз, гипогликемия
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 81-90.
Статья поступила в редакцию: 30.03.2017. Принята в печать: 02.05.2017.
Difficulties in diagnosing congenital hypopituitarism in the neonatal period
Bolmasova A.V.1, Degtyareva A.V.1,2, 1 V.I. Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and
Melikyan M.A.3, Puchkova A.A.1, Perinatology Ministry of Healthcare of the Russian Federation,
Filippova E.A.14 Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
3 Endocrinology Research Centre, Moscow
4 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education,
Moscow
Congenital hypopituitarism is a very rare disease. Early signs of this disease are nonspecific, which makes diagnosis and timely treatment difficult.
Material and methods. We described 6 clinical cases with congenital hypopituitarism of various genesis.
Results. The earliest manifestations of the disease in all children were cholestasis and hypoglycemia, varying degrees of severity (hypoglycemic convulsions in two children, expressed cholestasis with cytolysis in three patients). After the commencement of hormone replacement therapy, the signs of cholestasis and hypoglycemia completely stopped.
Болмасова А.В.1, Дегтярева А.В.1, 2, Меликян М.А.3, Пучкова А.А.1, Филиппова Е.А.1, 4
1
2
3
4
Keywords:
congenital hypopituitarism, cholestasis, hypoglycemia
Neonatology: News, Opinions, Training. 2017; (2): 81-90.
Received: 30.03.2017. Accepted: 02.05.2017.
Врожденный гипопитуитаризм характеризуется множественным дефицитом гормонов гипофиза, в том числе соматотропного, тиреотропного гормонов, пролактина, адренокортикотропного гормона и гонадотропинов. Частота встречаемости врожденной формы гипопитуитаризма колеблется от 1:3000 до 1:8000 новорожденных [1], а в нео-натальном периоде данное заболевание диагностируется только в 23% случаев [2].
Наиболее частой причиной развития врожденного гипопитуитаризма являются мутации различных транскрипционных факторов, участвующих в онтогенезе гипофиза (PROP1, PIT1, HESX1 и др.). Кроме этого, врожденный гипопитуитаризм может встречаться в составе различных синдромов, обусловленных хромосомными делециями, а также сочетаться с пороками развития срединной линии [3].
Клинические проявления данного заболевания варьируют и напрямую зависят от комбинации и степени дефицита тропных гормонов.
Чаще всего одним из первых и явных признаков врожденного гипопитуитаризма является прогрессирующая задержка роста, которая проявляется после 2-3 лет жизни и обусловлена дефицитом соматотропного гормона (СТГ-дефицитом).
Однако в неонатальном периоде проявления гипопитуитаризма крайне неспецифичны и часто маскируются под различные заболевания печени и желчных протоков, а также инфекционные заболевания или неврологические нарушения. На первый план обычно выходят такие симптомы, как холестаз и гипогликемия.
В случае если у новорожденного мальчика имелся внутриутробный дефицит гонадотропинов, это может приводить к недоразвитию полового члена (микропенис) и/или крип-торхизму [1].
При наличии у ребенка вторичной надпочечниковой недостаточности в составе врожденного гипопитуитаризма могут наблюдаться такие симптомы, как брадикардия, снижение артериального давления, мышечная гипотония и связанные с ней дыхательные нарушения. Кроме этого, могут отмечаться электролитные нарушения в виде стойкой гипо-натриемии.
Частота неонатальной манифестации гипопитуитаризма с синдромом холестаза и гипогликемией точно не определена. Впервые Blizzard и Alberts в 1956 г. описали пациента с гипопитуитаризмом, одним из первых проявлений которого были холестаз и гипогликемия. С этого момента описано несколько серий случаев. Наибольшая выборка представлена в работе D. Braslavsky, где у 16 пациентов с врожденным гипопитуитаризмом отмечался синдром холестаза и в 13 случаях он сочетался с гипогликемией [1, 4].
Степень выраженности холестаза может широко варьировать от минимальной до значительной, требующей дифференциального диагноза с другими заболеваниями печени, в том числе с билиарной атрезией.
Эти изменения, как правило, носят транзиторный характер и полностью купируются на фоне заместительной терапии.
Диагностика врожденного гипопитуитаризма основывается на комплексном гормональном обследовании. Важно отметить, что для правильной постановки диагноза обязательным условием является исследование не только тропных гормонов гипофиза, но и уровня гормонов желез-мишеней. Так, при вторичном гипотиреозе уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в большинстве случаев остается в пределах нормы, при сниженном свТ4. При вторичном гипокортицизме необходима оценка соотношения адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, так как исследование только лишь кортизола может привести к гиподиагностике ввиду отсутствия единых нормативов этого показателя для новорожденных^].
Для выявления соматотропной недостаточности однократное определение уровня СТГ нецелесообразно, так как уровень его подвержен крайне вариабельному циркадному ритму. В данном случае исследуют концентрацию инсули-ноподобного фактора роста (ИФР-1) [6]. Однако снижение данного показателя возможно при холестатическом поражении печени любой этиологии.
Для оценки изменений хиазмально-селлярной области используют магнитно-резонансную томографию (МРТ). При этом есть ряд изменений, патогномоничных гипопитуита-ризму. Среди них можно выделить МР-картину «пустого» или «частично пустого» турецкого седла, «триаду», включающую гипоплазию аденогипофиза, эктопию нейрогипофиза, аге-незию воронки гипофиза. При мутациях гена PROP1 выявляется увеличение и уплотнение аденогипофиза [7]. Однако в период новорожденности данные МР-картины могут не всегда соответствовать характерным изменениям при гипо-питуитаризме.
Молекулярно-генетические исследования не являются необходимыми для верификации диагноза, однако в некоторых ситуациях их можно использовать для оценки прогноза заболевания.
Основным принципом лечения гипопитуитаризма является адекватная заместительная гормональная терапия. Своевременно начатое лечение позволяет максимально оптимизировать дальнейшее физическое и психомоторное развитие ребенка.
Неспецифичность клинических проявлений гипопитуитаризма в неонатальном периоде, сложности интерпре-
тации гормональных показателей и отсутствие характерных МР-признаков часто приводят к поздней диагностике и несвоевременному началу терапии.
Цель исследования: представить ранние клинические проявления и этапы диагностики гипопитуитаризма в нео-натальном периоде на примере серии клинических наблюдений.
Материал и методы
На базе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России в научно-консультативном педиатрическом отделении были обследованы 6 детей с врожденным гипопитуитариз-мом. Один из них родился в Центре и наблюдался с момента рождения, остальные были направлены в отделение в возрасте от 1,5 до 5 мес жизни с различными направительными диагнозами. Всем детям в динамике проведены развернутый биохимический анализ крови, гормональный анализ крови с оценкой уровня кортизола, АКТГ, ТТГ, свТ4, ИФР-1, пролак-тина, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Молекулярно-генетические исследования с анализом генов ARNT2, GH1, GHRH, GHRHR, GHSR, GLI2, HESX1, LHX3, LHX4, OTX2, PAX6, POU1F1, PROP1, SHH, SOX2, SOX3 методом параллельного секвенирования проведены на базе ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России.
Длительность наблюдения составила от 1 мес до 4,5 года.
Результаты
Пациент 1. Ребенок женского пола, родился на 39-й неделе гестации с массой тела 3210 г, длиной 50 см. При рождении были выявлены особенности фенотипа: широкий рот, низко расположенные ушные раковины, плоская переносица (рис. 1). Кроме этого, у девочки отмечались выраженная мышечная гипотония и нарушение сосательного рефлекса.
К концу первых суток жизни у ребенка появилась икте-ричность кожных покровов, отмечено повышение общего билирубина до 400 мкмоль/л за счет прямой фракции. На 5-е сутки жизни в связи с сохранением желтухи, увеличением размеров печени и появлением эпизодов обесцвеченного стула была заподозрена атрезия желчевыводящих путей. При обследовании отмечались умеренное повышение уровня АСТ (56 ЕД/л) при нормальном уровне АЛТ (35 ЕД/л), гипербилирубинемия (билирубин общий - 222,2 мкмоль/л, билирубин прямой - 48,7 мкмоль/л). Другие биохимические маркеры холестаза не исследовались. Уровень электролитов оставался в пределах нормы (калий - 4,9 нмоль/л, натрий -136 нмоль/л), в общем анализе крови патологии не выявлено. Обследование на вирусные гепатиты было отрицательным. Ребенку проведена биопсия печени, по результатам которой выявлены признаки хронического перипортального гепатита низкой степени гистологической активности. Данных об атрезии желчевыводящих протоков не получено.
При проведении гепатобилиарной сцинтиграфии выявлено снижение выделительной функции гепатоцитов, данных об атрезии желчевыводящих протоков также не получено. Обращало на себя внимание наличие эпизодов гипоглике-
мии до 2,6 ммоль/л. В нашем Центре ребенок впервые был обследован в возрасте 3,5 мес. Отмечались субиктеричность кожных покровов, умеренная гепатомегалия, прямая гипербилирубинемия (общий билирубин - 76,32 ммоль/л, прямой билирубин - 23,18 мкмоль/л), а также синдром цитолиза (АСТ - 214,4 ЕД/л, АЛТ - 83,5 ЕД/л) и значительное снижение уровня глюкозы крови - до 1,1 ммоль/л, что было выявлено после увеличения интервала между кормлениями до 4,5 ч. Сочетание синдрома холестаза с гипогликемией явилось основанием для исследования гормонального спектра крови(табл. 1).
Пациент 2. Ребенок (мальчик) родился в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов на 38-й неделе гестации, с массой тела 2980 г, длиной тела 50 см. Еще внутриутробно у ребенка был выявлен порок развития: расщелина верхней губы и твердого нёба. После рождения обращало на себя внимание наличие двустороннего крипторхизма. Однако в течение первых суток жизни отмечался эпизод тяжелого апноэ, что потребовало проведения респираторной поддержки. При обследовании выявлена гипогликемия до 2,0 ммоль/л. В дальнейшем ребенок постоянно нуждался в проведении искусственной вентиляции легких, попытки снятия с респираторной поддержки были безуспешны, несмотря на отсутствие рентгенологических признаков пневмонии и других патологических изменений легких. При осмотре отмечались желтуха, умеренное увеличение размеров печени до 3-3,5 см ниже реберной дуги. При обследовании выявлены прямая гипербилирубинемия (общий билирубин - 245,16 мкмоль/л, прямой билирубин -50,9 мкмоль/л) и эпизоды гипогликемии (до 1,5 ммоль/л между кормлениями), а с 14-х суток жизни гипонатриемия (118-125 ммоль/л). С 16-х суток жизни у ребенка появились индуцированные клонические судороги. Маркеры воспалительных изменений оставались отрицательными. Учитывая клинико-биохимические изменения, проведено эндокринологическое обследование (см. табл. 1).
Пациент 3. Мальчик родился на 39-й неделе гестации с массой тела 3900 г, длиной тела 51 см. После рождения отмечалось развитие желтухи, которая расценивалась как физиологическая, и ребенок выписан домой. На 11-е сутки жизни в связи с развитием пневмонии и инфекции моче-
Рис. 1. Пациент 1, возраст - 3 мес
Таблица 1. Данные гормональных исследований
Пациент, Возраст, АКТГ, Кортизол, ТТГ, свТ, 4' ИФР-1, ЛГ ФСГ Тестостерон, Пролактин,
№ сут пг/мл нмоль/л мМЕ/л пмоль / л пг / мл нмоль/л нмоль/л
1 62 6,05 0,00 1,6 7,37 252,9
2 24 1 6,8 3,54 <5,15 13,2 (45 сут) - - 0,5 <30,8
3 45 4,6 0,5 4,6 8,9 38,2 -
4 55 15,4 40,4 5,8 9,4 6,6 0,2 0,7 1,5 906,7
5 15 8 28,9 3,28 8,4 54 -
6 73 <25 14,61 9,62 6,8 1,7 - - - 588,6
Расшифровку аббревиатур см. в тексте.
вых путей мальчик был госпитализирован. В ходе обследования выявлены гипербилирубинемия за счет прямой фракции (билирубин общий - 275,6 мкмоль/л, билирубин прямой - 46,2 мкмоль/л), с повышением уровня ГГТ до 410 ЕД/л, а также изолированное повышение АСТ -76 ЕД/л. Кроме этого, выявлялись рецидивирующие гипогликемии до 1,4 ммоль/л, протекавшие бессимптомно. Желтуха разрешилась к 17-м суткам жизни. В связи с сохраняющимися рецидивирующими гипогликемиями пациент отправлен в наш Центр для уточнения диагноза. При обследовании был исключен врожденный гиперинсулинизм, выявлены лабораторные признаки вторичного гипокортицизма и вторичного гипотиреоза (см. табл. 1).
Пациент 4. Мальчик родился на 41-й неделе гестации, с массой тела 4150 г, длиной тела 54 см. С первых суток жизни отмечалась гипербилирубинемия. На 6-е сутки возник первый эпизод судорог, гликемия при этом не измерялась. При осмотре отмечались увеличение размеров печени, эпизоды обесцвеченного стула, при обследовании: признаки холе-стаза и синдром цитолиза. Максимальные значения билирубина отмечались на 57-е сутки жизни (общий билирубин -220 мкмоль/л, прямой билирубин - 82,3 мкмоль/л), уровень АСТ и АЛТ составлял 631 и 392,5 ЕД/л соответственно. У мальчика были исключены инфекционный генез гепатита, галактоземия, фруктоземия, тирозинемия. Выставлен диагноз: неонатальная желтуха, связанная с поражением клеток печени. Синдром внутрипеченочного холестаза. В возрасте 4,5 мес мальчик впервые обследован в нашем отделении, где при заборе крови после 5-часового промежутка была выявлена гипогликемия до 1,2 ммоль/л, заподозрена эндокринная патология.
Пациент 5. Мальчик родился на 39-й неделе гестации с массой тела 2700 г, длиной тела 48 см. На 2-е сутки жизни отмечались повышение общего билирубина до 295 мг/дл, изолированное повышение АСТ до 77 ЕД/л, дыхательные нарушения, связанные с врожденной пневмонией. С рождения отмечались рецидивирующие гипогликемии до 1,9 ммоль/л, требующие проведения непрерывной инфузионной терапии глюкозой, в связи с чем потребовалось исследование гормонального спектра крови в возрасте 2 нед жизни.
Пациент 6. Мальчик родился на 38-й неделе гестации с массой тела 3500 г, длиной тела 52 см. С рождения отмечалась гипербилирубинемия за счет прямой фракции. Максимальные показатели были зафиксированы в возрасте 2 мес жизни (общий билирубин - 241 мкмоль/л). Отмечались синдром цитолиза (АСТ - 1650 ЕД/л, АЛТ - 587 ЕД/л), а также
повышение ЛДГ - 1743 и ЩФ - 517 ЕД/л. У пациента заподозрена атрезия желчевыводящих путей, в связи с чем проведена биопсия печени, при которой отмечались признаки гигантоклеточной трансформации гепатоцитов с выраженным внутриклеточным холестазом. Также выполнена интраопера-ционная холецистография, данных о билиарной атрезии получено не было. В результате расширенного биохимического и иммунологического обследования исключены инфекционный генез гепатита, дефицит альфа 1-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова, галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, болезнь Вольмана и синдром Алажиля. В нашем отделении ребенок впервые обследован в возрасте 2,5 мес. Как и в предыдущих случаях, у мальчика отмечались рецидивирующие гипогликемии, что в сочетании с синдромом холестаза позволило заподозрить врожденный гипопитуитаризм.
Важно отметить, что все дети (5 мальчиков и 1 девочка) родились доношенными, с нормальными массой (3355+ 552 г) и длиной (51+2 см) тела при рождении. У 4 мальчиков отмечался микропенис, у одного из них - двусторонний крипторхизм (пациент 2). Кроме этого, еще внутриутробно, в III триместре, у него был выявлен порок развития срединной линии (расщелина верхней губы и твердого нёба). У всех детей отмечался синдром холестаза различной степени выраженности.
Абсолютно у всех детей выявлены спонтанные рецидивирующие гипогликемии, но с учетом частых кормлений новорожденных выявить их удалось либо при наличии судорожного синдрома (пациенты 1, 2), либо при увеличении промежутка между кормлениями (пациенты 3-6).
Гипонатриемия отмечалась у одного пациента (2) с 14-х суток жизни.
Врожденный гипопитуитаризм был диагностирован после гормонального обследования и консультации эндокринолога в среднем на 46-е сутки жизни (24-73). У всех детей были выявлены вторичный гипотиреоз и вторичная надпо-чечниковая недостаточность. У троих пациентов диагностирован СТГ-дефицит с ранней манифестацией задержки роста (до 1 года), и у 3 мальчиков (пациенты 2, 4 и 6) был выявлен гипогонадотропный гипогонадизм (см. табл. 1).
По результатам МРТ головного мозга у пациента 2 была выявлена типичная для гипопитуитаризма «триада», у пациентов 4 и 5 - признаки септооптической дисплазии, у пациента 1 - аплазия гипофиза (табл. 2). У пациента 6 данных об изменении хиазмально-селлярной области выявлено не было. Пациенту 3 МРТ не проводилось, по данным КТ патологии не выявлено.
Таблица 2. Клинические характеристики пациентов
Пациент, № Неонаталь-ный холестаз Гипогликемия Судороги Дыхательные нарушения Гипонатри-емия Анемия Фенотип МР-картина Диагноз
1 + + - - - + Широкий рот, особенности ушных раковин, мышечная гипотония. Врожденный порок сердца (дефект межпредсердной перегородки). Врожденная катаракта. Грыжа белой линии живота Аплазия гипофиза Моносомия по короткому плечу хромосомы 18 [46 ХХ, с1е1 (18) (р 11.1; р 11.32)]. Гипопитуитаризм. Вторичный гипокортицизм, вторичный гипотиреоз. СТГ-дефицит
Расщелина верхней «Триада»: гипоплазия Гипопитуитаризм. губы и твердого аденогипофиза, Вторичный гипотиреоз. нёба, микропенис, эктопия Вторичный гипокортицизм. 2 + + + + + - крипторхизм нейрогипофиза, СТГ-дефицит. двусторонний агенезия воронки Гипопролактинемия. гипофиза Гипогонадотропный гипогонадизм
3 + + - - - - Микропенис - Гипопитуитаризм. Вторичный гипотиреоз. Вторичный гипокортицизм
Микропенис. Гипоплазия хиазмы Септооптическая дисплазия. Врожденный порок зрительных Гипопитуитаризм. сердца (дефект нервов, гипоплазия Вторичный гипотиреоз. 4 + + + - - + межжелудочковой гипофиза, гипоплазия Вторичный гипокортицизм. перегородки). мозолистого тела Гипогонадотропный Гипоплазия зрительных гипогонадизм. СТГ-дефицит нервов Ои
5 + + - - - - - Эктопия нейрогипофиза, аплазия мозолистого тела Септооптическая дисплазия. Гипопитуитаризм. Вторичный гипотиреоз. Вторичная надпочечниковая недостаточность
Микропенис Гипопитуитаризм. Вторичный гипотиреоз. 6++---- - Вторичный гипокортицизм. Гипогонадотропный гипогонадизм
У первой пациентки, учитывая наличие особенностей фенотипа, порока сердца (дефект межпредсердной перегородки) и врожденной катаракты, было проведено карио-типирование, по результатам которого диагностирована моносомия по короткому плечу хромосомы 18 [46 ХХ, del (18) (p 11.1; p 11.32)].
Пациентам 2, 4, 5 было проведено молекулярно-генети-ческое исследование (панель «Гипопитуитаризм»), значимых мутаций в исследованных генах не выявлено. Учитывая
характерный клинико-лабораторный симптомокомплекс, дальнейшие исследования для выявления генетических причин врожденного гипопитуитаризма не проводились.
Все пациенты получали заместительную гормональную терапию гидрокортизоном (Кортеф) в стартовой дозировке 10-13,4 мг/м2 в сутки (1-2 мг/кг в сутки) и L-тироксином в дозировке 6,25-12,5 мкг/сут. На этом фоне симптомы холестаза купировались в течение 1 мес (1-1,5), а гипогликемии - сразу после начала терапии.
У пациентов 1, 2, 4 уже на первом году жизни был выявлен СТГ-дефицит на основании задержки темпов роста, низких значений ИФР-1 и наличия гипопитуитаризма. У двоих из них (1, 2) заместительная гормональная терапия генно-инженерным гормоном роста (ГР) проводилась в стартовой дозировке 0,033 мг/кг в сутки, с положительным эффектом в виде ускорения темпов роста (рис. 2, 3). У пациента 4 на момент публикации статьи терапия ГР не проводилась.
Пациенты с гипогонадотропным гипогонадизмом наблюдались в допубертатный период и не получали заместительную гормональную терапию. Одному из них (пациент 2) проводился курс терапии хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) без существенного эффекта.
Обсуждение
В нашем наблюдении все дети родились доношенными с нормальными показателями массы и длины тела, в удовлетворительном состоянии. У всех пациентов отмечалось развитие синдрома холестаза в течение первого месяца жизни. Выявлялись желтуха, увеличение размеров печени, у 3 детей - эпизоды обесцвеченного стула. Во всех случаях отмечалось увеличение билирубина за счет прямой фракции, повышение ГГТ и ЩФ, у 3 пациентов отмечалось повышение АЛТ и АСТ, у двоих - изолированное повышение АСТ, у одного ребенка синдром цитолиза отсутствовал. У 3 детей, учитывая значительную степень выраженности патологических изменений печени, предполагалась билиарная атрезия, в связи с чем проводилось обследование, включающее биопсию печени. Исключались инфекционные гепатиты, синдром Алажиля и метаболические нарушения.
У новорожденных и детей первых месяцев жизни синдром холестаза является одним из ранних признаков широкого спектра заболеваний печени и желчных протоков, ведущее место в структуре которых занимает билиар-ная атрезия [8]. Дифференциальный диагноз проводится с другими хирургическими причинами холестаза, инфекционными заболеваниями, обширной группой метаболических, а также эндокринных нарушений. Общая частота холестатических заболеваний печени у новорожденных составляет 1:2500 живорожденных [9]. При этом частота развития холестаза при эндокринных нарушениях, и в том числе при гипопитуитаризме, в настоящее время не установлена.
Известно, что дефицит тропных гормонов гипофиза (АКТГ, ТТГ, ГР) может служить причиной развития холестаза. Так, при дефиците АКТГ уменьшается скорость выделения желчи, а ГР модулирует биосинтез и секрецию желчных кислот [10-12]. По данным BrasLavsky, явления холестаза присутствовали и у пациентов с изолированным транзи-торным гипокортицизмом [4]. Известно, что дефицит кор-тизола может тормозить биосинтез и транспорт желчных кислот [12].
Холестаз как проявление гипопитуитаризма не имеет специфических особенностей и часто является диагнозом исключения ввиду относительной редкости. Хотя не существует патогномоничной биохимической картины для гипо-
питуитаризма, есть данные, показывающие, что быстрое повышение уровня билирубина может косвенно указывать на эндокринный генез холестаза [4]. По результатам исследований, гипербилирубинемия при гипопитуитаризме проявляется в среднем в возрасте 13 сут жизни за счет прямого билирубина, далее следует повышение уровня трансаминаз в среднем через 2-4 нед. При этом уровень ГГТ остается нормальным. В описанных нами наблюдениях у всех детей отмечалось повышение уровня билирубина с первых суток жизни. Однако длительность гипербилирубинемии значительно варьировала, от нескольких дней до нескольких месяцев.
После начала заместительной гормональной терапии явления холестаза купируются в среднем через 6-10 нед [11, 13]. Тем не менее эндокринологический диагноз часто задерживается, в среднем на 32-е сутки (1-72), что в некоторых ситуациях приводит к проведению биопсии печени [4]. В этих случаях по данным гистологического исследования выявляются неспецифические изменения в виде «гиган-токлеточного гепатита», канальцевого холестаза с эозино-фильной инфильтрацией протоков [11, 13, 14].
У двоих пациентов была проведена биопсия печени, по результатам которой у пациента 1 выявлены признаки хронического перипортального гепатита низкой степени гистологической активности, а у пациента 6 - признаки гигантоклеточной трансформации гепатоцитов с выраженным внутриклеточным холестазом. Выявленные изменения не являются специфичными и свидетельствуют о холестатическом заболевании печени различного генеза. В наших наблюдениях, согласно выпискам из историй болезни, биопсия печени проводилась с целью исключения билиарной атрезии и, вероятно, других заболеваний печени. Мы предполагаем, что можно было бы избежать проведения данного инвазивного метода исследования при более раннем исследовании гормонального спектра крови и выявлении характерных для гипопитуитаризма изменений.
Характерной особенностью гипопитуитаризма является сочетание холестаза с гипогликемией, что отмечалось у всех пациентов в нашем наблюдении, но выявлялось не сразу. У новорожденных и детей первых месяцев жизни гипогликемия не всегда очевидна, ее выявить возможно только при увеличении интервала между кормлениями до 3,5-4 ч, а также регулярном мониторинге. У 2 детей отмечался судорожный синдром (пациенты 1, 2), тогда как у остальных гипогликемии были субклиническими и выявить их удалось только при увеличении промежутка между кормлениями (пациенты 3-6).
Гипогликемический синдром также связан с дефицитом тропных контринсулярных гормонов, в частности с вторичной надпочечниковой недостаточностью и дефицитом ГР, в норме повышающих уровень глюкозы в ответ на гипогликемию [1, 11, 12, 13, 15]. Может также встречаться и при изолированном дефиците ГР [2].
У 4 мальчиков отмечался микропенис, у одного из них -двусторонний крипторхизм (пациент 2). Кроме этого, еще внутриутробно, в III триместре, у него был выявлен порок развития срединной линии (расщелина верхней губы
Возраст, годы
Рис. 2. Динамика роста пациента 1
Возраст, годы
Рис. 3. Динамика роста пациента 2
и твердого нёба), что обусловлено дефектом закрытия нервной трубки на ранних этапах эмбриогенеза и, как следствие, поражением гипофиза.
В первом случае отмечались особенности фенотипа: широкий рот, низко расположенные ушные раковины, плоская переносица, что характерно для синдрома моносомии короткого плеча хромосомы 18 (de Grouchy syndrome 1), который был в дальнейшем подтвержден [16]. Это редкое заболевание с частотой встречаемости 1:50 000 живых новорожденных, которое чаще проявляется у девочек (соотношение женского и мужского пола 3/2) [17]. В 2/3 случаев делеции происходят de novo [18]. К очень частым симптомам данного синдрома относятся умственная отсталость [средний уровень IQ 69 (51-99)] [19], задержка речи и роста. К частым проявлениям можно отнести голопрозэнцефа-лические пороки, птоз, плоскую спинку носа, широкий рот с короткой верхней губой, микрогнатию, оттопыренные уши, короткую шею с крыловидными складками, кифосколиоз, кариес, воронкообразную грудную клетку [20]. Наиболее редко встречаются аутоиммунные заболевания, алопеция, мышечная дистония и гипопитуитаризм (13% случаев) [21].
В нашем случае у ребенка уже в неонатальном периоде манифестировали признаки надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза, а на 1-м году жизни выявлено выраженное отставание в темпах роста, причиной которого был СТГ-дефицит.
В 3 случаях причиной развития гипопитуитаризма явилась септооптическая дисплазия вследствие мутации гена HESX1 (Homeobox embryonic stem cell 1). Данный ген является одним из первых факторов, регулирующих процесс формирования гипофиза, и представляет собой транскрипционный рецептор. Уже на раннем этапе эмбриогенеза он выявляется в передней висцеральной части энтодермы и эктодермы, которая будет участвовать в формировании переднего мозга. HESX1 действует как транскрипционный супрессор и регулирует пролиферацию клеток в данной области совместно с другими генами. Существуют как мис-сенс-мутации, так и нарушения рамки считывания гена HESX1, которые могут быть доминантными и рецессивными и приводят к развитию септооптической дисплазии.
При этом заболевании, помимо выпадения тропных функций гипофиза, отмечаются другие специфические признаки: 1) гипоплазия зрительных нервов, 2) агенезия или гипоплазия прозрачной перегородки и/или мозолистого тела. Выпадение тропных функций гипофиза при мутациях данного гена весьма разнообразно: от изолированного СТГ-дефицита до пангипопитуитаризма. Стоит отметить, что, по данным Kelberman и соавт. (2009), мутации гена HESX1 приводят к развитию изолированного гипопитуитаризма, который может свидетельствовать о дозозависимом механизме. Последние исследования указывают на отсутствие корреляции генотип-фенотип при данном заболевании, и большинство случаев септооптической дисплазии остаются спорадическими, без установленной мутации [22, 23].
У 3 пациентов (2, 4, 5), двое из которых имели диагноз септооптической дисплазии, в ходе проведения молеку-лярно-генетического анализа (панель «Гипопитуитаризм») значимых мутаций выявлено не было. Данный вид генетического анализа является экспериментальным и требует дальнейших исследований.
Учитывая клинико-гормональные характеристики, а также специфические изменения по данным МРТ, диагноз «врожденный гипопитуитаризм» в этих случаях не вызывает сомнений, несмотря на отрицательные результаты генетического обследования.
Заключение
Диагностика врожденного гипопитуитаризма в неонатальном периоде является сложной задачей. Наличие гипогликемического синдрома в сочетании с холестазом служит поводом для проведения лабораторного исследования уровней ТТГ, свТ4, АКТГ, кортизола и консультации эндокринолога. Своевременная гормональная диагностика повышает эффективность лечения и позволяет избежать неоправданного проведения инвазивных методик, таких как биопсия печени. Рано начатая адекватная заместительная гормональная терапия приводит к быстрому купированию жизнеугрожающих гипогликемий и разрешению холестаза.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Болмасова Анна Викторовна - кандидат медицинских наук, детский эндокринолог Научно-консультативного педиатрического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3127-5974 E-mail: [email protected]
Дегтярева Анна Владимировна - доктор медицинских наук, заведующая по клинической работе отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0822-751X E-mail: [email protected]
Меликян Мария Арменаковна - кандидат медицинских наук, детский эндокринолог, ведущий научный сотрудник отделения опухолей эндокринной системы ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1491-2460 E-mail: [email protected]
Пучкова Анна Александровна - кандидат медицинских наук, врач-педиатр, заведующая по клинической работе научно-консультативного педиатрического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва ORCID: http://orcid.org/0000-0001-6897-247X Е-таИ: [email protected]
Филиппова Елена Александровна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением ультразвуковой диагностики в нео-натологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры лучевой диагностики детского возраста ФГБОУ ВО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4964-1736 E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Lammoglia J., Eyzaguirre F., Unanue N., Roman R. et al. Congenital hypopituitarism: report of 23 cases // Rev. Med. Chil. 2008. Vol. 136, N 8. P. 996-1006.
2. Mehta A., Hindmarsh P.C., Dattani M.T. An update on the biochemical diagnosis of congenital ACTH insufficiency. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. Vol. 62. P. 307-314.
3. Zhu X., Lin C.R., Prefontaine G.G. et al. Genetic control of pituitary development and hypopituitarism // Curr. Opin. Genet. Dev. 2005. Vol. 15. P. 332-334.
4. Braslavsky D., Keselman A., Galoppo M., Lezama C. et al. Neonatal cholestasis in congenital pituitary hormone deficiency and isolated hypocortisolism: characterization of liver dysfunction and follow-up // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 55, N 8.
5. Alatzoglou K.S., Dattani M.T. Genetic forms of hypopituitarism and their manifestation in the neonatal period // Early Hum. Dev. 2009. Vol. 85. P. 705-712.
6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009.
7. Chaudhary V., Bano S. Imaging of pediatric pituitary endocrinopa-thies // Indian J. Endocrinol. Metab. 2012 Sep. Vol. 16, N 5. P. 682691.
8. Дегтярева А.В. Синдром холестаза у новорожденных детей : пособие для врачей. М., 2011.
9. Fischler B., Lamireau T. Cholestasis in the newborn and infant // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2014. Vol. 38, N 3. P. 263-267.
10. Poley J.R., Smith J.D., Thompson J.B., Seely J.R. Improved micellar dispersal of dietary lipid by bile acids during replacement therapy in growth hormone deficient children // Pediatr. Res. 1977. Vol. 12. P. 1186-1191.
11. Binder G., Martin D.D., Kanther I., Schwarze C.P. et al. The course of neonatal cholestasis in congenital combined pituitary hormone deficiency // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 20. P. 695701.
12. Sheehan A.G., Martin S.R., Stephure D., Scott R.B. Neonatal cholestasis, hypoglycemia and congenital hypopituitarism // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1992. Vol. 14. P. 426-430.
13. Karnsakul W., Sawathiparnich P., Nimkarn S., Likitmaskul S. et al. Anterior pituitary hormone effects on hepatic functions in infants with congenital hypopituitarism // Ann. Hepatol. 2007. Vol. 6. P. 97103.
14. Spray C.H., Mckiernan P., Waldron K.E., Shaw N. et al. Investigation and outcome of neonatal hepatitis in infants with hypopituitarism // Acta Paediatr. 2000. Vol. 89, N 8. P. 951-954.
15. De Leon D., Stanely C., Sperling M. Hypoglycemia in neonates and infants // Pediatric Endocrinology. 3 ed. / ed. M. Sperling. Philadelphia : W.B. Saunders, 2008. P. 710-715.
16. de Grouchy J., Lamy M., Thieffry S., Arthuis M. et al. Dysmorphie complexe avec oligophrenie: deletion des bras courts d'un chromosome 17-18 // C. R. Acad. Sci. 1963. Vol. 256. P. 1028-1029.
17. de Grouchy J. The 18p, 18q and 18 syndromes // Birth Defects Orig. Art. Ser. 1969. Vol. 5. P. 74-87.
18. Nusbaum C., Zody M.C., Borowsky M.L., Kamal M. et al. DNA sequence and analysis of human chromosome 18 // Nature. 2005. Vol. 437. P. 551-555.
19. Sebold C., Soileau B., Heard P., Carter E. et al. Whole arm deletions of 18p: Medical and developmental effects // Am. J. Med. Genet. A. 2015. Vol. 167A. P. 313-323.
20. Turleau C. Monosomy 18p. Review // Orphanet J. Rare Dis. 2008. Vol. 3. P. 4.
21. Hasi-Zogai M., Sebold C., Heard P., Carter E. et al. A review of 18p deletions // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2015. Vol. 169C. P. 251-264.
22. Kelberman D., Dattani M.T. Genetics of septo-optic dysplasia // Pituitary. 2007. Vol. 10. P. 393-407.
23. Barkovich A.J., Fram E.K., Norman D. Septo-optic dysplasia: MR imaging // Radiology. 1989. Vol. 171. P. 189-192.
REFERENCES
1. Lammoglia J., Eyzaguirre F., Unanue N., Roman R., et al. Congenital hypopituitarism: report of 23 cases. Rev Med Chil. 2008; 136 (8): 9961006.
2. Mehta A., Hindmarsh P.C., Dattani M.T. An update on the biochemical diagnosis of congenital ACTH insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2005; 62: 307-14.
3. Zhu X., Lin C.R., Prefontaine G.G., et al. Genetic control of pituitary development and hypopituitarism. Curr Opin Genet Dev. 2005; 15: 332-4.
4. Braslavsky D., Keselman A., Galoppo M., Lezama C., et al. Neonatal cholestasis in congenital pituitary hormone deficiency and isolated hypocortisolism: characterization of liver dysfunction and follow-up. Arq Bras Endocrinol Metab. 2011; 55 (8).
5. Alatzoglou K.S., Dattani M.T. Genetic forms of hypopituitarism and their manifestation in the neonatal period. Early Hum Dev. 2009; 85: 705-12.
6. Dedov I.I., Melnichenko G.A., Fadeev V.V. Endocrinology. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. (in Russian)
7. Chaudhary V., Bano S. Imaging of pediatric pituitary endocrinopa-thies. Indian J Endocrinol Metab. 2012; 16 (5): 682-91.
8. Degtyareva A.V. Cholestasis syndrome in newborns. Monograph. Moscow, 2011. (in Russian)
9. Fischler B., Lamireau T. Cholestasis in the newborn and infant. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014; 38 (3): 263-7.
10. Poley J.R., Smith J.D., Thompson J.B., Seely J.R. Improved mi-cellar dispersal of dietary lipid by bile acids during replacement therapy in growth hormone deficient children. Pediatr Res. 1977; 12: 1186-91.
11. Binder G., Martin D.D., Kanther I., Schwarze C.P., et al. The course of neonatal cholestasis in congenital combined pituitary hormone deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007; 20: 695-701.
12. Sheehan A.G., Martin S.R., Stephure D., Scott R.B. Neonatal cholestasis, hypoglycemia and congenital hypopituitarism. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1992; 14: 426-30.
13. Karnsakul W., Sawathiparnich P., Nimkarn S., Likitmaskul S., et al. Anterior pituitary hormone effects on hepatic functions in infants with congenital hypopituitarism. Ann Hepatol. 2007; 6: 97-103.
14. Spray C.H., Mckiernan P., Waldron K.E., Shaw N., et al. Investigation and outcome of neonatal hepatitis in infants with hypopituitarism. Acta Paediatr. 2000; 89 (8): 951-4.
15. De Leon D., Stanely C., Sperling M. Hypoglycemia in neonates and infants. In: M. Sperling (ed.). Pediatric Endocrinology. 3 ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2008: 710-15.
16. de Grouchy J., Lamy M., Thieffry S., Arthuis M., et al. Dysmorphie complexe avec oligophrenie: deletion des bras courts d'un chromosome 17-18. C R Acad Sci. 1963; 256: 1028-9.
17. de Grouchy J. The 18p, 18q and 18 syndromes. Birth Defects Orig Art Ser. 1969; 5: 74-87.
18. Nusbaum C., Zody M.C., Borowsky M.L., Kamal M., et al. DNA sequence and analysis of human chromosome 18. Nature. 2005; 437: 551-5.
19. Sebold C., Soileau B., Heard P., Carter E., et al. Whole arm deletions of 18p: Medical and developmental effects. Am J Med Genet A. 2015; 167A: 313-23.
20. Turleau C. Monosomy 18p. Review. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 4.
21. Hasi-Zogai M., Sebold C., Heard P., Carter E., et al. A review of 18p deletions. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2015; 169C: 251-64.
22. Kelberman D., Dattani M.T. Genetics of septo-optic dysplasia. Pituitary. 2007; 10: 393-407.
23. Barkovich A.J., Fram E.K., Norman D. Septo-optic dysplasia: MR imaging. Radiology. 1989; 171: 189-92.
