ТРУДНОЛЕЧИМЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Список сокращений

АМИ - аппендикулярный мышечный индекс АММ - аппендикулярная мышечная масса ВАШ - визуальная аналоговая шкала ГКС - глюкокортикостероиды ИМТ - индекс массы тела КЖ - качество жизни

ККТ ОФФ - краткий комплекс тестов оценки физической формы МПК - минеральная плотность костей ОП - остеопороз

ПОБ - проксимальный отдел бедра

РА - ревматоидный артрит

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СП - саркопения

СРБ - С-реактивный белок

ТВИ - тест «Встань и иди»

ТВС - тест «Встать со стула»

ФРС - физическая работоспособность

ШБ - шейка бедра

ACR - American College of Rheumatology (Американская коллегия ревматологов)

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Demontiero O, Boersma D, Suriyaarachchi P, Duque G. Clinical outcomes of impaired muscle and bone interactions. Clin Rev Bone Miner Metab. 2014;12:86-92. DOI:10.1007/s12018-014-9164-7

2. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer JM, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019;48(1):16-31. D0I:10.1093/ageing/afy169

3. Beenakker K, Ling C, Meskers C, et al. Patterns of muscle strength loss with age in the general population and patients with a chronic inflammatory state. Ageing Res Rev. 2010;9(4):431-6. D0I:10.1016/j.arr.2010.05.005

4. Торопцова Н.В., Добровольская О.В., Ефремова А.О., Никитинская О.А. Диагностическая значимость опросника SARC-F и тестов оценки мышечной силы для выявления саркопении у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2020;58(6):678-82 [Toroptsova NV, Dobrovolskaya OV, Efremova AO, Nikitinskaya OA. Diagnostic value of the SARC-F questionnaire and muscle strength tests for the detection of sarcopenia in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(6):678-82 (in Russian)]. DOI:10.47360/1995-4484-2020-678-682

5. Ekblom B, Lovgren O, Alderin M, et al. Physical Performance in Patients with Rheumatoid Arthritis. Scand J Rheumatol. 1974;3(3):121-5. DOI:10.3109/03009747409097136

6. Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios G, Koutedakis Y, et al. Redefining overweight and obesity in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis. 2007;66(10):1316-21. DOI:10.1136/ard.2006.060319

7. Salaffi F, Carotti M, Gasparini S, et al. The health-related quality of life in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis: a comparison with a selected sample of healthy people. Health Qual Life Outcomes. 2009;7:25. DOI:10.1186/1477-7525-7-25

8. Garip Y, Eser F, Bodur H. Health-related quality of life in rheumatoid arthritis: comparison of RAQoL with other scales in terms of disease activity, severity of pain, and functional status. Rheumatol Int. 2011;31(6):769-72. DOI:10.1007/s00296-009-1353-1

9. Haugeberg G, Orstavik RE, Uhlig T, et al. Clinical decision rules in rheumatoid arthritis: do they identify patients at high risk for osteoporosis? Testing clinical criteria in a population based cohort of patients with rheumatoid arthritis recruited from the Oslo Rheumatoid Arthritis Register. Ann Rheum Dis. 2002;61(12):1085-9. DOI:10.1136/ard.61.12.1085

10. Sarkis KS, Salvador MB, Pinheiro MM, et al. Association between osteoporosis and rheumatoid arthritis in women: a cross-sectional study. Sao Paulo Med J. 2009;127(4):216-22. DOI:10.1590/s1516-31802009000400007

11. Forsblad d'Elia H, Larsen A, Waltbrand E, et al. Radiographic joint destruction in postmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalized osteoporosis. Ann Rheum Dis. 2003;62(7):617-23. DOI:10.1136/ard.62.7.617

12. Lee JH, Sung YK, Choi CB, et al. The frequency of and risk factors for osteoporosis in Korean patients with rheumatoid arthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:98. DOI:10.1186/s12891-016-0952-8

DAS 28 - Disease Activity Score (индекс активности заболевания) DXA - Dual X-ray Absorptiometry (двуэнергетическая рентгеновская денситоме трия)

EQ-5D - European Quality of Life Questionnaire (Европейский опросник оценки качества жизни)

EULAR - European League Against Rheumatism (Европейская антиревматическая лига)

EWGSOP2 - European Working Group on Sarcopenia in Older People (Европейская рабочая группа по изучению саркопении у пожилых людей) HADS - Hospital Anxiety and Depression Scale (шкала оценки госпитальной тревоги и депрессии)

HAQ - Health Assessment Questionnaire (опросник оценки здоровья) M - среднее арифметическое значение Me - медиана

RAID - Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (опросник по оценке влияния ревматоидного артрита на качество жизни) SD - стандартное отклонение

13. Mochizuki T, Yano K, Ikari K, Okazaki K. Sarcopenia-associated factors in Japanese patients with rheumatoid arthritis: A cross-sectional study. Geriatr Gerontol Int. 2019;19(9):907-12. D01:10.1111/ggi.13747

14. Minamino H, Katsushima M, Torii M, et al. Serum vitamin D status inversely associates with a prevalence of severe sarcopenia among female patients with rheumatoid arthritis. Sci Rep. 2021;11(1):20485. D0I:10.1038/s41598-021-99894-6

15. Vlietstra L, Stebbings S, Meredith-Jones K, et al. Sarcopenia in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: The association with self-reported fatigue, physical function and obesity. PLoS ONE. 2019;14(6):e0217462. D0I:10.1371/journal.pone.0217462

16. Barone M, Viggiani MT, Anelli MG, et al. Sarcopenia in Patients with Rheumatic Diseases: Prevalence and Associated Risk Factors. J Clin Med. 2018;7(12):504. D0I:10.3390/jcm7120504

17. Wiegmann S, Armbrecht G, Borucki D, et al. Association between sarcopenia, physical performance and falls in patients with rheumatoid arthritis: a 1-year prospective study. BMC Musculoskelet Disord. 2021;22(1):885. D0I:10.1186/s12891-021-04605-x

18. Tekgoz E, Colak S, 0zalp Ates FS, et al. Sarcopenia in rheumatoid arthritis: Is it a common manifestation? Int J Rheum Dis. 2020;23(12):1685-91. D0I:10.1111/1756-185X.13976

19. Katchamart W, Narongroeknawin P, Chanapai W, Thaweeratthakul P. Health-related quality of life in patients with rheumatoid arthritis. BMC Rheumatol. 2019;3:34. D0I:10.1186/s41927-019-0080-9

20. Ji J, Zhang L, Zhang Q, et al. Functional disability associated with disease and quality-of-life parameters in Chinese patients with rheumatoid arthritis. Health Qual Life Outcomes. 2017;15(1):89. D0I:10.1186/s12955-017-0659-z

21. Kang SY, Lim J, Park HS. Relationship between low handgrip strength and quality of life in Korean men and women. Qual Life Res. 2018;27(10):2571-80. D0I:10.1007/s11136-018-1920-6

22. Sun S, Lee H, Yim HW, et al. The impact of sarcopenia on health-related quality of life in elderly people: Korean National Health and Nutrition Examination Survey. Korean J Intern Med. 2019;34(4):877-84. D0I:10.3904/kjim.2017.182

23. Сафонова Ю.А., Зоткин Е.Г., Торопцова Н.В. Качество жизни и синдром усталости у пожилых пациентов с саркопенией. Современная ревматология. 2021;15(6):41-7 [Safonova YuA, Zotkin EG, Toroptsova NV. Quality of life and fatigue in elderly patients with sarcopenia. Modern Rheumatology Journal. 2021;15(6):41-7 (in Russian)]. D0I:10.14412/1996-7012-2021-6-41-47

Статья поступила в редакцию/The article received: 17.03.2022

| (cc)]by-nc-sa ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Труднолечимый ревматоидный артрит в реальной клинической практике. Предварительные результаты

Е.А. ГалушкоИ1, А.В. Гордеев1, Е.В. Матьянова1, Ю.А. Олюнин1, Е.Л. Насонов1,2

1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия;

2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Аннотация

Цель. Сравнить особенности течения заболевания у больных ревматоидным артритом (РА), соответствующих критериям «труднолечи-мого РА» (D2T).

Материалы и методы. Включены 505 больных РА (ACR/EULAR, 2010 г.). Все пациенты обсуждены экспертами-ревматологами, поскольку лечение РА воспринималось как проблематичное и/или недостаточное. Все пациенты имели хотя бы один из признаков: активность заболевания не ниже умеренной; невозможность снижения дозы глюкокортикоидов до низкой; быстрое рентгенологическое прогресси-рование; симптомы РА, вызывающие снижение качества жизни. В группу D2T вошли 35 пациентов с истинной неэффективностью или непереносимостью двух и более генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП)/таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (тсБПВП) разного механизма действия. В группу контроля (К) вошли пациенты с РА, уже имевшие опыт приема хотя бы одного класса ГИБП/тсБПВП (п=291).

Результаты. В среднем каждый 15-й (7%) пациент c РА соответствовал критериям EULAR для D2T. Медиана возраста пациентов в группе D2T составила 45 лет, что меньше, чем в К (Me 54 [43; 62] лет; р=0,046). Длительность РА в обеих группах сопоставима. Выраженность суставной деструкции в D2T выше, чем в К (IV стадия у 40 и 23% соответственно). Позитивность по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллинсодержащему пептиду в D2T встречалась реже, чем в К (60 и 85,9%; 60 and 76,6% соответственно). Наличие системных проявлений РА характерно скорее для К, чем для D2T (28,6 и 63%, р=0,0001). В группе больных D2T количество ранее принимаемых БПВП выше, чем в К (р=0,002). В качестве первого БПВП в обеих группах чаще назначался метотрексат (в 62,9 и 65,7% соответственно). Инициация ГИБП/тсБПВП-терапии в D2T чаще производилась ингибиторами фактора некроза опухоли a (отношение шансов - ОШ 2,8; 95% доверительный интервал - ДИ 1,4-5,8; р=0,003) и блокатором Ко-стимуляции абатацептом (ОШ 4,6; 95% ДИ 1,7-12,2; р=0,004), а в К - ингибитором В-клеток ритуксимабом (ОШ 6,9; 95% ДИ 2,6-18,4; р<0,0001).

Заключение. Результаты настоящего исследования позволяют предположить, что в России, как и за рубежом, принцип лечения РА «до достижения цели» пока не получил широкого распространения, и отработка адекватной терапии занимает слишком много времени.

Ключевые слова: рефрактерный, труднолечимый ревматоидный артрит, «лечение до достижения цели»

Для цитирования: Галушко Е.А., Гордеев А.В., Матьянова Е.В., Олюнин Ю.А., Насонов Е.Л. Труднолечимый ревматоидный артрит в реальной клинической практике. Предварительные результаты. Терапевтический архив. 2022;94(5):661-666. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201489

_ORIGINAL ARTICLE

Difficult-to-treat rheumatoid arthritis in real clinical practice. Preliminary results

Elena A. GalushkoH1, Andrey V. Gordeev1, Elena V. Matyanova1, Yury A. Olyunin1, Evgeny L. Nasonov1,2 'Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;

2Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia Abstract

Aim. To compare the features of the course of the disease and the therapy in rheumatoid arthritis (RA) patients who meet the criteria of difficult-to-treat RA (D2T).

Materials and methods. The study included 505 RA patients (ACR/EULAR 2010). Rheumatologist experts discussed all patients, since the treatment of RA ware perceived as problematic and/or insufficient. All patients had at least one of the following signs: the activity of the disease is no lower than moderate; the inability to reduce the dose of glucocorticoids to low; rapid radiological progression; RA symptoms causing a decrease in quality of life. The D2T group included 35 patients with true inefficiency or intolerance of two or more of bDMARDs/tsDMARDs of different mechanism of action. The control group (K) included patients with RA who already had experience of taking at least one class of bDMARDs/tsDMARDs (n=291).

Results. On average, every 15 patients (7%) with RA met the EULAR criteria for D2T. The median age of patients in the D2T group was 45 years, which is less than in K (Me 54 [43; 62] years; p=0.046). The duration of RA in both groups was comparable. The severity of articular destruction in D2T was higher than in K (stage IV in 40% and 23%, respectively). Positivity for the RF and ACPA in D2T was less common than in K (60% and 85.9%; 60% and 76.6%, respectively). The presence of systemic manifestations of RA was more typical for K than for D2T (28.6% and 63%, p=0.0001). In the group of D2T patients, the number of previously taken DMARDs was higher than in K (p=0.002). Methotrexate was more often prescribed as the first DMARDs in both groups (in 62.9 and 65.7%, respectively). Initiation of bDMARDs/tsDMARDs therapy in D2T was more often performed by TNF-a inhibitors (OR 2.8; p=0.003) and co-stimulation blocker - abatacept (OR 4.6; p=0.004), and in control - by B-cell inhibitor rituximab (OR 6.9; p<0.0001).

Conclusion. The results of this study suggest that in Russia, as well as abroad, the principle of RA treatment "treat to target" has not yet become widespread, and the development of adequate therapy takes too much time.

Keywords: rheumatoid arthritis, difficult-to-treat, bDMARDs, tsDMARDs

For citation: Galushko EA, Gordeev AV, Matyanova EV, Olyunin YuA, Nasonov EL. Difficult-to-treat rheumatoid arthritis in real clinical practice. Preliminary results. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(5):661-666. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201489

Информация об авторах / Information about the authors

иГалушко Елена Андреевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. эволюции ревматоидного артрита ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». Тел.: +7(903)154-62-36; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-2776-4276

Гордеев Андрей Викторович - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. эволюции ревматоидного артрита ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0001-9820-8851

^Elena A. Galushko. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-2776-4276

Andrey V. Gordeev. ORCID: 0000-0001-9820-8851

Введение

За последние десятилетия возможности терапии ревматоидного артрита (РА) в значительной степени расширились, а стратегии лечения улучшились. Многие пациенты в Российской Федерации достигают ремиссии и/или низкой активности заболевания, следуя действующим рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR) и/или Американской коллегии ревматологов (ACR) по лечению РА [1, 2]. Однако даже при соблюдении текущих рекомендаций существует группа пациентов, у которых не удается достичь ремиссии или низкой активности заболевания, несмотря на использование современных, в том числе генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и/или таргет-ных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (тсБПВП). В последние годы сформулированы концепции о существовании так называемых «трудноле-чимого» и «рефрактерного» РА, которые, согласно предварительному определению, рассматриваются как субтипы заболеваний, при которых даже строгое следование стратегии Treat To Target (T2T) не приводит к значимому снижению клинико-лабораторной активности РА [3, 4]. В целом развитие явлений «рефрактерности» более характерно для развернутого, нежели для раннего РА [4]. Более широкий круг пациентов, не поддающихся лечению, классифицируется как «труднолечимый РА», или Difficult To Treat RA (D2T) [5-7]. Именно к этой категории пациентов привлечено пристальное внимание ученых и клиницистов в настоящее время. В процессе разработки рекомендаций для этой популяции пациентов стало ясно, что доказательств недостаточно и необходимы дальнейшие исследования [810]. Это связано со сложностью идентификации пациентов D2T из-за многомерности определения и предполагаемых колебаний состояния заболевания с течением времени [6, 10, 11]. Более того, порой практически невозможно отделить истинно рефрактерное течение РА от D2T. Выявление таких пациентов в реальной клинической практике, по данным ретроспективного анализа, расширяет возможности этих исследований для понимания самой проблемы и выбора дальнейшей тактики лечения.

Цель исследования - описать клинико-лабораторные особенности течения собственно РА и его фармакологического анамнеза у пациентов, соответствующих международным критериям EULAR для D2T, в практике крупного российского ревматологического стационара.

Материалы и методы

Проведен анализ медицинской документации 505 пациентов с достоверным РА (EULAR, 2010 г.), находившихся на стационарном лечении в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» в течение 2021 г. и которым одобрено введение ГИБП/тсБПВП. Все пациенты доложены и обсуждены экспертами-ревматологами на врачебной комиссии, где принималось решение по выбору/смене ГИБП/

Матьянова Елена Владимировна - канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. эволюции ревматоидного артрита ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0003-2135-5524

Олюнин Юрий Александрович - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. эволюции ревматоидного артрита ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0002-8665-7980 Насонов Евгений Львович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., науч. рук. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-0002-1598-8360

тсБПВП, поскольку лечение РА воспринималось лечащим врачом и/или пациентом как проблематичное и/или недостаточное. Больные, направляемые на данную комиссию, также имели по крайней мере один из следующих признаков: активность заболевания не ниже умеренной; признаки и/или симптомы, указывающие на активное заболевание; невозможность постепенного снижения дозы глюкокорти-коидов (ГК); быстрое рентгенологическое прогрессирова-ние; симптомы РА, вызывающие снижение качества жизни.

Из 505 пациентов 2 и более ГИБП/тсБПВП разного механизма действия получали 49 пациентов. В группу D2T вошли 35 пациентов с истинной неэффективностью или непереносимостью двух и более ГИБП/тсБПВП разного механизма действия в анамнезе, что составило 7% от всех, кому одобрено введение ГИБП/тсБПВП. Второй и третий критерии D2T EULAR у данных больных также применимы, поскольку являлись непосредственной причиной их госпитализации.

В качестве группы контроля (К) выбраны пациенты с РА, уже имевшие опыт приема хотя бы одного класса ГИБП/тсБПВП до наблюдаемой госпитализации (n=291) и нуждающиеся в замене или возобновлении ГИБП/тсБПВП, задержанного по административным причинам.

Статистическая обработка результатов производилась общепринятыми методами параметрического и непараметрического анализа с помощью пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Общая клиническая характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1. Медиана возраста пациентов в группе D2T составила 45 лет, что меньше, чем в К (Me 54 [43; 62] года; р=0,046). При этом длительность РА у них несколько больше (p>0,05). Такие различия выявлены из-за того, что в группе D2T в 2,5 раза чаще встречались пациенты с ювенильным началом РА.

Выраженность суставной деструкции в группе D2T выше, чем в К, что согласуется с наличием прямой корреляции рентгенологической стадии с длительностью РА (Rs 0,6; р<0,0001) и отрицательной с возрастом дебюта РА (Rs -0,2; р<0,0001). Группа D2T, как и К, представлена преимущественно пациентами женского пола.

Позитивность по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП) в D2T встречалась реже, чем в К. Наличие системных проявлений РА больше характерно для К, чем для D2T (р=0,0001). Однако при рассмотрении отдельных видов внесуставных проявлений статистической значимости не получено за счет малого количества наблюдений.

Сопутствующие заболевания в значительной степени могут влиять как на течение РА, так и на переносимость препаратов [12, 13]. Частота встречаемости наиболее значимой сопутствующей патологии: артериальной гипертен-зии, сахарного диабета, вторичного амилоидоза и других,

Elena V. Matyanova. ORCID: 0000-0003-2135-5524 Yury A. Olyunin. ORCID: 0000-0002-8665-7980 Evgeny L. Nasonov. ORCID: 0000-0002-1598-8360

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с РА

Показатели D2T (и=35) К (и=291) Р

Возраст, М±SD, лет 46,3±15,1 51,6±14,8 0,046

Пол, мужчины/женщины, абс. (%) 3 (8,6)/32 (91,4) 42 (14,4)/249 (85,6) Нд

Длительность РА, М±SD, лет 15,7±10,7 13,1±8,9 Нд

Дебют РА до 18 лет, абс. (%) 10 (28,6) 31 (10,7) ОШ 3,4, 95% ДИ 1,5-7,6; £=0,006

I 0 9 (3,1) Нд

Рентгенологическая 11 10 (28,6) 123 (42,3) Нд

стадия РА, абс. (%) щ 11 (31,4) 92 (31,6) Нд

IV 14 (40) 67 (23) ОШ 2,2, 95% ДИ 1,1-4,6; р=0,03

Позитивность по РФ, абс. (%) 21 (60) 250 (85,9) ОШ 4,1, 95% ДИ 1,9-8,6; р=0,0005

Позитивность по АЦЦП, абс. (%) 21 (60) 223 (76,6) ОШ 2,2, 95% ДИ 1,1-4,5; р=0,03

Всего 10 (28,6) 183 (62,9) ОШ 4,2, 95% ДИ 2-9,2; р=0,0001

Наличие системных Ревматические умы 6 (17,1) 72 (24,7) Нд

проявлений РА, Синдром Шегрена абс. (%) Интерстициальное поражение легких 7 (20) 2 (5,7) 100 (34,4) 26 (8,9) Нд Нд

Примечание. Здесь и далее в табл. 2, 3: Нд - нет данных.

D2T K

D2T K

D2T K

D2T K

D2T K

Ингибиторы Ингибиторы Ингибиторы Блокаторы Ингибиторы ФНО-а рецепторов В-лимфоцитов Ко-стиму- Янус-киназ к ИЛ-6 ляции

□ До наблюдаемой госпитализации

□ Назначены во время наблюдаемой госпитализации

Рис. 1. Терапия ГИБП/тсБПВП до и во время наблюдаемой госпитализации.

Fig. 1. bDMARDs/tsDMARDs therapy before and during the observed hospitalization.

по данным выписок, у больных D2T статистически значимо не выше, чем в К (р>0,05). Возможно, малочисленность данной группы в настоящее время не позволяет более корректно сравнивать этот показатель.

При сравнительной оценке активности РА на момент осмотра средний показатель индекса DAS28 в группе D2T достоверно выше, чем в К (5,3±1,3 и 4,9±1,2 соответственно). При рассмотрении отдельных показателей обращало внимание повышение лабораторной воспалительной активности в группе D2T: уровни С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов у них достоверно выше (р<0,001), чем в К (14 [3,5; 43,3]; 5,2 [1,6; 17,9] и 28 [8; 90]; 16 [8; 32] соответственно). При этом по числу болезненных и припухших суставов, оценке больными своего состояния по Визуальной аналоговой шкале и продолжительности

утренней скованности статистически значимых различий между группами Б2Т и К не выявлено (р>0,05).

Анализ предшествующей терапии РА показал, что в группе больных Б2Т количество ранее принимаемых БПВП выше, чем в К (р=0,002). В качестве первого БПВП в обеих группах чаще назначался метотрексат (в 62,9 и 65,7% случаев соответственно). Его максимальная доза составила 18±5,6 и 20±11,2 мг/нед в Б2Т и К соответственно (р>0,05).

На момент анализируемой госпитализации наиболее часто применяемым БПВП в обеих группах оставался метотрексат (34 и 48%). Однако в группе Б2Т по сравнению с К немного чаще использовался гидроксихлорохин (17, 12%) и реже - лефлуномид (11,5, 28% соответственно), но без статистически значимой разницы (р<0,05). На терапии без синтетических БПВП находились 30,8 и 31,2% больных РА.

Системную ГК-терапию в Б2Т ранее получали 29 (82,9%) больных, медиана длительности приема ГК у них составила 60 [26; 118] мес. На момент госпитализации в группе Б2Т процент больных, принимавших пероральные ГК, достоверно выше (80,8%, п=21), чем в К (52,9%, п=46; отношение шансов -ОШ 3,7; 95% доверительный интервал - ДИ 1,3-10,8; р=0,01). Дозы ГК в обеих группах сопоставимы (Me 5 [5; 10] мг/сут).

В группе Б2Т длительность ГИБП/тсБПВП-терапии и количество ранее принимаемых препаратов в анамнезе больше (р<0,0001), а возраст пациентов к моменту ее начала меньше, чем в К (р=0,003). При этом периоды от дебюта заболевания до инициации терапии ГИБП/тсБПВП в группах статистически значимо не различались (табл. 2).

Инициация ГИБП/тсБПВП-терапии в Б2Т чаще производилась ингибиторами фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и блокатором Ко-стимуляции абатацептом, а в К - ингибитором В-клеток ритуксимабом.

На момент анализируемой госпитализации в группе больных Б2Т достоверно чаще назначались препараты группы ингибиторов Янус-киназ, а в К - блокаторы В-кле-ток (рис. 1).

Поскольку основным классификационным отличием группы Б2Т от остальных больных РА являются многократные смены терапии по любым причинам, включая ее

Таблица 2. Лекарственный анамнез ГИБП/тсБПВП Table 2. Medical history of bDMARDs/tsDMARDs

D2T (и=35) К (и=291) Р

Количество ГИБП/тсБПВП в анамнезе, включая назначенный при наблюдаемой госпитализации, М±БВ 4,1±1,4 1,7±1,5 <0,0001

Возраст больных к началу терапии ГИБП/тсБПВП, М±8В, лет 39,5±16,6 47,8±15,4 0,003

Длительность терапии ГИБП/тсБПВП, Ме [25; 75-й перцентиль], лет 7 [3; 9] 2 [1; 6] <0,0001

Период от дебюта РА до начала терапии ГИБП/тсБПВП, Ме [25; 75-й перцентиль], лет 7 [3; 9] 7 [3; 14] Нд

Ингибиторы ФНО-а 20 (67,1) 93 (32) ОШ 2,8, 95% ДИ 1,4-5,8; р=0,003

Ингибиторы ИЛ-6 Первые ГИБП/тсБПВП (по данным анамнеза), Ингибиторы В-клеток абс. (%) Блокаторы Ко-стимуляции 1 (2,9) 5 (14,3) 7 (20) 20 (6,9) 156 (53,6) 15 (5,2) Нд ОШ 6,9, 95% ДИ 2,6-18,4; р<0,0001 (F) ОШ 4,6, 95% ДИ 1,7-12,2; р=0,004 (F)

Ингибиторы Янус-киназ 2 (6,7) 7 (2,4) Нд

Примечание. ИЛ - интерлейкин.

Таблица 3. Причины отмены/смены первого ГИБП/тсБПВП

Table 3. Reasons for cancellation/change of the first bDMARDs/tsDMARDs

D2T (и=35) К (и=291) Р

Недостаточный эффект, абс. (%) 23 (65,7) 67 (23) ОШ 6,4, 95% ДИ 3-13,6; р<0,001

Вторичная неэффективность, абс. (%) 4 (11,4) 20 (6,9) Нд

Нежелательные реакции, абс. (%) 9 (25,7) 25 (8,6) ОШ 3,7, 95% ДИ 1,6-8,7; р=0,005

Административные причины, абс. (%) 6 (17,1) 208 (71,5) ОШ 12,1, 95% ДИ 4,9-30,2; р<0,0001 (F)

Из них: ускользание эффекта после перерыва по админ. причинам* 4 из 35 (11,4%) 4 из 6 (66,7%*) 8 из 291 (2,7%) 8 из 208 (3,8%)* *ОШ 50, 95% ДИ 8-314; р<0,0001 (F)

Другое, абс. (%) 1 (2,9) 6(8,3) Нд

Длительность приема 1 ГИБП, Ме [25; 75 перцентиль], мес 10 [5; 78] 12 [6; 32] Нд

*Процент рассчитан от количества отмен ГИБП/тсБПВП по административным причинам.

неэффективность или непереносимость, нами проанализированы причины отмены или смены только первого назначенного препарата в анамнезе (из-за малочисленности выборки); табл. 3. Длительность его приема в группах сопоставима. При этом в Б2Т она отрицательно коррелировала с возрастом дебюта РА (Б^ -0,5; р=0,002).

В Б2Т чаще, чем в К, первый ГИБП/тсБПВП отменяли в связи с недостаточным эффектом и появлением нежелательных реакций, а в группе К - по административным причинам.

Частота развития вторичной неэффективности первого ГИБП/тсБПВП в группах статистически сопоставима (см. табл. 3), а потеря эффекта препарата после вынужденного перерыва в его приеме по административным причинам в Б2Т наблюдалась достоверно чаще, чем в К.

Обсуждение

По данным эпидемиологических исследований, широкое внедрение современных стратегий лечения РА в клини-

ческую практику привело к более высокой частоте развития ремиссии заболевания по сравнению с предыдущими временными декадами [14, 15]. Тем не менее остается еще очень много нерешенных теоретических и клинических проблем. Это связано не в последнюю очередь с гетерогенностью патогенетических механизмов индукции, хро-низации РА, что находит свое отражение в существовании широкого спектра клинико-лабораторных фенотипов и эндотипов заболевания, в том числе с формированием популяции труднолечимых пациентов.

В результате проведенного исследования нами установлено, что в реальной клинической практике в среднем каждый 15-й (7%) пациент, резистентный к проводимой терапии синтетическими БПВП и чье лечение воспринималось лечащим врачом и/или пациентом как проблематичное, соответствовал международным критериям ЕиЪЛБ. для Б2Т [8].

В работах, где изучались причины формирования Б2Т РА, получены довольно неоднородные результаты.

Это несоответствие может быть обусловлено как различием методических подходов, так и особенностями системы оказания медицинской помощи в разных странах [3, 6, 9, 10].

Особенностью нашей группы Б2Т является наличие в ней значительной доли больных с началом РА в детском возрасте. Такая структура может быть связана с объединением в рамках одного ревматологического центра детского отделения и отделений для взрослых. Преемственность в их работе обеспечивает концентрацию таких пациентов в данном учреждении. Судя по результатам настоящей работы, увеличение длительности болезни является одним из основных факторов, способствующих развитию Б2Т РА. Поэтому у повзрослевших больных ювенильным идиопа-тическим артритом вероятность возникновения этой формы болезни может быть выше, чем у заболевших в более старшем возрасте.

Известно, что среди «иммунологических предикторов» резистентности к терапии или потери ремиссии после снижения дозы или отмены ГИБП лучше всего охарактеризована роль аутоантител - АЦЦП и РФ [3, 11]. Установлено, что АЦЦП и РФ не только являются биомаркерами РА, но и могут иметь патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов боли, воспаления и деструкции костной ткани [16, 17]. По данным нашего исследования подтвердить влияние АЦЦП и РФ на развитие Б2Т не представилось возможным, поскольку среди наших пациентов с Б2Т достоверно чаще встречался серонега-тивный субтип РА и Б2Т с более выраженной суставной деструкцией. Это не в последнюю очередь связано с преобладанием пациентов с ювенильным началом РА, но, с другой стороны, полученные результаты могут быть первым доказательством того, что в основе формирования «труд-нолечимого РА» лежат не только хорошо изученные иммунологические предикторы, но и другие факторы, которые требуют дальнейшего изучения: функция синовиальной мембраны, интерстициальное поражение легких и др.

Анализ данных фармакологического анамнеза не выявил значимых различий в структуре инициации базисной терапии синтетическими БПВП и в причинах смены препарата между группами Б2Т и К. Однако инициация биологической терапии в группе больных Б2Т несколько чаще производилась ингибиторами ФНО-а и абатацеп-том, а в группе К - ритуксимабом. Полученные результаты подтвердили известную связь между гиперпродукцией ау-тоантител и эффективностью анти-В-клеточной терапии ритуксимабом [17] среди пациентов, у которых в течении РА доминировал аутоиммунный механизм развития и закрепления болезни.

С другой стороны, по данным Р. Со^Наго и соавт. [18], мужской пол и ранний возраст начала терапии ингибиторами ФНО-а также являются положительными предикторами достижения цели лечения РА (низкой активности или ремиссии). Поскольку Б2Т РА подразумевает длительное отсутствие «достижения цели», данный тезис условно предполагает больший процент пациентов мужского пола и более позднее начало терапии ингибиторами ФНО-а в группе Б2Т.

Список сокращений

АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду ДИ - доверительный интервал

ГИБП - генно-инженерные биологические препараты ГК - глюкокортикоиды ОШ - отношение шансов РА - ревматоидный артрит

В нашей выборке гендерных различий между D2T и К не получено, а возраст больных к началу терапии ГИБП/тсБПВП (в том числе ингибиторами ФНО-а) меньше. Однако последнее, скорее всего, обусловлено достоверно более частым ювенильным началом РА и выявленной только для группы D2T зависимостью: чем раньше дебютировал РА, тем дольше применяли первый ГИБП. Но длительность РА от дебюта до инициации ГИБП/тсБПВП в исследуемых группах сопоставима. И это представляется неслучайным, поскольку, по данным рандомизированных клинических исследований, эффективность ГИБП (эффект по ACR70) у пациентов с РА, резистентных к ингибиторам ФНО-а, редко превышает 10% [3, 11, 19], у 20-30% пациентов отмечен недостаточный эффект «первого» ГИБП и у 20% - снижение эффекта «второго» ГИБП в течение 2 лет терапии [3]. В нашей выборке больных D2T отмечено более частое назначение ингибиторов Янус-киназ при анализируемой госпитализации. Значение ингибиторов Янус-киназы в качестве первого и/или третьего компонента терапии при неэффективности тсБПВП и ГИБП также требует дальнейшего изучения [20].

Заключение

Таким образом, предварительные результаты нашего исследования по изучению когорты «труднолечимых» пациентов в реальной клинической практике показали, что, лечение РА по-прежнему остается сложной, во многом нерешенной проблемой современной ревматологии. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение этой особой категории больных РА, вызывающих наибольшие затруднения при последовательном подборе терапии.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания номер 1021051503137-7. Фундаментальная тема FURS-2022-008.

Funding source. The study was according to the state task number 1021051503137-7. Fundamental theme FURS-2022-008.

РФ - ревматоидный фактор

тсБПВП - таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

D2T (Difficult to Treat RA) - труднолечимый ревматоидный артрит T2T (Treat to Target) - лечение до достижения цели