CC BY
23
3 кспериментальная физиология
YAK 616.12-008.331.1:615.22 ББК 54.10,30-5
ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ЛОВАСТАТИНОМ
PLATELET HEMOSTASIS IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION AND METABOLIC SYNDROME DURING TREATMENT WITH LOVASTATIN
Цель: установить эффективность коррекции ловастатином дислипидемии и нарушений внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. 18 больным назначен на 1 месяц ловастатин. Оценивались динамика антропометрических показателей, липидного спектра крови, перекисного окисления липидов в плазме и тромбоцитах, антиоксидантная защищённость жидкой части крови и кровяных пластинок, а также внутрисосудистой активности тромбоцитов. Результаты обработаны критерием Стьюдента и корреляционным анализом. Ловастатин понижает дислипопротеидемию и синдром пероксидации, а также оптимизирует внутритромбоцитарные механизмы регуляции их функций у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. Ловастатин ингибирует повышенную активность тромбоцитов in vivo. Стабилизация этих эффектов возможна при длительном применении ловастатина. Для снижения массы тела и ослабления инсули-норезистентности у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом требуется длительно назначать ловастатин совместно с гипокалорийной диетой и физическими тренировками.
To determine the efficacy of lovastatin correction of dyslipidemia and disorders of intravascular platelet activity in hypertensive patients with metabolic syndrome. 18 patients scheduled for 1 month lovastatin. The dynamics of anthropometric parameters, lipid profile, lipid peroxidation in plasma and platelets, antioxidant defense of liquid blood and platelets, as well as intravascular platelet activity. The results were processed Student's t test and correlation analysis. Lovastatin reduces dyslipidemia and lipid peroxidation as well as optimizes Thrombocyte mechanisms regulating their function in hypertensive patients with metabolic syndrome. Lovastatin inhibits hyperactivity of platelets in vivo. Stabilization of these possible effects with prolonged use of lovastatin. For weight loss and attenuation of insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndrome need long to appoint lovastatin in conjunction with a reduced-calorie diet and physical training.
Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, тромбоциты, ловастатин, дислипидемия.
Key words: arterial hypertension, metabolic syndrome, platelets, lovastatin, dyslipid-emia.
Н.И. ГРОМНАЦКИЙ, В.Н. ВИШНЕВСКИЙ
N.I. GROMNACKIY, V.I. VISHNEVSKIJ
Весьма распространённая в настоящее время артериальная гипертония (АГ) [9, с. 70] все чаще сочетается с метаболическим синдромом (МС), включающем в себя: инсулинорезистентность (ИР), андроидное ожирение (АО), гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [3, с. 10; 12, с. 371]. Эти составные МС самостоятельно и в сочетании способствуют нарушению функции тром-
боцитов с последующим развитием тромбоза сосудов [8, с. 72]. Однако, механизм нарушения тромбоцитарного звена гемостаза у больных АГ с МС изучен недостаточно и не окончательно разработана тактика его коррекции.
Одним из ведущих звеньев патогенеза МС является гиперхолестери-немия, которая может активизировать адгезию и агрегацию тромбоцитов [7, с. 76], их внутрисосудистую активность (ВАТ), нарушать тонкие механизмы функционирования кровяных пластинок [13, с. 28]. В связи с этим снижение уровня холестеринемии должно способствовать коррекции тромбоцитопатии [6, с. 38]. С этой целью представляется целесообразным применение блока-торов ГМК - К0А редуктазы - статинов. Однако до сих пор не удалось окончательно выяснить степень оптимизирующего воздействия различных статинов и, в первую очередь, ловастатина, как наиболее распространённого в России, на функцию тромбоцитов у больных АГ с МС.
Цель работы: установить эффективность терапевтического влияния ловастатина на дислипидемию и нарушения внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с МС.
Материалы и методы
Обследовано 27 больных АГ 1-3 степени, риск 3-4, в т. ч. 9 мужчин и 18 женщин среднего возраста. По поводу АГ больным назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл и капотен) в общепринятых дозах. Имевшийся у больных кластер метаболического синдрома включал в себя АГ, НТГ, гиперлипидемию II б типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2), отношение объёма талии к объёму бёдер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин).
В группу контроля вошли 21 здоровый человек аналогичного возраста. Комплекс обследований состоял из определения антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ). Взятие крови осуществлялось в утренние часы, натощак. Определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) набором фирмы «Эрба-Русс».
Концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП определяли расчётным путём. Уровень общих фосфолипидов (ОФЛ) выявляли по содержанию фосфора. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) [2, с. 34], ТБК-активных продуктов набором «Агат-Мед» и антиокислительной активности (АОА) жидкой части крови [1, с. 47]. В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах определяли содержание ХС энзиматическим колориметрическим методом набором «Витал Диагностикум» и фосфолипидов по фосфору.
Для косвенной оценки обмена арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах, а также активности в них циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы использованы три пробы переноса по методу Ермолаевой Т.А. и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на ФЕКе [4, с. 14].
Подсчёт количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева оценка длительности кровотечения и определение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (АААТ) при контакте с поверхностью кожной ранки. Агрегация тромбоцитов (АТ) исследовалась визуальным микрометодом с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5х10"4М.), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл.), ристомицина (0,8 мг/мл.), адреналина (0,5х10"6М.) и перекиси водорода (7,3х10"3М.), а также сочетания АДФ и адреналина, АДФ и коллагена, адреналина и коллагена для моделирования реальных условий кровотока [5, с. 146]. Морфологическая внутрисосудистая активность тромбоцитов (ВАТ) определялась визуально с использованием фазовоконтрастного микроскопа [10, с. 43].
Оценка степени коррекции тромбоцитарных дисфункций у больных АГ с МС при помощи статинов проводилась у 27 больных при назначении ловастатина (20 мг на ночь в течение 1 мес.). Статистическая обработка результатов проведена с использованием ^критерия Стьюдента, корреляционного и системного многофакторного анализа.
Результаты исследования
При назначении ловастатина побочных эффектов не было выявлено.
Применение ловастатина у больных АГ с МС на протяжении 4-х нед. не сопровождалось достоверной динамикой антропометрических показателей, что свидетельствует о сохранении у них объёма висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния статинов на жировые депо.
У больных была выявлена гиперлипидемия II б типа и активация ПОЛ липидов плазмы. Ловастатин способствовал оптимизации липидного спектра (Р<0,01), снижая в крови ОЛ - 7,5±0,02 г/л., холестерина и триглицеридов (5,5±0,02 ммоль/л. и 2,40±0,009 ммоль/л., соответственно), уменьшая концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (3,54±0,01 ммоль/л. и 0,49±0,002 ммоль/л., соответственно) и повышая содержания ХС ЛПВП и ОФЛ (1,32±0,003 ммоль/л. и 2,15±0,01 ммоль/л., соответственно). Оптимизация липидного обмена на фоне ловастатина подтверждена выраженной положительной динамикой градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атерогенности плазмы.
К исходу 4 нед. курса терапии отмечено увеличение АОА плазмы (25,9±0,06%) и снижение пероксидации липидов крови. Так, уровень первичных продуктов ПОЛ - АГП снизился до 2,68±0,01 Д233 /1 мл. Содержание вторичных продуктов свободнорадикального окисления липидов - ТБК-ак-тивных соединений также подверглось положительной динамике (4,76±0,02 мкмоль/л.).
У больных на фоне лечения ловастатином выявлена положительная динамика липидного состава тромбоцитов и, в частности снижение уровня ХС в мембранах (0,79±0,001 мкмоль/109 тр.), повышение ОФЛ (0,43±0,001 мкмоль/109 тр.), снижение градиента ХС/ОФЛ мембран тромбоцитов (1,97±0,005).
Корреляционный анализ выявил прямую связь средней силы (г=0,51, t=3,40) между уровнем ОХС плазмы и ХС мембран тромбоцитов (г=0,60, t=3,80). Зарегистрирована сильная прямая корреляционная связь средней силы между степенью снижения ОХС плазмы и ХС мембран тромбоцитов у больных на фоне 4-х недельного применения ловастатина (г=0,73, t=4,20).
На фоне лечения больных статинами отмечалась положительная динамика исследованных аспектов тромбоцитарного гемостаза, при этом количество тромбоцитов и их ретрактильная функция не изменились. Укороченная длительность кровотечения у них в исходном состоянии (80,0±0,30 с, в контроле - 139,0±1,5 с) претерпела положительную динамику и составила на фоне приёма ловастатина через 1 мес. - 97,0±0,25 с. (Р<0,01).
Коррекция синтеза холестерина у больных с помощью ловастатина характеризовалась более выраженным снижением интенсивности арахидо-нового обмена в тромбоцитах по данным трёх проб переноса. Уменьшение тромбоксанообразования в простой переносной пробе наступало в результате снижения активности ключевых ферментов обмена АА в тромбоцитах (циклооксигеназы до 80,2±0,09% и и тромбоксансинтетазы до 73,4±0,12%). В контроле аналогичные показатели составили 67,9±0,13% и 57,4±0,17% соответственно. Вероятно, снижение холестеринемии и ХС в мембранах тромбоцитов, а также уменьшение их активности вызывает понижение генерации тромбопластина в сосудистом русле больных и уменьшает активность плазменного гемостаза, нивелируя риск тромботических осложнений.
На фоне назначения больным АГ с МС обоих статинов отмечалась положительная динамика тромбоцитарного гемостаза. Количество тромбоцитов
и ретрактильная функция кровяных пластинок остались на прежнем уровне. Длительность кровотечения у больных в исходном состоянии (80,0±0,30 с, в контроле - 139,0±1,5 с) на фоне терапии претерпела положительную динамику, составив через 1 мес. - 97,0±0,25 с. - ловастатином (Р<0,01). Адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов снизилась, составив после лечения -46,0±0,21%.
АТ под влиянием индукторов выражено замедлилась на фоне применения ловастатина (табл. 1). Агрегационная активность тромбоцитов в исходном состоянии у лиц с АГ и МС оказалась нарушенной. Наиболее активно АТ развивалась под влиянием коллагена (21,0±0,10 с). Несколько медленнее АТ у них возникала с АДФ и ристомицином, ещё позднее с Н2О2 (29,0±0,10 с) и тромбином (35,0±0,17 с). Самая поздняя АТ у больных развивалась под влиянием адреналина (71,0±0,12 с). Сочетание индукторов способствовало их взаимопотенциированию и ускорению АТ у больных, возникавшей почти в двое быстрее, чем у здоровых людей.
Таблица 1
Динамика агрегационной активности тромбоцитов больных АГ с МС на фоне лечения ловастатином
Параметры Ловастатин, n=18, М±m Контроль, n=21, М±m
Исходные значения 4 нед. 4 нед. после отмены
АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ АДФ, с 23,0±0,09 30,0±0,11 р,<0,01 24,0±0,11 * 42,0±0,40 р<0,01
Коллаген, с 21,0±1,10 27,0±0,10 р,<0,01 23,0±0,13 * 33,0±0,13 р<0,01
Тромбин, с 35,0±0,17 49^±0,18 рч<0,01 37,0±0,29 * 55,0±0,40 р<0,01
Ристомицин, с 27,0±0,11 32^±0,15 рч<0,01 28,0±0,12 * 45,0±0,30 р<0,01
Н2О2, с 29,0±0,10 37^±0,15 рч<0,01 30,0±0,16 * 47,0±0,35 р<0,01
Адреналин,с 71,0±0,12 81^0,17 рч<0,01 73,0±0,19 * 94,0±0,37 р<0,01
АДФ+адреналин, с 18,0±0,11 25^±0,09 рч<0,01 20,0±0,09 * 35,0±0,3 р<0,01
АДФ+коллаген, с 17,0±0,12 20^±0,10 рч<0,01 19,0±0,09 * 26,0±0,15 р<0,01
Адреналин+ коллаген, с 11,0±0,05 18^0,11 рч<0,01 12,0±0,09 * 29,0±0,14 р<0,01
Условные обозначения: р - достоверность различий между группами больных и здоровых, р1 - достоверность изменений показателей в группе больных, * - достоверность не получена.
Через 1 мес. лечения ловастатином у больных зарегистрировано торможение АТ. Наиболее активно тромбоциты больных реагировали на коллаген, АДФ и ристомицин, менее активно на Н2О2 и тромбин. Максимальная длительность возникновения АТ наблюдалась у адреналина (71,0±0,12 с). При сочетании индукторов АТ замедлялась в равной степени независимо от их комбинаций.
Эффективная коррекция ловастатином обмена липидов и тромбоци-тарных нарушений у больных способствовала выраженной оптимизации ВАТ (табл. 2). Так, в частности отмечалось увеличение в кровотоке диско-идных форм кровяных пластинок, снижение активированных тромбоцитов (32,0±0,16%) за счёт уменьшения всех их разновидностей (диско-эхиноцитов,
сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм). Уменьшилось количество свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов до 80,0±0,11%, средних и больших агрегатов до 2,0±0,04%, число тромбоцитов, вовлечённых в агрегаты (7,5±0,05%). Эти данные свидетельствуют о позитивном влиянии ловастатина на микроциркуляцию у больных АГ с МС.
Таблица 2
Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных АГ с МС на фоне лечения ловастатином
Параметры Ловастатин, п=18, М±m Контроль, п=21, М±m
Исходные значения 4 нед. 4 нед. после отмены
ВНУТРИСОСУДИСТАЯ АКТИВНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ Дискоциты, % 51,0±0,16 68,0±0,16 р,<0,01 56,0±0,13 * 84,0±0,10 р<0,01
Диско-эхиноциты, % 30,8±0,16 18,7±0,14 р,<0,01 29,0±0,14 * 11,4±0,10 р<0,01
Сфероциты, % 13,5±0,13 10Д±0,11 р,<0,01 11,0±0,10 * 2,4±0,03 р<0,01
Сферо-эхиноциты, % 3,5±0,05 2,2±0,04 р,<0,01 3,0±0,03 * 1,8±0,04 р<0,01
Биполярные формы, % 1,2±0,02 1,0±0,01 р,<0,01 1,0±0,01 * 0,4±0,01 р<0,01
Сумма активных форм, % 49,0±0,16 32,0±0,16 р,<0,01 44,0±0,13 * 16,0±0,10 р<0,01
Число тромбоцитов в агрегатах, % 12,7±0,07 7,5±0,05 р,<0,01 11,5±0,04 * 6,6±0,03 р<0,01
Число малых агрегатов по 2-3 тромб. 15,0±0,29 80,0±0,11 р,<0,01 13,0±0,09 * 3,2±0,01 р<0,01
Число средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 5,0±0,07 2,0±0,04 р1<0,01 4,0±0,06 * 0,16±0,002 р<0,01
Корреляционный анализ выявил прямую связь средней силы между содержанием ХС в мембранах тромбоцитов и суммой активных форм тромбоцитов в кровотоке больных (г=0,72, t=5,47), уровнем в кровотоке ТБК-активных соединений (г=0,47, t=5,21), АГП (г=0,54, t=4,92) и тромбоксанообразовани-ем в простой пробе переноса (г=0,67, t=6,30) и обратную связь средней силы с АОА плазмы (г=-0,55, t=4,77). После проведённого курса лечения статина-ми выявленные корреляционные связи сохранили прежнюю силу и направленность.
Полученные в ходе исследования разнонаправленные показатели тромбоцитарных функций неоднозначно влияли на первичный гемостаз в условиях АГ и МС. С целью определения степени воздействия ловастатина на состояние исследуемых параметров, установления его направленности применён системный многофакторный анализ общего агрегационного потенциала (ОАП) больных АГ с МС до лечения (Хв1=0,396) и после применения ло-вастатина. Оказалось, что наиболее весомым в ОАП пациентов явилась длительность кровотечения (Р.= 1250,0). Оптимизация общего агрегационного потенциала у больных на фоне приёма ловастатина (Хв1=0,293) стала возможна в результате положительной динамики всех исследованных показателей наиболее весомой из которых была коррекция наиболее нарушенных. Через 4 нед. после отмены ловастатина антропометрические параметры не изменились, а биохимические и гематологические показатели восстанавливались на исходном уровне.
Обсуждение. Ловастатин снижает гиперлипидемию и гиперхолестери-немию, регулируя образование эндогенного холестерина у больных АГ с МС. Отсутствие влияния статинов на антропометрические характеристики, т. е. жировые депо означает, что для уменьшения массы тела, нивелирования ИР и коррекции гиперлипидемии назначение ловастатина должно сочетаться с гипокалорийной диетой и физическими нагрузками.
Снижение синтеза холестерина ведёт к ингибированию ПОЛ в жидкой части крови и уменьшению риска атерогенеза и развития тромбозов. Снижение уровня холестерина в крови сопровождается уменьшением содержания ХС в мембранах кровяных пластинок. Оптимизация градиента ХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов обусловлена коррекцией дислипидемии и уменьшением включения ХС в тромбоцитарные мембраны, а также прямым воздействием препарата на кровяные пластинки. Основным механизмом этого являются рецепторные перестройки мембран тромбоцитов, нормализация активности ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах и уменьшение образования в них тромбоксана [12, с. 371; 13, с. 29], что, вероятно, способствует антитром-ботическому эффекту у ловастатина.
Выбранные методы оценки параметров тромбоцитарного гемостаза (определение АААТ, АТ на стекле и исследование ВАТ) призваны регистрировать и моделировать способность кровяных пластинок реагировать на стимулирующие воздействия в крови больных [10, с. 44]. Именно активация кровяных пластинок различными индукторами и их сочетаниями в реальных условиях кровотока с развитием адгезии и агрегации тромбоцитов, возникновением циркулирующих агрегатов различных размеров предваряет активацию плазменного компонента гемостаза и формирование тромбов [7, с. 77; 8, с. 73].
Оптимизация АААТ и АТ у больных на фоне применения ловастатина говорит о его позитивном влиянии на тромбоцитарный гемостаз в результате существенного подавления дислипидемии, уменьшения интенсивности ПОЛ в тромбоцитах, снижения жёсткости их мембран и, не исключено, прямого положительного воздействия на рецепторные и пострецепторные механизмы кровяных пластинок. Таким образом, ловастатин корригирует у больных АГ с МС адгезивную и агрегационную функцию тромбоцитов. Удлинение времени АТ под влиянием ристомицина у больных на фоне приёма ловастатина обусловлено понижением содержания в крови фактора Виллебранда. Положительная динамика АТ с Н2О2 свидетельствует о возросшей активности системы антиокисления в тромбоцитах и, в частности каталазы и супероксид-дисмутазы [3, с. 10]. Позитивная динамика АТ с использованием сочетаний индукторов указывает на оптимизацию состояния рецепторных систем кровяных пластинок в условиях, приближённых к реальному кровотоку и свидетельствует о понижении активности первичного гемостаза.
Это подтверждается также улучшением показателей ВАТ у больных на фоне приёма ловастатина и говорит о позитивном его влиянии на микроциркуляцию в результате влияния на обменные процессы, ослабления перокси-дации липидов, подавления дислипидемии, оптимизации градиента ХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов и облегчении механизмов рецепции сигнала с мембраны и передачи его внутрь тромбоцитов, приближая активность тромбоцитов к уровню здоровых лиц [11, с. 363-365].
Системный многофакторный анализ выявил высокую эффективность ловастатина в плане нормализации общего агрегационного потенциала у больных АГ с МС за счёт коррекции АААТ и ВАТ.
Ослабление ВАТ, сочетающееся со снижением гиперхолестеринемии и синдрома пероксидации под влиянием ловастатина говорит о его важности для первичной профилактики тромботических осложнений. Терапия лова-статином должна быть продолжительной, т. к. положительное действие препарата на тромбоцитарный гемостаз больных АГ с МС постепенно нивелируется после его отмены. Для снижения массы тела у лиц с АГ и МС ловастатин необходимо сочетать с немедикаментозными средствами лечения.
Выводы.
Ловастатин корригирует дислипопротеидемию и синдром пероксида-ции, а также оптимизирует внутритромбоцитарные механизмы регуляции их функций у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
Ловастатин ингибирует повышенную активность тромбоцитов in vivo. Стабилизация этих эффектов возможна при длительном применении лова-статина.
Для снижения массы тела и ослабления ИР у больных АГ с МС требуется длительно назначать ловастатин совместно с гипокалорийной диетой и физическими тренировками.
Литература
1. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма [Текст] / И.А. Волчегорский [и др.]. -Челябинск, 2000. - 167 с.
2. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови [Текст] / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкоруд-ная // Лабораторное дело. - 1983. - № 3. - С. 33-36.
3. Громнацкий, Н.И. Коррекция тромбоцитарного гемостаза, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии и перекисного окисления липидов у больных метаболическим синдромом [Текст] / Н.И. Громнацкий, И.Н. Медведев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 1. - С. 10.
4. Ермолаева, Т.А. Программа клинико-лабораторного исследования больных тромбоцитопатиями [Текст] / Т.А. Ермолаева, О.Г. Головина, Т.В. Морозова. - СПб., 1992. - 25 с.
5. Завалишина, С.Ю. Методические вопросы исследования функциональной активности тромбоцитов при различных состояниях [Текст] / С.Ю. Завалишина [и др.] // В мире научных открытий. - 2012. - № 2. - С. 145-147.
6. Медведев, И.Н. Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и его коррекция лова-статином [Текст] / И.Н. Медведев [и др.] // Клиническая медицина. - 2004. -Т. 82. - № 10. - С. 37-41.
7. Медведев, И.Н. Снижение внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом с помощью небиволола [Текст] / И.Н.Медведев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5. - № 3. - С. 75-78.
8. Медведев, И.Н. Влияние эпросартана на агрегацию и внутрисосудистую активность тромбоцитов больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме [Текст] / И.Н. Медведев, Т.В. Кумова // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 9. - С. 72-73.
9. Медведев, И.Н. Ag-полиморфизм как цитогенетический маркер риска развития артериальной гипертонии [Текст] / И.Н. Медведев, И.В. Амелина // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 70-72.
10. Медведев, И.Н. Методические подходы к исследованию реологических свойств крови при различных состояниях [Текст] / И.Н. Медведев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 5. - С. 42-45.
11. Медведев, И.Н. Агрегационная активность тромбоцитов у здоровых лиц второго зрелого возраста [Текст] / И.Н. Медведев, Н.В. Кутафина // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8-2. - С. 362-366.
12. Носова, Т.Ю. Современные взгляды на механизмы нарушения функций тромбоцитов при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением [Текст] / Т.Ю. Носова, И.Н. Медведев // Успехи современного естествознания. - 2007. - № 12. - С. 371.
13. Савченко, А.П. Механизмы функционирования тромбоцитарного гемостаза [Текст] / А.П. Савченко, И.Н. Медведев // Фундаментальные исследования. -2009. - № 10. - С. 28-30.
