CC BY
62
https://doi.org/10.21682/2311-1267-2020-7-3-86-93
« о
Q
Ca
Q
Ca
E ra
u
09
09
E
as ra
5 Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток:
общая характеристика и пример из клинической практики
Е.Б. Мачнева1, 2, М.А. Болохонова1, Т.З. Алиев1, Д.В. Шевцов1, А.М. Сулейманова1, Н.В. Сидорова1, Е.А. Османов1, К.И. Киргизов1
ФГБУ«НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23; 2РДКБ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117
^ Контактные данные: Елена Борисовна Мачнева lena.machneva@yandex.ru
09
Ассоциированная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), или трансплантационно-ассоциированная тромботическая микроангиопатия (ТА-ТМА), в настоящее время является общепризнанным и тяжелым осложнением ТГСК с высоким риском летальности. ТМА характеризуется микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией, возникающими в результате скопления тромбоцитов в микроциркуляторном русле, что приводит к дисфункции ишемизирован-ного органа. В основе патогенеза ТА-ТМА лежит повреждение эндотелия различными триггерными факторами (в частности, химиотерапевтические агенты в режиме кондиционирования, применение ингибиторов кальциневрина, аллореактивность, е. инфекционные агенты), вследствие чего создаются провоспалительный и протромботический статусы, а также запускаются — классический и альтернативный пути активации системы комплемента. В статье представлены основные особенности терминологии, патогенеза, клинических проявлений ТА-ТМА, а также существующие в настоящее время терапевтические стратегии, применяемые при данной патологии. На клиническом примере продемонстрированы основные проблемы ведения пациентов 2 с ТА-ТМА.
Ключевые слова: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, тромботическая микроангиопатия, реакция «трансплантат против хозяина», ингибиторы кальциневрина, комплемент, ритуксимаб, экулизумаб, дефибротид
Для цитирования: Мачнева Е.Б., Болохонова М.А., Алиев Т.З., Шевцов Д.В., Сулейманова А.М., Сидорова Н.В., Османов Е.А., Киргизов К.И. Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток: общая характеристика и пример из клинической практики. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(3):86—93.
Thrombotic microangiopathy associated with hematopoietic stem cell transplantation: general characteristics
and an example from clinical practice
E.B. Machneva1,2, M.A. Bolokhonova1, T.Z. Aliev1, D.V. Shevtsov1, A.M. Suleymanova1, N.V. Sidorova1, E.A. Osmanov1, K.I. Kirgizov1
'N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia; 2Russian Children's Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia;
117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia
Associated hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) or transplant-associated thrombotic microangiopathy (TA-TMA) is currently a generally recognized and severe complication of HSCT with a high risk of mortality. TMA is characterized by microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia, resulting in the accumulation of platelets in the microvasculature, which leads to dysfunction of the ischemic organ. The pathogenesis of TА-TMA is based on endothelial damage by various trigger factors (in particular, chemotherapeutic agents in the conditioning regimen, the use of calcineurin inhibitors, alloreactivity, infectious agents). The article presents the peculiarities of terminology, pathogenesis and clinical manifestations of TA-TMA, methods of therapy for this pathology. Examples of management of patients with TA-TMA are demonstrated using a clinical example.
Key words: allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, thrombotic microangiopathy, graft versus host disease, calcineurin inhibitors, complement, rituximab, eculizumab, defibrotide
For citation: Machneva E.B., Bolokhonova M.A., Aliev T.Z., Shevtsov D.V., Suleymanova A.M., Sidorova N.V., Osmanov E.A., Kirgizov K.I. Thrombotic microangiopathy associated with hematopoietic stem cell transplantation: general characteristics and an example from clinical practice. Russian Journal of Pediatric Hematology аЫ Oncology 2020;7(3):86—93.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ ^
Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
3
2020 I
« о
S
03
Информация об авторах
Е.Б. Мачнева: к.м.н., врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, врач-гематолог отделения детской трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы РНИМУ им. Н.И. Пирогова, e-mail: lena.machneva@yandex.ru; http://orcid.org/0000-0003-2395-4045 М.А. Болохонова: клинический ординатор НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, e-mail: masha151922@mail.ru; http://orcid.org/0000-0003-4933-8750
Т.З. Алиев: врач-детский онколог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, e-mail: timaliev118@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-1091-1521 Д.В. Шевцов: врач-детский онколог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, e-mail: denis.shevtsov86@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-7439-4431 А.М. Сулейманова: врач-детский онколог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, е-mail: a.sulejmanova@ronc.ru; https://orcid.org/0000-0002-5489-1879 Н.В. Сидорова: заведующая отделением детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, e-mail: valerevna25@mail.ru; http://orcid.org/0000-0003-3797-5808 ЕА. Османов: д.м.н., профессор, заведующий отделом гематологии и трансплантации костного мозга НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, е-mail: 89031538878@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3067-1601 .2
К.И. Киргизов: к.м.н., заместитель директора по научной и образовательной работе НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, e-mail: k.kirgizov@ronc.ru; https://orcid.org/0000-0002-2945-284X
ta оз
Information about the authors
E.B. Machneva: Cand. of Sci. (Med.), Hematologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, Hematologist Department of Bone Marrow Transplantation at the Russian Children's Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, e-mail: lena.machneva@yandex.ru; http://orcid.org/0000-0003-2395-4045 es
M.Ä. Bolokhonova: Clinical Resident of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology of N.N. Blokhin National Medical Research Center S of Oncology, Ministry of Health of Russia, masha151922@mail.ru; http://orcid.org/0000-0003-4933-8750
T.Z. Aliyev: Pediatric Oncologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: timaliev118@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-1091-1521
D.V. Shevtsov: Pediatric Oncologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: denis.shevtsov86@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-7439-4431
A.M. Suleymanova: Pediatric Oncologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: a.sulejmanova@ronc.ru; http://orcid.org/0000-0002-5489-1879 N.V. Sidorova: Head of the Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: valerevna25@mail.ru; http://orcid.org/0000-0003-3797-5808
E.Ä. Osmanov: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Hematology and Bone Marrow Transplantation of N.N. Blokhin National Medical _
Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; e-mail: 89031538878@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3067-1601
K.I. Kirgizov: Cand. of Sci. (Med.), Deputy Director for Scientific and Educational Work of Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology at the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: k.kirgizov@ronc.ru; https://orcid.org/0000-0002-2945-284X
о С
Вклад авторов
Е.Б. Мачнева: разработка дизайна статьи, анализ научного материала, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, написание текста рукописи, составление резюме
М.А. Болохонова: анализ научного материала, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы
Т.З. Алиев, Д.В. Шевцов, А.М. Сулейманова: анализ научного материала, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, описание клинического случая
Н.В. Сидорова: анализ научного материала, описание клинического случая, литературное редактирование статьи К.И. Киргизов: выбор тематики публикации и разработка дизайна статьи, научное редактирование статьи Е.А. Османов: научное редактирование статьи
Authors' contributions
E.B. Machneva: article design development, analysis of scientific material, review ofpublications on the topic of the article, preparation of a list of references, writing the text of the article, composing a resume
M.Ä. Bolokhonova: analysis of scientific material, analysis of the data obtained, review of publications on the topic of the article, preparation of a list of references
T.Z. Aliev, D.V. Shevtsov, A.M. Suleymanova: analysis of scientific material, analysis of the data obtained, review of publications on the topic of the article, description of the clinical case
N.V. Sidorova: analysis of scientific material, description of the clinical case, literary editing K.I. Kirgizov: selection of topics for publication and article design development, scientific edition of the article E.Ä. Osmanov: scientific edition of the article
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. / Funding. The study was performed without external funding.
ta
u E
03
u
03
E
as cc
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
S
03
« о
Q
u
Q U
■a
03
a.
Q
«9
V) 03
u
u
E
œ
u
E
03
u
03
E
as a
Введение
Ассоциированная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), или транс-плантационно-ассоциированная тромботическая микроангиопатия (ТА-ТМА), в настоящее время является общепризнанным и тяжелым осложнением ТГСК с высоким риском летальности. Пациенты, пережившие TA-TMA, могут страдать длительной и хронической дисфункцией поврежденных органов. В настоящее время TA-TMA представляется муль-тисистемной патологией, возникающей в результате воздействия различных триггеров, вызывающих повреждение эндотелия мелких сосудов, с последующим поражением тканей в различных органах. Наиболее частым органом-мишенью при ТА-ТМА являются почки, а также легкие, кишечник, сердце и мозг, поражение которых имеет специфические клинические проявления [1].
ТМА представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся микроангиопатиче-ской гемолитической анемией и тромбоцитопенией, возникающей в результате скопления тромбоцитов в микроциркуляторном русле и приводящей к дисфункции ишемизированного органа [2]. Поскольку эта патология может возникать в различных клинических ситуациях, международной рабочей группой предложен консенсус по стандартизации терминологии ТМА (рис. 1).
Рис. 1. Терминология ТМА (адаптировано из [3])
Fig. 1. Terminology of TMA (adapted from [3])
Патогенез и клинические проявления трансплантаци-онно-ассоциированной тромботической микроангиопатии
В случае ТА-ТМА эндотелиальное повреждение происходит под действием различных триггеров, связанных с трансплантацией: кондиционирование, липополиса-хариды, инфекционные агенты, ингибиторы кальциневрина, аллореактивность, (реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)). Повреждение эндотелия создает протромботический и провоспалительный статусы, способствующие окклюзии капилляров. Важную роль в развитии TA-TMA может также играть нарушение регуляции системы комплемента и возможное присутствие специфических антител (специфичных для донора или реципиента, антител к фактору комплемента H). Активация системы комплемента по классическому пути (под воздействием химиотерапии, инфекций, РТПХ) и по альтернативному пути (в результате генетически детерминированной мутации некоторых генов - CFH, CFI, CFB, CFHR1, 3, 5) приводит к образованию депозитов фракции C4d или C5b-9 (мембра-но-атакующий комплекс) соответственно [4].
В настоящее время гипотеза «двойного удара» пытается объединить все эти патогенетические механизмы [5]. Первый «удар» производится обычными воздействиями, которые может получить любая эндотелиаль-ная клетка (растворимые медиаторы взаимодействия с клетками, оксигенация, гемодинамика, температура, рН), в сочетании с предрасполагающими факторами риска, такими как длительная иммобилизация, бактериально-грибковая инфекция, лейкемия без ремиссии, применение гранулоцитарного колониестимулирую-щего фактора (Г-КСФ), неродственная ТГСК, несоответствие донора и реципиента по HLA, флударабин, высокие дозы бусульфана в режиме кондиционирования. Второй «удар» - это воздействие ингибиторов кальциневрина, сиролимуса, тяжелых инфекций или тотального облучения тела. В результате воздействия этих факторов запускаются патогенетические механизмы развития ТМА (рис. 2).
Клинические проявления ТА-ТМА разнообразны, а поскольку патология носит мультисистемный характер, то страдают различные органы-мишени (табл. 1).
Диагностические критерии трансплантационно-ассоциированной тромботической микроангиопатии
Несмотря на то, что «золотым стандартом» диагностики ТА-ТМА является биопсия пораженного органа, в клинической практике зачастую невозможно получить необходимые биоптаты. Поэтому наиболее значимыми являются клинико-лаборатор-ные критерии, часть из которых может указывать на неблагоприятный прогноз (табл. 2).
Клинические формы, распространенность, факторы риска и прогноз при трансплантационно-ассоциирован-ной тромботической микроангиопатии
TA-TMA, ассоциированная с приемом ингибиторов кальциневрина, является клинической формой
2020 I
Кондиционирование Липополисахариды Блокаторы кальциневрина РТПХ
Повреждение эндотелия
ТМА + повреждение органов
I I
Классический путьактивации системы комплемента
Протромботический провоспалительный статус
Экспрессия
антигенпрезентирующих клеток
Активация Т-лимфоцитов Реципиент-специфические антитела и анти-фактор-Н антитела
Мутации в генах (сри, ср!, cfb, срин1, 3, 5)
Альтернативный путьактивации системы комплемента
Рис. 2. Патогенез TÄ-TMÄ (адаптировано из[6])
Conditioning Lipopolysaccharides
Calcineurin inhibitors GvHD
Endothelial injury
Prothrombotic
Proinflammatory
status
iL
TMA + Organ damage
C4d
!
C4
C5b-9
I
C5
Expression of Antigen Presenting Cells T-lymphocytes activation
Recipient specific antibodies and CFH antibodies
Gene mutations
(cfh, cfi, cfb, cfhr1, 3, 5)
Activation Complement Classical Pathway
Activation Complement Alternative Pathway
Fig. 2. Pathogenesis of TA-TMA (adapted from [6])
Таблица 1. Клинические проявления ТА-ТМА (адаптировано из [2]) Table 1. Clinical manifestations of TA-TMA (adaptedfrom [2])
Синдром Syndrome Проявления Manifestations
Возникшая de novo анемия
De novo anemia
Манифестация Возникшая de novo тромбоцитопения De novo thrombocytopenia Повышенная потребность в трансфузиях
микроангиопати-ческой гемолитической анемии Manifestations of microangiopathic hemolytic anemia компонентов крови Increased transfusion requirements Повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови Elevated LDH Повышение количества шизоцитов в крови Schistocytes in the blood Снижение концентрации гаптоглобина в сыворотке крови Decreased haptoglobin
Манифестация органного поражения Manifestations of organ damage
Почки Kidney Снижение скорости клубочковой фильтрации Decreased glomerular filtration rate Протеинурия Proteinuria Артериальная гипертензия (требующая для коррекции назначения > 2 препаратов) Hypertension( >2 medications)
Легкие Lungs Гипоксемия, респираторный дистресс Hypoxemia, respiratory distress
Желудочно-кишечный тракт Gastrointestinal tract Желудочно-кишечное кровотечение/ абдоминальный болевой синдром/илеус Abdominal pain/gastrointestinal bleeding/ileus
Центральная нервная система (ЦНС) Central nervous system Головные боли/спутанность сознания Headaches/confusion Галлюцинации/судороги Hallucinations/seizures
Полисерозит Polyserositis Рефрактерный к терапии перикардиальный/ плевральный выпот и/или асцит без
сопутствующих генерализованных отеков Refractory pericardial/pleural effusion, and/or ascites, without generalized edema
с хорошим прогнозом, в то время как TA-TMA, не связанная с приемом ингибиторов кальциневрина, имеет значительно худший прогноз и требует активных терапевтических мер. Клинические проявления в среднем манифестируют с +32-го по +40-й дни после ТГСК (> 92 % до дня +100).
Частота встречаемости неизвестна из-за различия применяемых диагностических критериев. Согласно литературным данным, охватывающим публикации, связанные с аллогенной ТГСК, распространенность ТА-ТМА варьирует от 0,5 до 76 %. В исследовании EBMT (критерии IWG), включавшем 406 алло генных ТГСК, распространенность ТА-ТМА составила 7 % [10]; по результатам метаанализа, выполненного George and Selby (2004), включавшего данные о 5423 трансплантациях, — 8,2 % [11]; в проспективном исследовании S. Jodele et al. (2014) — 39 % [6].
Основными факторами риска развития ТА-ТМА являются применение ингибиторов кальциневрина и сиролимуса, вирусные (цитомегаловирус, аденовирус, BK-вирус и т. д.) или грибковые инфекции, РТПХ, ТГСК от неродственного/неполностью совместимого донора (вероятно, из-за большей частоты развития инфекций и РТПХ) и полиморфизм отдельных генов.
Даже при разрешении ТА-ТМА пациенты имеют повышенный риск хронической болезни почек и артериальной гипертензии.
Профилактика и лечение трансплантационно-ассо-циированной тромботической микроангиопатии
Систематический скрининг ТА-ТМА в раннем посттрансплантационном периоде включает скрининг ЛДГ и протеинурии 3 раза в неделю, ежедневное измерение артериального давления.
При выявлении каких-либо признаков ТА-ТМА оценивают шизоцитоз в периферической крови, количественную протеинурию и концентрацию в сыворотке крови гаптоглобина и С5Ь-9-компонента комплемента. В случае выявления диагностических критериев ТА-ТМА без протеинурии и без увеличения C5b-9 производится отмена ингибиторов кальцинев-рина, устраняется любая возможная причина ТМА (инфекция, РТПХ и т. д.). При наличии протеинурии >30 мг/дл или повышения уровня сывороточного C5b-9 дополнительно применяются методы специфической терапии (табл. 3) [2].
В настоящее время получены обнадеживающие результаты исследований о лечении ТА-ТМА с использованием дефибротида [15, 16]. На животных моделях и исследованиях на людях было показано, что этот препарат влияет на агрегацию тромбоцитов [17] и уровень в плазме ряда белков с антитромбо-тической активностью, включая t-PA и PAI-1, про-стациклин, тромбомодулин [18, 19], тем самым снижая прокоагулянтную активность [20]. Кроме того, дефибротид защищает эндотелий от повреждающего воздействия ингибиторов кальциневрина и сироли-муса [21].
« о
СО
S
03
« о
Q
Ca
Q
Ca
■а оз
ч— Q
«9
<Л 03
СО Ca
Ca СО
Е га
и
Е
03
и
03
Е
as га
C4
C5
2020 I
a S
03
« о
в U
в U
■a оз a
а
«9
<Л
а
а u
u а
Таблица 2. Диагностические критерии ТА-ТМА (адаптировано из [2]) Table 2. Diagnostic criteria for ТА-ТМА (adapted from [2])
Источник
Критерий Source
Criteria BMT-CTN IWG2 [8] B.S. Cho S. Jodele
[7] et al., 2010[9] et al., 2014 [6]
Шизоциты > 2 в поле > 4 % в 8 по- > 2 в поле +
Schistocytes зрения лях зрения зрения
Повышение ЛДГ (ранний клинический признак ТМА) + + + + Elevated LDH(earlier clinical signs of TMA)
De novo тромбоцитопения + + + De novo thrombocytopenia
Снижение гемоглобина (или повышение потребности в трансфузиях эритроцитарной массы) — + + + Decreased Hb (or increased red cell transfusion)
Отрицательная проба Кумбса Coombs (-ve) + - + -
Снижение концентрации гаптоглобина + + 1 haptoglobin
Почечная/неврологическая дисфункция Renal/neurological dysfunction + - - -
Нормокоагуляция Coagulation normal - - + -
Протеинурия или соотношение белок/креатинин > 2 мг/мг (ранний клинический признак ТМА) Proteinuria огprotein/creatinine ratio > 2 mg/mg (earlier clinical signs of TMA) - - - ±
Артериальная гипертензия, рефрактерная к > 2 гипотензивным препаратам (ранний клинический признак ТМА) Hypertension refractory to > 2 antihypertensive drugs (earlier clinical signs of TMA) - - - ±
Повышенный уровень C5b-9 в сыворотке крови Increased serum C5b-9 levels - - - ±
E
œ
Примечание. 1 - Blood and Marrow Transplants Clinical Trials Network;2 - International Working Group; + - обязательный критерий; ± - признак, необязательный для диагностики TA-TMA, но его наличие указывает на неблагоприятный прогноз TA-TMA. Note. + - required; ± -factors not necessary for TA-TMA diagnosis, but their presence indicate a high-risk TA-TMA.
Таблица 3. Терапия ТА-ТМА (адаптировано из [2]) Table 3. TA-TMA therapy (adapted from [2])
Вид терапии Therapy Применение Use Источник Source
Поддерживающая Supportive Отмена ингибиторов кальциневрина (замена на глюкокортикостероиды или микофенолата мофетил), терапия инфекции и РТПХ Stop calcineurin inhibitors (substitute by glucocorticosteroids or mycophenolate mofetil) treat infection, GVHD [2]
Терапевтический плазмообмен (ТП) Therapeutic plasma exchange (TPE) В недавних проспективных исследованиях эффективность составила 59—64 % (преимущество раннего начала терапии) In recent prospective studies, 59—64 % of CR (better if started early) У пациентов с наличием антител к фактору комплемента H лучшие результаты наблюдались при сочетании ТП и ритуксимаба (ритуксимаб следует вводить после ТП) In patients with antibodies anti-factor H, better/good results with TPE ± rituximab (rituximab should be administered after TPE) Нельзя сочетать ТП с введением экулизумаба Do not associate TPE with eculizumab [2]
Ритуксимаб Rituximab Показана эффективность применения ритуксимаба в сочетании с ТП у 12 из 15 пациентов с ТА-ТМА (ритуксимаб вводился сразу после процедуры ТП) Reported 12/15 responses to rituximab + TPE (rituximab should be administrated immediately after TPE) [12]
Дефибротид Defibrotide Сообщается о 77 % эффективности применения дефибротида в группе из 46 пациентов (взрослых и детей) с ТМА Recent report with 46 adults and children: 77% of CR [13]
Экулизумаб Eculizumab Получено 67 % ответов на введение экулизумаба при TA-TMA с протеинурией и увеличением/отсутствием увеличения сывороточного C5b-9 Indicated in TA-TMA with proteinuria ± > sC5b-9: 67% of responses Детям могут потребоваться более высокие дозы препарата Children could require higher doses [14]
u
E
03
u
03
E
as cc
Механизм терапевтического действия ритуксимаба при ТА-ТМА в настоящее время до конца неизвестен, однако предполагается его ведущая роль в блокировании аутоантител, при этом отмечается положитель-
ное иммунорегуляторное воздействие ритуксимаба у пациентов с ТА-ТМА, у которых после ТГСК были обнаружены аутоантитела к фактору комплемента Н [22-26].
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
Экулизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против компонента комплемента С5, которое предотвращает повреждение эндотелия, блокируя образование мембрано-ата-кующего комплекса (рис. 3). В Российской Федерации в настоящее время широко применяется первый биоаналог экулизумаба (Элизария) [27], биоаналогичность оригинальному препарату которого была подтверждена результатами ряда клинических исследований [28, 29].
Мембрано-С5а атакующий комплекс Membrane attack complex
Эндотелий Endothelium
Экулизумаб
Eculizumab
зависимостью от тромбоконцентрата, повышенным уровнем ЛДГ (до 1200 Ед/л), шизоцитов (до 4—5 %). Течение ТА-ТМА усугублялось манифестацией тяжелой острой РТПХ до IV степени с поражением кожи (рис. 4) — вплоть до эпидермолиза, печени с развитием гипербилирубинемии до 400мкмоль/л, кишечника, а также присоединением полиэтиологичного инфекционного процесса, обусловленного цитомегаловирусной, аденовирусной виремией, бактериальными возбудителями.
Рис. 3. Механизм действия экулизумаба [14] Fig. 3. The mechanism of action of eculizumab [14]
Клинический пример
Пациентка, 17лет, поступила в отделение детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток с основным диагнозом: острый лим-фобластный лейкоз, пре-пре-В-иммуновариант, высокий риск, ЦНС-статус I, поздний комбинированный рецидив (поражение костного мозга и правой большебер-цовой кости), 2-я клинико-гематологическая ремиссия. Учитывая отсутствие полностью HLA-совместимого родственного донора, пациентке была выполнена ТГСК от гаплоидентичного донора (матери). Режим кондиционирования включал треосульфан, флударабин, цитарабин, бортезомиб, антитимоцитарный глобулин, профилактика РТПХ — такролимус.
В раннем посттрансплантационном периоде у пациентки отмечалось развитие инфекционных, токсических и иммунных осложнений. До момента восстановления лейкопоэза, констатированного на +17-й день, были диагностированы фебрильная аплазия кроветворения, орофарингеальный мукозит до IV степени, успешно купированные назначением системной антимикробной терапии. После восстановления лейкопоэза манифестировала токсическая энцефалопатия, ассоциированная с приемом такролимуса, — на фоне высокой концентрации такролимуса в крови у пациентки отмечались развитие тремора конечностей, нарушение координации движений, стойкая артериальная гипертензия, нарушения сна, невротический синдром. По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга выявлены признаки токсической лейкоэнцефалопатии, в связи с чем такролимус был отменен, профилактика РТПХ в дальнейшем проводилась с использованием глюкокорти-костероидов, сиролимуса. Однако далее отмечалось развитие ТА-ТМА, сопровождавшееся мультисистемным поражением: развитием гемоколита, геморрагического цистита, тромбоцитопении с высокой трансфузионной
Рис. 4. Поражение кожи у пациентки при острой РТПХ Fig. 4. Skin lesions in a patient with acute GVHD
В терапии РТПХ с учетом развития ТА-ТМА на фоне приема ингибиторов кальциневрина и сиролимуса, а также стероидной резистентности были назначены ингибиторы янус-киназ, ведолизумаб, абатацепт, ритуксимаб, с антицитокиновой целью — тоцилизумаб. По жизненным показаниям в целях терапии ТА-ТМА был назначен экулизумаб в суммарной дозе 600 мг. После введения экулизумаба отмечался положительный эффект в течении ТА-ТМА в виде нормализации ЛДГ, снижения трансфузионной зависимости от тромбокон-центрата, снижения шизоцитоза, купирования геморрагического цистита, гемоколита. В дальнейшем на фоне комплексной терапии констатировано улучшение в течении РТПХ: снижение концентрации билирубина в крови, купирование кожного поражения с последующей эпителизацией участков эпидермолиза, улучшение характера кала. Однако после +60-го дня отмечалось прогрессирование гипофункции трансплантата вплоть до агранулоцитоза, по данным анализа гемопоэтическо-
« о
S
03
« о
Q
Ca
Q
Ca
■а оз а
ч— Q
«9
<Л 03
Ca
Ca
Е га
и
Е
03
и
03
Е
as га
2020 I
S
03
« о
Q U
Q U
■a оз a
Q
«9
<Л 03
u
u
го химеризма в костном мозге выявлено 13 % собственных клеток по общему химеризму и 64 % собственных клеток по СБ34+-линии. Проводилась стимуляция лейкопоэза Г-КСФ без эффекта. На фоне гипофункции трансплантата у пациентки манифестировал генерализованный полиэтиологичный инфекционный процесс с развитием сепсиса, повышением провоспалитель-ных маркеров в сыворотке крови (прокальцитонин — до 1,26нг/мл, С-реактивный белок — до 197 мг/л, интер-лейкин-6 — до 8159 пг/мл), без ответа на комбинированную антимикробную терапию. Последующее развитие у пациентки септического шока и полиорганной недостаточности привели к летальному исходу.
Заключение
ТА-ТМА представляет собой тяжелое осложнение ТГСК, которое имеет сложный патогенез, связанный с факторами риска, а также с рядом других осложнений, специфичных для трансплантации. В частности, при РТПХ триггерным фактором может являться повреждение эндотелия, после чего развиваются уже иммунопатологические процессы. В свою очередь РТПХ может служить пусковым фактором развития ТА-ТМА. Вероятнее всего, у пациентки в продемонстрированном выше клиническом случае первичным было развитие эндотелиального повреждения, которое явилось триггером иммунопатологического процесса с развитием РТПХ. Следует отметить, что у пациентки целый ряд факторов риска являлся общим для развития РТПХ и ТА-ТМА, в частности
гаплоид ентичныи донор, химиотерапевтические препараты, включенные в режим кондиционирования, развитие тяжелого инфекционного процесса в посттрансплантационном периоде. Кроме того, для развития ТА-ТМА значимым фактором риска в представленном клиническом случае являлось применение в качестве профилактики РТПХ ингибиторов кальциневрина и сиролимуса. Сочетанный характер осложнений после ТГСК (инфекционный, токсический, иммунный) у пациентки в представленном клиническом примере явился основной проблемой при определении тактики лечения и в итоге стал главной причиной неблагоприятного исхода.
В настоящее время, благодаря углублению представлений о патогенезе ТА-ТМА, терапия данной патологии стала более успешной. В частности, обнаружение роли компонентов комплемента в ее развитии позволило успешно применять экулизумаб, а ритук-симаб использовать для блокирования иммунопатологических процессов, вносящих вклад в развитие эндотелиального повреждения. Определение новых маркеров ТА-ТМА позволяет диагностировать патологию на ранних этапах, что значительно облегчает терапию. Стандартные стратегии лечения, включающие более четкие показания и схемы плазмообмена, применения ритуксимаба, экулизумаба и дефиброти-да, могут быть определены благодаря обмену опытом между трансплантационными центрами и продолжению анализа данных исследований на больших группах пациентов с TA-TMA.
Е
га
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
u
E
03
u
03
E
as ra
1. Jodele S., Laskin B.L., Dandoy C.E., Myers K.C., El-Bietar J., Davies S.M., Goebel J., Dixon B.P. A new paradigm: Diagnosis and management of HSCT-associated thrombotic microangiopathy as multi-system endothelial injury. Blood Rev 2015;29(3):191-204. doi:10.1016/j.blre.2014.11.001.
2. Carreras E., Dufour C., Mohty M., Kröger N. (eds.). The EBMT Handbook. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. This Springer, 2019. 688 p.
3. Scully M., Cataland S., Coppo P., de la Rubia J., Friedman K.D., Hovinga J.K., Lämmle B., Matsumoto M., Pavenski K., Sadler E., Sarode R., Wu H.; International Working Group for Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Consensus on the standardization of terminology in thrombotic thrombocytopenic purpura and related thrombotic microangiopathies. J Thromb Haemost 2017;15:312-22. doi: 10.1m/jth.13571.
4. Jodele S., Zhang K., Zou F., Laskin B., Dandoy C.E., Myers K.C., Lane A., Meller J., Medvedovic M., Chen J., Davies S.M. The genetic fingerprint of susceptibility for transplant-associated thrombotic microangiopathy. Blood 2016;127:989-96.
doi: 10.1182/blood-2015-08-663435.
5. Khosla J., Yeh A.C., Spitzer T.R., Dey B.R. Hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy: current paradigm
and novel therapies. Bone Marrow Transplant 2018;53:129-37. doi: 10.1038/bmt.2017.207.
6. Jodele S., Davies S.M., Lane A., Khoury J., Dandoy C., Goebel J., Myers K., Grimley M., Bleesing J., El-Bietar J., Wallace G., Chima R.S., Paff Z., Laskin B.L. Diagnostic and risk criteria for HSCT-associated thrombotic microangiopathy: a study in children and young adults. Blood 2014;124:645-53. doi: 10.1182/blood-2014-03-564997.
7. Ho V.T., Cutler C., Carter S., Martin P., Adams R., Horowitz M., Ferrara J., Soiffer R., Giralt S. Blood and marrow transplant clinical trials network toxicity committee consensus summary: thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:571-5.
doi: 10.1016/j.bbmt.2005.06.001.
8. Ruutu T., Barosi G., Benjamin R.J., Clark R.E., George J.N., Gratwohl A., Holler E., Iacobelli M., Kentouche K., Lämmle B., Moake J.L., Richardson P., Socié G., Zeigler Z., Niederwieser D., Barbui T.; European Group for Blood and Marrow Transplantation; European LeukemiaNet. Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group. Haematologica 2007;92:95-100. doi: 10.3324/haematol.10699.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
9. Cho B.S., Yahng S.A., Lee S.E., Eom K.S., Kim Y.J., Kim H.J., Lee S., Min C.K., Cho G.S., Kim D.W., Lee J.W., Min W.S., Park C.W. Validation of recently proposed consensus criteria for thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Transplantation 2010;90:918-26.
doi: 10.1097/tp.0b013e3181f24e8d.
10. Ruutu T., Hermans J., Niederwieser D., Gratwohl A., Kiehl M., Volin L., Bertz H., Ljungman P., Spence D., Verdonck L.F., Prentice H.G., Bosi A., du Toit C.E., Brinch L., Apperley J.F.; EBMT Chronic Leukaemia Working Party. Thrombotic thrombocytopenic purpura after allogeneic stem cell transplantation: a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol 2002;118:1112-9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03721.x.
11. George J.N., Selby G.B. Thrombotic microangiopathy after allogeneic bone marrow transplantation: a pathologic abnormality associated with diverse clinical syndromes. Bone Marrow Transplant 2004;33:1073-4. doi: 10.1038/sj.bmt.1704513.
12. Uderzo C.C., Jodele S., Missiry M.E., Ciceri F., Busca A., Bacigalupo A., Corbacioglu S. Transplant-associated thrombotic microangiopathy (TA-TMA) and consensus based diagnostic and therapeutic recommendations: which TA-TMA patients to treat and when? J Bone Marrow Res 2014;2:152-9. doi: 10.4172/2329-8820.1000152.
13. Yeates L., Slatter M.A., Bonanomi S., Lim F.L.W.I., Ong S.Y., Dalissier A., Barberi W., Shulz A., Duval M., Heilmann C., Willekens A., Hwang W.H.Y., Uderzo C., Bader P., Gennery A.R. Use of defibrotide to treat transplant-associated thrombotic microangiopathy: a retrospective study of the paediatric diseases and inborn errors working parties of the European Society of Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2017;52:762-4. doi:10.1038/bmt.2016.351.
14. Jodele S., Fukuda T., Mizuno K., Vinks A.A., Laskin B.L., Goebel J., Dixon B.P., Chima R.S., Hirsch R, Teusink A., Lazear D., Lane A., Myers K.C., Dandoy C.E., Davies S.M. Variable Eculizumab Clearance Requires Pharmacodynamic Monitoring to Optimize Therapy for Thrombotic Microangiopathy after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(2):307-15. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.10.002.
15. Uderzo C., Bonanomi S., Busca A., Renoldi M., Ferrari P., Iacobelli M., Morreale G., Lanino E., Annaloro C., Della Volpe A., Alessandrino P., Longoni D., Locatelli F., Sangalli H., Rovelli A. Risk factors and severe outcome in thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transplantation 2006;82:638-44. doi: 10.1097/01.tp.0000230373.82376.46.
16. Narimatsu H., Kami M., Hara S., Matsumura T., Miyakoshi S., Kusumi E., Kakugawa Y., Kishi Y., Murashige N., Yuji K., Masuoka K., Yoneyama A., Wake A., Morinaga S., Kanda Y. Intestinal thrombotic microangiopathy following reduced-intensity umbilical cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant 2005;36:517-23.
doi: 10.1038/sj.bmt.1705099.
17. Corti P., Uderzo C., Tagliabue A., Della Volpe A., Annaloro C., Tagliaferri E., Balduzzi A. Defibrotide as a promising treatment for thrombotic thrombocytopenic purpura in patients undergoing bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;29:542-3. doi: 10.1038/sj.bmt.1703414.
18. Davi G., Catalano I., Belvedere M., Amato S., Mogavero A., Giammarresi C., Alaimo P., Notarbartolo A. Effects of defibrotide on fibrinolytic activity in diabetic patients with stable angina pectoris. Thromb Res 1992;65:211-20. doi: 10.1016/0049-3848(92)90241-2.
19. Cella G., Sbarai A., Mazzaro G., Motta G., Carraro P., Andreozzi G.M., Hoppensteadt D.A., Fareed J. Tissue factor pathway inhibitor release induced by defibrotide and heparins. Clin Appl Thromb Hemost 2001;7:225-8. doi: 10.1177/107602960100700308.
20. Falanga A., Vignoli A., Marchetti M., Barbui T. Defibrotide reduces procoagulant activity and increases fibrinolytic properties of endothelial cells. Leukemia 2003;17:1636-42.
doi: 10.1038/sj.leu.2403004.
21. Palmer K.J., Goa K.L. Defibrotide. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in vascular disorders. Drugs 1993;45:259-94.
doi: 10.2165/00003495-199345020-00007.
22. Laskin B.L., Goebel J., Davies S.M., Jodele S. Small vessels, big trouble in the kidneys and beyond: hematopoietic stem cell transplantation associated thrombotic microangiopathy. Blood 2011;118:1452-62. doi: 10.1182/blood-2011-02-321315.
23. Richardson P.G., Corbacioglu S., Ho V.T., Kernan N.A., Lehmann L., Maguire C., Maglio M., Hoyle M., Sardella M., Sergio G., Holler E., Carreras E., Niederwieser D., Soiffer R. Drug safety evaluation of defibrotide. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123-36.
doi: 10.1517/14740338.2012.749855.
24. Marr H., McDonald E.J., Merriman E., Smith M., Mangos H., Stoddart C., Ganly P. Successful treatment of transplant-associated microangiopathy with rituximab. N Z Med J 2009;122:72-4.
doi: 10.1182/blood.V112.11.4337.4337.
25. Carella A.M., D'Arena G., Greco M.M., Nobile M., Cascavilla N. Rituximab for allo-SCT-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Bone Marrow Transplant 2008;41:1063-5.
doi: 10.1038/bmt.2008.25.
26. Au W.Y., Ma E.S., Lee T.L., Ha S.Y., Fung A.T., Lie A.K.W.,
Kwong Y.L. Successful treatment of thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation with rituximab. Br J Haematol 2007;137:475-8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06588.x.
27. Эмирова Х.М., Орлова О.М., Музуров А.Л., Генералова Г. А., Панкратенко Т.Е., Абасеева Т.Ю., Шаталов П.А., Козина А.А., Ильинский В.В., Шустер А.М., Кудлай Д.А. Опыт применения Элизарии® при атипичном гемолитико-уремическом синдроме. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2019;98(5):225-9. [Emirova Kh.M., Orlova O.M., Muzurov A.L., Generalova G.A., Pankratenko T.E., Abaseeva T.Yu., Shatalov P. A., Kozina A.A., Ilyinsky V.V., Shuster A.M., Kudlay D.A. Experience of using Elizaria® in atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo = Pediatria. Journal named after
G.N. Speransky 2019;98(5):225-9. (In Russ.)].
28. Птушкин В.В., Кулагин А.Д., Лукина Е.А., Давыдкин И.Л., Константинова Т.С., Шамрай В.С., Минаева Н.В., Кудлай Д.А., Гапченко Е.В., Маркова О. А., Борозинец А.Ю. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования Ib фазы по оценке безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики первого биоаналога экулизумаба у нелеченых пациентов с пароксиз-мальной ночной гемоглобинурией в фазе индукции терапии. Терапевтический архив 2020;92(7):77-84. doi: 10.26442/00403660. 2020.07.000818. [Ptushkin V.V., Kulagin A.D., Lukina E.A., Davydkin I.L., Konstantinova T.S., Shamrai V.S., Minaeva N.V., Kudlay D.A., Gapchenko E.V., Markova O.A., Borozinets A.Yu. Results of phase Ib open multicenter clinical trial of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of first biosimilar of eculizumab in untreated patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during induction of therapy. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2020;92(7):77-84. (In Russ.)].
29. Kulagin A., Ptushkin V., Lukina E., Gapchenko E., Markova O., Zuev E., Kudlay D. Phase III clinical trial of Elizaria® and Soliris® in adult patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: results of comparative analysis of efficacy, safety, and pharmacological data. Blood 2019;134(Supp1):3748.
doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-125693.
« О
CO
s
03
« о
Q
u
Q U
■a
03
a
Q
«9
<Л 03
CO
u
u
CO
E ra
u
E
03
u
03
Статья поступила в редакцию: 05.08.2020. Принята в печать: 15.08.2020. Article was received by the editorial staff: 05.08.2020. Accepted for publication: 15.08.2020.
E
as ra
