CC BY
61
УДК 616.831-005.1:616.15.151.5:615.03
Тромболитическая терапия у больных с острыми ишемическими и геморрагическими нарушениями мозгового кровообращения Цимейко O.A., Березюк М.В., Мороз В.В., Скорохода И.И., Шахин Н.
Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова АМН Украины, г. Киев
Рассмотрены основные положения, касающиеся механизмов действия тромболитических средств, дана сравнительная характеристика препаратов. Представлены положительные и отрицательные стороны применения активаторов плазминогена при лечении острого ише-мического инсульта (ОИИ), внутримозговых гипертензивных гематом, внутрижелудочковых кровоизлияний.
Ключевые слова: острое нарушение мозгового кровообращения, фибринолиз, активаторы плазминогена.
Цереброваскулярная патология в структуре заболеваемости занимает первое место по инвали-дизации взрослого населения [4] и второе место — в структуре общей смертности населения Украины. Понимание важности вопроса подталкивает нейрохирургов к поиску новых технологий, которые позволили бы улучшить функциональный исход и уменьшить летальность. Этому способствует совершенствование методов нейровизуализации, нейронавигации, внедрение миниинвазивных вмешательств, пришедших на смену открытым операциям, что позволяет достичь уменьшения тяжести повреждения вещества мозга, длительности патологического процесса [4, 6].
Относительно современным и, несомненно, перспективным методом лечения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) является тромболитическая терапия. Использование прямых тромболитических средств обеспечивает лизис как внутрисосудистых тромбов, так и тромбов, образовавшихся вследствие разрыва сосуда. На современном этапе применение тромболитической терапии показано для лечения:
- острого тромбоза синусов, мозговых и внемоз-говых магистральных сосудов;
- гипертензивных внутримозговых гематом;
- внутрижелудочковых кровоизлияний с тампонадой ликворных путей;
- субарахноидальных кровоизлияний, обусловленных разрывом церебральных аневризм;
- осложнений, возникших при выполнении эндо-васкулярного вмешательства [6, 13, 16, 43].
Адекватное функционирование системы гемостаза поддерживается взаимодействием ее основных компонентов: активации и агрегации тромбоцитов, коагуляции, фибринолиза. Процессы формирования тромба и его лизиса происходят параллельно и инициируются одними механизмами.
Понятие «фибринолиз» подразумевает не просто ферментное расщепление молекулы фибрина, а специфическое расщепление, обусловленное особым ферментом крови — плазмином, в силу его максимального биологического сродства к этому белку. Расщепление фибрина возможно и под действием других протеаз (трипсина, химотрипсина, нейрофильной эстеразы, коллагеназы, катепсинов), однако такой неспецифический протеолиз (плазминнезависимый, или альтернативный фибринолиз) в классическом представлении к системе фибринолиза отношения не имеет.
По аналогии с системой свертывания крови, в фибринолитической системе различают внутренний и внешний пути активации и выделяют третий, альтернативный путь (активация под действием стрептокиназы) [6, 12].
Внутренний путь активации является основным и запускается XII фактором (фактором Хагемана). В активной форме Х11а играет роль непрямого активатора плазминогена, активирует фибринолитичес-кую систему двумя путями: как и стрептокиназа, является активатором проактиватора плазминогена и участвует в превращении прекалликреина в кал-ликреин. Калликреин воздействует на плазминоген, активируя его в плазмин; образовавшийся плазмин способен расщеплять и сам фактор Х11а, высвобождая фрагменты, способствующие образованию значительного количества калликреина, а через него — плазмина.
При внешней, или клеточной, активации плаз-миногена в кровоток поступает тканевой активатор плазминогена О^РА), который синтезируется в клетках эндотелия сосудов, в основном малых вен. Секреция tРА клетками эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под действием различных стимулов, в частности, тромбина, тканевой гипоксии, стимуляции Р-адренорецепторов сосудов, хирургической травмы, некоторых лекарственных средств (адреналин, вазопрессин и его аналоги, никотиновая кислота). Плазминоген и tРА обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазми-ноген^РА), все составляющие которого расположены так, чтобы происходила эффективная активация плазминогена. Таким образом, плазмин образуется прямо на поверхности фибрина, который в последующем подвергается протеолитический деградации.
Отложения фибрина, расположенные вне кровотока, могут в равной мере элиминироваться за счет внешней активации фибринолиза. Такой активатор, как урокиназа, синтезирующаяся в почечных канальцах, может непосредственно активировать плазминоген, находящийся в кровяных сгустках мочевых путей, и, таким образом, растворять эти сгустки. Более того, при повреждении тканей тканевой активатор высвобождается в межклеточное пространство [1, 11, 13, 16].
Антифибринолитическая система представлена двумя группами природных ингибиторов: в первую входят ингибиторы, непосредственно связывающие
плазмин, во вторую — инактивирующие ферменты, принимающие участие в превращении плазминогена в плазмин. К первой группе относятся альфа-2-антиплазмин, альфа-2-макроглобулин, антитромбин III, альфа-1-ингибитор протеаз; ко второй — специфические белки, тормозящие ферментное действие активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазмино-гена эндотелиального типа (РА1-1). Он инактивирует как тканевой, так и урокиназный типы активаторов, синтезируется в клетках эндотелия, тромбоцитах и моноцитах. Секреция его усиливается при действии tPA, тромбина, цитокинов, медиирующих воспаление, бактериальных эндотоксинов [1, 13, 16].
В настоящее время выделяют пять поколений активаторов плазминогена [6, 13]. Хотя действие активаторов всех пяти видов основано на протеолизе одной и той же пептидной связи плазминогена, все они различаются по происхождению и свойствам [13].
К первому поколению относят природные активаторы плазминогена — стрептокиназу и уроки-назу. Они не имеют высокого сродства к фибрину и способствуют интенсивной системной активации плазминогена, что значительно ограничивает их применение, учитывая риск возникновения геморрагических осложнений [6, 9, 11, 13].
Ко второму поколению относятся также природные активаторы, но обладающие значительным сродством к фибрину и активирующие плазминоген только на поверхности сгустка. В эту группу входят проурокиназа и tРА [2, 6, 11, 13].
Активаторы третьего поколения (ретептаза, ланотептаза, Е6010, саруплаза) получены с помощью генной инженерии. Для них характерно пролонгированное действие, повышенное тромболитическое действие и слабое влияние на системную активацию фибринолиза, что достигнуто путем соединения каталитической части активаторов плазминогена с распознающими зону тромбоза фрагментами молекул других белков. Первый тип химерных молекул состоит из фрагментов моноклональных антител к фибрину и проурокиназы с низкой молекулярной массой. Активация активатора урокиназы осуществляется в этой биомолекуле тромбином, что делает эту химерную форму специфичной к свежим тромбам. Производные второго типа химерных активаторов представляют фрагменты моноклональных антител к фибрину, связанные с тканевым активатором плазминогена. Химерные производные третьего типа состоят из частей тканевого активатора плазмино-гена и каталитической части урокиназы. Эта форма осуществляет эффективный тромболизис в меньших дозах, чем природные активаторы [2, 10, 11, 13].
Активаторы плазминогена четвертого поколения получены путем сочетанного применения приемов биологического и химического синтеза. В качестве распознающей части использованы Р-селектин и аннексин V. Р-селектин — белок, синтезируемый эндотелием и тромбоцитами, обеспечивает адгезию тромбоцитов, ускоряя тромбообразование. Аннексин V нацеливает активатор плазминогена на тромб благодаря его способности прочно связываться с мембранами активированных тромбоцитов. В качестве каталитической части используют фрагменты
тканевого активатора плазминогена и проурокиназы. Эти производные практически не ингибируются PAI-1 [5, 13, 52, 53].
Тромболитические композиции пятого поколения предполагают комбинированное введение разных активаторов плазминогена с комплементарным механизмом действия и фармакокинетически различным профилем, достоверно способствуют эффективному тромболизису in vitro [5]. Например, комплекс tPA и ковалентного конъюгата урокиназа-фибриноген. Эта композиция состоит из невысоких доз указанных компонентов, в 4-20 раз меньших, чем используемые для монотерапии. Такое уменьшение доз существенно снижает стоимость тромболитической терапии, ограничивающую ее внедрение [2, 6, 9, 10].
Сегодня в Украине зарегистрированы и разрешены к использованию препараты стрептокиназы: стрептаза и строкиназа; урокиназа; актилизе (аль-тептаза).
Одно из первых сообщений об успешном применении прямых фибринолитических средств появилось в 1955 г., когда G. Tillet использовал стрептокиназу для лечения тромбоза и эмболии в артериальной и венозной системе [6].
В 1975 г. Е.И. Чазов осуществил успешный коронарный тромболизис с использованием фибриноли-тика [6, 11, 13].
В нейрохирургии применение фибринолити-ческих средств связано с попытками найти новые методы лечения ОИИ. В 1985 г. J.A. Zivin c коллегами в эксперименте показали, что тромболизис с tPA, проведенный в первые часы после возникновения ОИИ, позволяет значительно улучшить неврологические функции [16]. В 1988 г. J.A. Scott и соавторы использовали прямые тромболитические средства для лечения тромбоза синусов твердой оболочки головного мозга [7]. Пусковым механизмом при возникновении ОИИ является окклюзия сосуда, что обусловливает цепь патологических изменений, следствием которых является гибель нейронов. Но при этом необратимые изменения в нервных клетках возникают при скорости кровотока менее 8-10 мл на 100 г/мин, вокруг этой зоны образуется зона, в которой скорость кровотока не превышает 20 мл на 100 г/мин, не функционирующая, но сохраняющая жизнеспособность. Лечение направлено на восстановление перфузии именно в зоне ишемической полутени, а реканализация тромбированного сосуда является наиболее важным звеном в комплексе лечебных мероприятий. Окончательно оценить объем повреждения, и, соответственно, определить методы лечения позволяют данные магниторезонансной томографии в диффузионно и перфузионно взвешенных режимах с последующим сопоставлением полученных результатов — определением объема ишемической полутени.
На основании анализа результатов исследований, проведенных сотрудниками национального института неврологических заболеваний и инсульта США (NINDS), а также европейских программ ECASS I и ECASS II (European Cooperative Acute Stroke Study) определены четкие критерии отбора пациентов, разработана методика проведения тромболитической терапии. В 1996 г. начато клиническое использование tPA при ОИИ в сроки до 3 ч с момента появления
симптомов. При применении tPA в более поздние сроки или несоблюдении критериев отбора больных не выявлены существенные различия показателей в исследуемых и контрольных группах. В 2003 г. в руководстве Американской ассоциации по ведению ОИИ, внутривенное применение tPA названо единственным эффективным вмешательством. Таким образом, сегодня рекомендовано введение tPA в дозе 0,9 мг на 1 кг массы тела, но не более 90 мг внутривенно в течение 1 ч, при этом 10% вводятся болюсно за 1 мин; при возможности начала терапии в первые 3 ч [16]. В исследованиях по применению других тромболитических средств для лечения ОИИ не выявлены преимущества по сравнению с tPA. Так, исследования с использованием стрептокиназы были прекращены в связи с преобладанием неблагоприятных результатов.
В процессе разработки находится метод внут-риартериального введения тромболитических препаратов. При применении урокиназы у 14 из 26 пациентов отмечены положительные результаты, у 10 — возникло кровоизлияние, из них умерли 3 [32]. Внутриартериальное введение урокиназы и альтеп-тазы способствовало реканализации церебральных сосудов у 21-72% больных [20]. A.I. Qureshi сообщил о внутриартериальном использовании tPA (в дозе 40 мг) через 1-8 ч с момента заболевания у 8 пациентов. Препарат вводили суперселективно. Положительные результаты отмечены у 4 больных, у 2 — возникло внутричерепное кровоизлияние [42]. Также рассматривались варианты комбинированного введения tPA — внутривенно 0,6 мг на 1 кг массы тела за 30 мин и в последующем внутриартериально — до 20 мг за 2 ч. Но хотя установлено, что такое сочетан-ное применение препарата способствует успешной реканализации при сохранении достаточного уровня безопасности, метод пока не одобрен для широкого применения [16].
В 1988 г. J.A. Scott и соавторы впервые использовали урокиназу местно, в целях устранения тромбоза синусов твердой оболочки головного мозга [2, 7, 46]. М. Horowits осуществил интрадуральную инфузию урокиназы 13 больным, у 4 из них еще до введения препарата диагностирован геморрагический инсульт. Несмотря на это, положительный результат был достигнут у 10 больных [29]. В дальнейшем К. Ekseth успешно дополнил открытую тромбэктомию локальным введением tPA (8 мг) для лечения тромбоза синусов твердой оболочки головного мозга у 3 больных [22].
При наличии гипертензивных внутримозго-вых гематом, подлежащих оперативному лечению, применяют различную тактику, в зависимости от локализации и объема гематомы. Выделяют пута-минальные, субкортикальные гематомы и гематомы мозжечка [45, 48]. Некоторые авторы используют более тонкое разделение гематом по локализации: 1
— лобарные (субкортикальные); 2 — путаминально-паллидарные; 3 — путаминально-капсулярные; 4 — путаминально-капсулярно-таламические; 5
— таламокапсулярные; 6 — таламические; 7 — тала-мостволовые; 8 — таламо-капсулярно-стволовые; 9
— мозжечковые; 10 — мозжечково-стволовые; 11
— стволовые. Тип 2 и 3 соответствует латеральным гематомам, 4 — смешанным, 5-8 — медиальным, 9-11
— гематомам субтенториальной локализации. Такая градация позволила авторам более точно определять распространенность поражения невральных структур и, соответственно, прогнозировать результаты лечения при использовании различных методов [15]. Субкортикальные и мозжечковые гематомы обычно подлежат открытому удалению, поскольку их поверхностное расположение позволяет осуществить энце-фалотомию с незначительной травматизацией мозга. В лечении путаминальных и медиальных гематом в настоящее время все шире внедряют миниинвазив-ные вмешательства с использованием фокального фибринолиза [4, 14, 18, 26, 34, 50]. Операцию выполняют при наличии выраженного очагового дефицита и отсутствии прогрессирования дислокационного синдрома, при уровне сознания до сопора (9 баллов по ШКГ). Пункционная аспирация и фибринолиз являются резервным методом при удалении субкортикальных и мозжечковых гематом, осложненных тяжелыми соматическими заболеваниями [4, 6].
Впервые использовали фибринолиз для удаления внутримозговых гематом японские нейрохирурги. В 1984 г. К. Matsumoto и соавторы [36] для лечения 51 больного с инсульт-гематомой применили стереотак-сическую аспирацию с последующим введением 6000 IU урокиназы в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида с интервалом 6-12 ч до полного удаления гематомы. Операцию выполняли под местной анестезией, доказав возможность хирургического лечения инсульт-гематомы у пациентов с сопутствующими заболеваниями.
Внедрение миниинвазивных вмешательств позволяет в значительной степени улучшить функциональный исход, снизить летальность (с 35 до 18%) и практически вдвое снизить частоту возникновения повторного кровоизлияния [6]. Так, В.В. Крылов [4] при сравнении результатов применения открытого (1-я группа) и пункционного (2-я группа) методов отметил, что летальность в группе больных с пута-минальными гематомами, оперированных открытым методом, составила 65%, пункционным — 27%. При субкортикальных гематомах летальность была практически одинаковой в обеих группах — соответственно 24 и 23,5%. В группе больных с мозжечковыми гематомами результаты применения пункционного метода были вдвое лучше, чем открытого (соответственно 33 и 64%).
A.C. Сарибекян и соавторы [15] проанализировали результаты хирургического лечения гипертензивных гематом у 180 больных пункционно-аспирационным методом с использованием проурокиназы. Введение препарата и аспирацию остатков гематомы проводили через 12-24 ч. Частота сеансов (от 2 до 5) зависела от объема гематомы, оставшегося после аспирации. Послеоперационная летальность составила 18,8%, частота тяжелой инвалидизации
— 14,7%. Положительные результаты достигнуты у 40,2% пациентов. Pадикальность удаления гематомы
— показатель, полученный при сравнении исходного объема гематомы и ее объема после проведения фибринолиза и удаления катетера, составила в среднем 87%. Aвторами сделан вывод, что метод наиболее эффективен при медиальных и смешанных гематомах, а также может быть методом выбора при гематомах мозжечка.
D. Hanley [27] сообщил о результатах исследования CLEAR IVH (Clot Lysis: Evaluating Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage), проведенном в 2004 г. Установлено, что применение rtPA эффективно и безопасно при геморрагическом инсульте. В небольших дозах — по 3 мг, вводимых через 12 ч в полость гематомы, он способствовал уменьшению ее размеров на 50% в сутки, тогда как при естественном течении процесса объем гематомы уменьшается на 10% в сутки.
Лечение считают эффективным, если через 1 сут объем гематомы уменьшится до V3 исходного. При этом фибринолиз прекращают. Если сохраняется больший объем, введение препарата продолжают еще до 48 ч, но не более 72 ч из-за высокого риска возникновения гнойных осложнений [6, 7].
Необходимо отметить, что для интратекального и локального растворения сгустков, в отличие от внут-рисосудистого, требуются меньшие дозы активаторов плазминогена. Это можно объяснить тем, что период их активности в кровеносном русле составляет 5-20 мин, а в спинномозговой жидкости (СМЖ) — до 3 ч [47, 51]. Так, для удаления внутримозговых гематом и внутрижелудочковых кровоизлияний требуется 15 000-30 000 МЕ стрептокиназы, при внутриарте-риальном введении — 300 000 МЕ [11, 51]. С той же целью урокиназу вводят в дозе 50 000-60 000 IU, tPA — 0,33-1,5 мг с экспозицией в течение 3-6 ч [23-25, 35, 37, 56].
Интенсивно изучаются механизмы воздействия фибринолитических препаратов на сгустки крови и их взаимодействие с веществом и оболочками головного мозга. Определены некоторые аспекты морфогенеза кровоизлияния: введение препарата способствует быстрому (в течение 1 сут) уменьшению объемного воздействия сгустков вследствие гемолиза эритроцитов и дезорганизации нитей фибрина, что, наряду с интенсивной макрофагальной реакцией, обусловливает значительное уменьшение зоны перифокального повреждения мозга. В конечном итоге эти процессы способствуют скорейшей и полноценной репарации как вещества, так и оболочек мозга [6]. Однако необходимо заметить, что некоторые исследователи не выявили достоверных положительных результатов при использовании нового метода. Авторы связывают это с действием продуктов распада сгустков либо агрессивным действием самих препаратов на ткань мозга, оболочки, эпендиму желудочков. Так, А. Whitelaw и соавторы [54] в 2000 г. представили результаты рандомизированного исследования, в котором изучали влияние интравентрикулярного введения стрептокиназы на летальность и частоту возникновения гидроцефалии у новорожденных детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями. Несмотря на быструю санацию СМЖ, не установлены различия показателей в основной и контрольной группах.
Внутрижелудочковые кровоизлияния являются тяжелым осложнением разрыва артериальной аневризмы и артериовенозных мальформаций. Летальность при этом достигает 80 % [3, 8, 17, 21, 28]. Выделяют три основных механизма танатогенеза: острая окклюзионная гидроцефалия [3, 17, 33, 44]; ишемия моста и продолговатого мозга вследствие прямого сдавления при тампонаде IV желудочка
[28]; прогрессирование ангиоспазма под действием продуктов свертывающей и противосвертывающей систем [23, 31, 38, 41, 49]. Установлены три основных варианта попадания крови в систему желудочков: перфорация конечной пластинки III желудочка; ретроградный заброс через отверстия Люшка и Мажанди; прорыв крови из внутримозговой гематомы в желудочек [2]. Применение фибринолитических средств у пациентов с внутрижелудочковым кровоизлиянием позволяет устранить окклюзию уже в 1-е сутки, санировать СМЖ — в среднем за 3 сут, тогда как естественный процесс санации СМЖ длится до 1,5 мес [39]. Несмотря на быстрый лизис тромбов и санацию СМЖ, летальность сохраняется на высоком уровне — до 70%. Основной причиной смерти больных является субтотальная ишемия головного мозга. Необходимо отметить, что в 1997 г. проведены исследования свертывающей и фибринолитической активности СМЖ после внутричерепного кровоизлияния. Показано значительное повышение уровня PAI-I, что резко замедляет фибринолиз и способствует прогрес-сированию вазоспазма [30]. Таким образом, именно высокий уровень PAI-I обусловливает декомпенси-рованную ишемию мозга и, соответственно, неблагоприятный исход. Для решения данной проблемы авторы предлагают одновременное использование фибринолиза и ликворосорбции [2, 6].
D.J. Niewkamp [40], анализируя результаты лечения 343 больных с внутрижелудочковым кровоизлиянием, установил, что при консервативном лечении частота летальных случаев была 78%, при использовании наружного вентрикулярного дренирования — 58%, при сочетанном применении наружного вентрикулярного дренирования и фибринолитичес-кой терапии — 6%; частота инвалидизации больных
— соответственно 90, 89 и 34%.
Одним из первых об успешном использовании фибринолитических средств у пациентов с аневриз-матическим кровоизлиянием сообщил J.M. Zabramski [56]. У 10 пациентов интрацистернально вводили tPA в дозе 0,5 мг через каждые 8 ч, троекратно. Положительные результаты в виде уменьшения степени вазоспазма достигнуты у 9 больных, полный лизис сгустков — через 24 ч с момента операции. Применение урокиназы для предотвращения вазоспазма предложил М. Yoshida [55]. В 1994 г. М. Usui и соавторы [53] опубликовали результаты исследования с участием 111 пациентов, которым в течение 48 ч с момента разрыва аневризмы в послеоперационном периоде проводили тромболитическую терапию. Больные были распределены на три группы. Пациентам первой группы (60) вводили урокиназу интрацис-тернально в дозе 60 000 IU в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 7 сут. Пациентам второй группы (22) вводили tPA эндолюмбально в дозах от 0,042 до 1 мг через 24 ч после выключения аневризмы из кровотока. Третья группа контрольная
— 29 пациентов. Частота возникновения вазоспазма в контрольной группе составила 50%, при использовании урокиназы — 22,9%, tPA — 11,8%.
Риск возникновения интраоперационных осложнений при проведении диагностической ангиографии составляет в среднем 1-2,6%, эндоваскулярного выключения аневризмы с использованием спиралей
— 8,2%, баллонов — 11-19%.
М. Cronqvist [19] сообщает, что при эмболизации внутричерепной аневризмы у 352 больных интра-операционные осложнения возникли у 19 (5,4%), в том числе у 18 — во время операции, у 1 — через 1 ч после нее. Тромболитическая терапия начата немедленно. Введение урокиназы в дозе 150 000-200 000 IU (со скоростью 20 000 IU/мин в течение 30-60 мин) способствовало полной реканализации — e 10 (53%) пациентов, частичной — у 9 (47%).
Обзор литературы посвящен, безусловно, актуальному и перспективному методу лечения. Можно надеяться, что его дальнейшее развитие позволит по-новому взглянуть на проблему цереброваскуляр-ной патологии, и он займет свое место в неотложной нейрохирургии.
Список литературы
1. Братчик А.М. Клинические проблемы фибринолиза. — К.:
Здоровья. — 1993. — 344 с.
2. Буров С.А., Ситников А.Р. Использование прямых тром-
болитиков при интравентрикулярных кровоизлияниях, обусловленных разрывами аневризм и артерио-веноз-ных мальформаций // Нейрохирургия. — 2004. — №3.
— С. 51-55.
3. Крылов В.В. Гидроцефальный синдром при нетравмати-
ческих внутричерепных кровоизлияниях // Нейрохирургия. — 2000. — №1 — 2. — С. 72.
4. Крылов В.В., Буров С.А., Галанкина И.Е., Дашьян В.Г.
Локальный фибринолиз в хирургии внутричерепных кровоизлияний // Нейрохирургия. — 2006. — №3.
— С. 4-12.
5. Крылов В.В., Буров С.А., Дашьян В.Г. Тромболизис в
неотложной нейрохирургии. // Здравоохранение и мед. техника. — 2004. — № 10 (14). — С. 24-25.
6. Крылов В.В., Буров С.А., Талыпов А.Э., Гунба Д.Д. Воз-
можности применения стрептокиназы для хирургического лечения травматических внутричерепных гематом // Нейрохирургия. — 2004. — №4. — С. 15-21.
7. Крылов В.В., Дашьян В.Г. Выбор метода хирургического
лечения гипертензивных гематом // Нейрохирургия.
— 2005. — №2. — С. 10-16.
8. Лебедев В.В., Крылов В.В., Холодов С.А. Хирургия анев-
ризм головного мозга в остром периоде кровоизлияния.
— М.: Медицина. — 1996. — 255 с.
9. Максименко А.В., Тищенко Е.Г. Комбинированный тром-
болизис - новое направление исследования активаторов плазминогена третьего поколения // Вопр. биол. мед. и фармакол. химии. — 2000. — №1. — С. 1-10.
10. Максименко А.В., Тищенко Е.Г., Добровольский А.Б. Стратегия тромболиза: сочетаное действие активаторов плазминогена. Тромболитические композиции // Хим.-фарм. журн. — 1998. — Т. 32, №4. — С. 12-13.
11. Панченко Е.П. Тромболитические средства. Часть 3. // Клин. фармакология и терапия. — 1998. — №7.
— С.84-88.
12. Петрищев Н.Н., Папаян Л.П. Гемостаз. — СПб.: СПбГМУ.
— 1999. — 117 с.
13. Рожченко Л.В. Тромболитическая терапия в современной нейрохирургической практике // Российский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова. http: //www. neuro. neva. Ru /Russian/ Issues/ Articles_3_2001/ rozhchenko.htm
14. Сарибекян А.С., Полякова Л.И. Пункционная аспирация гипертензивных гематом с использованием локального фибринолиза // Материалы II Съезда нейрохирургов Российской Федерации. — Н. Новгород, 1998. — С. 193-194.
15. Сарибекян А.С., Полякова Л.Н. Результаты хирургического лечения больных с гипертензивными внутримозго-выми гематомами пункционно-аспирационным способом в сочетании с локальным фибринолизом проурокиназой // Вопр. нейрохирургии. — 2003. — №3. — С.8-11.
16. Яворская В.А., Фломин Ю.В., Дьолог Н.В., Гребенюк А.В.
Тромболитическая терапия при инсульте // Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьковский городской центр цереброваскулярной патологии, Харьковская городская клиническая больница №7. http: // www.health-ua.org/article/health/1046.html
17. Brinker T., Seifert V., Dietz H. Subacute hydrocephalus after experimental subarachnoid hemorrhage: its prevention by intrathecal fibrinolysis with recombinant tissue plasminogen activator // J. Neurosurg. — 1992.
— N31. — Р. 301-311.
18. Brott T.G., Halcy E.C. Jr., Levy D.F. et al. Urgent therapy for stoke. I: pilot study of tissue plasminogen activator administration within 90 minute // Stroke. — 1992. — N23.
— P.632-640.
19. Cronqvist M., Pierot L., Boulin A. et al. Local intraarterial fibrinolysis of thromboemboli occurring during endovascular treatment of intracerebral aneurysm: A comparison of anatomic results and clinical outcome // Am. J. Neuroradiol. — 1998. — N19. — Р.157-165.
20. Del Zoppo G.J. Thrombolytic therapy in treatment of stroke
// Drugs. — 1997. V.54, N3. — P.90-99.
21. Donauer E., Reif J., Al-Khalaf B. et al. Intraventricular hemorrhage caused by aneurysms and angiomas // Acta Neurochir. — 1993. — V.122. — P.23-31.
22. Ekseth K., Bostrom S. Reversibility of severe sagital sinus thrombosis with open surgical thrombectomy combined with local infusion of tissue plasminogen activator: technical case report // J. Neurosurg. — 1998. — V.43, N4. — P.960-965.
23. Findlay J.M., Kassell N.F., Weir B.K.A. et al. A randomized trial of intra-operative, intracisternal tissue plasminogen activator for the prevention of vasospasm // J. Neurosurg.
— 1995. — V.37. — P.168-178.
24. Goh K.Y.C., Poon W.S. Recombinant tissue plasminogen activator for the treatment of spontaneous adult intraventricular hemorrhage // Surg. Neurol. — 1998.
— V.50. — P.526-532.
25. Grabhb P.A. Traumatic intraventricular hemorrhage activator: technical case report // J. Neurosurg. — 1998.
— V.43. — P.966-969.
26. Griesemen D.A., Treodorou A.A., Berg R.A., Spera T.D. Local fibrinolysis in cerebral venous thrombosis // Pediatr. Neurol. — 1994. — V.10, N1. — P.78-80.
27. Hanley D., Hacke W. Critical care and emergency medical neurology in stroke // Stroke. — 2005. — V.36.
— P.205-207.
28. Hijdra A., Van Gijn J. Early death from rupture of an intracranial aneurysm // J. Neurosurg. — 1982. — V.57.
— P.765-768.
29. Horowitz MB, Purdy P. Unwin H: Treatment of dural sinus
thrombosis using selective catheterization and urokinase // Ann Neurol. — 1995. — N38. — P.58-67.
30. Ikeda K., Asakura H., Futami K. Coagulative and fibrinolytic activation in cerebrospinal fluid and plasma after subarachnoid hemorrhage // J. Neurosurg. — 1997.
— V.41, N2. — P.344-350.
31. Itoh S., Sasaki T., Asai A., Kuchino Y. Prevention of delayed
vasospasm by an endothelin ETA, receptor antagonist. BQ-123 change in ETA receptor mRNA expression in a canine subarachnoid hemorrhage model // J. Neurosurg.
— 1994. — N81. — P.759-764.
32. Jahan R., Duckwiler G.R., Kidwell C.S. Intraarterial thrombolysis for treatment of acute stroke: experience in 26 patients with long-term follow up // Am. J. Neuroradiol.
— 1999. — N20. — P.1291-1299.
33. Kayimoto Y., Ohta T. Comparison of intrathecally administered urokinase, tissue-type plasminogen activatir, and combination of urokinase and lysine plasminogen for clot lysis after experimental subarachnoid hemorrhage in dogs // J. Newrosurg. — 1997. — V.40. -N3. — P.572-577.
34. Kim M.N., Kim E.Y., Song J.H., Shin K.M. Surgical options of hypertensive intracerebral hematoma: stereotactic endoscopic removal versus catheter drainage // J. Korean Med. Sci. — 1998. — V.13, (N5). — P.533-540.
35. Liang J.F., Li Y., Yand V.C. The potential mechanism for the effect of heparin on tissue plasminogen activator-mediated plasminogen activation // Tromb. Res. — 2000.
— V.197, N5. — P.439-458.
36. Matsumoto K., Hondo H. CT-guided stereotactic evacuation of hypertensive intracerebral hematomas // J. Neurosurg.
— 1984. — V.61. — P.440-448.
37. Mizoi K., Yoshimoto T., Fujiwara S. et al. Prevention of vasospasm by clot removal and intrathecal bolus injection of tissue-type plasminogen activator. Preliminary report // J. Neurosurg. — 1991. — N28. — P.807-813.
38. Mizoi K., Yoshimoto T., Takahashi A. et al. Prospective study on the prevention of cerebral vasospasm by intrathecal fibrinolytic therapy with tissue-type plasminogen activator // J. Neurosurg. — 1993. — N78.
— P.430-437.
39. Neuhaus K.L., Feuerer W., Jeep-Tebbe S. et al. Improved thrombolysis with a modified dose regimen of recombinant tissue-type plasminogen activator // J. Am. Coil. Cardiol.
— 1989. — N14. — P.1566-1569.
40. Niewkamp D.J., de Gansk., Renkelg J. Treatment and outcame of severe intraventricular extension in patients with subarachnoid or intracerebral hemorrhage: systematic review of the literature // J. Neurol. — 2000.
— V.247. — P.117-121.
41. Ohman J., Servo A., Heiskanen O. Effect of intrathecal fibrinolytic therapy on clot lysis and vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage // J. Neurosurg. — 1991. — N75. — P.197-201.
42. Qureshi A.I., Luft A.R., Sharna M. Intraarterial tissue plasminogen activator for ischemic stoke: an acceleration dosing regimen // J. Neurosurg. — 2000. — V.47, N2.
— P.1140-1145.
43. Qureshi A.I., Luft A.R., Sharna M. et al. Prevention and treatment of tromboembolic and ischemic complications associated with endovacular procedures: Part I. Pathophysiological and pharmacological features // J. Neurosurg. — 2000. — V.46, N6. — P.1344-1359.
44. Rohde V., Schaller C., Hassler W.E. Intraventricular recombinant tissue plasminogen activator for lysis of intraventricular hemorrhage // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1995. — N58. — P.447-451.
45. Schutz H. Intracerebral hemorrhage // Ther. Umsch.
— 1996. — Bd.53, H7. — S.590-596.
46. Scott J.A., Pascuzzi R.M., Hall P.V., Becker G.L. Treatment of dural sinus thrombosis with local urokinase infusions // J. Neurosurg. — 1988. — N68. — P.284-287.
47. Seifert V., Eisert W.C., Stoike D., Coetz C. Efficacy of single intra cisternal bolus injection of recombinant tissue plasminogen activator to prevent delayed cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage // J. Neurosurg. — 1989. — N25. — P.590-598.
48. Steiger H.J. Surgical therapy of intracerebral hemorrhages // Ther. Umsch. — 1996. — Bd.53, H7. — S.597-599.
49. Stopke D., Seifert V. Single intracistemal bolus injection of recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Preliminary
assessment of efficacy and safety in an open clinical study // J. Neurosurg. — 1992. — N30. — P.877-881.
50. Teernstra O.P., Evers S.M., Lodder J. et al. Stereotactic treatment of intracerebral hematoma by means of a plasminogen activator: a multicenter randomized controlled trial (SICHPA) // Stroke. — 2003. — V.34, N4.
— P.968-974.
51. Treggiary-Venzi M.M., Sutery H.M., Romand Y.A. Rewiev
of medical prevention of vasospasm after aneurysmal subarachnoid: A problem of Neurointensive Care // J. Neurosurg. — 2001. — V.48. — N2. — P.249-262.
52. Ujnen H.R., Collen D. Fibrinolytic agents: Mechanisms of activity and pharmacology // Thromb. Haemost. — 1995.
— N74. — P.387-390.
53. Usui M., Saito N., Hoya K., Todo T. Vasospasm prevention with postoperative intrathecal thrombolytic therapy: A retrospective comparison of urokinase, tissue plasminogen activator, and cisternal drainage alone // J. Neurosurg.
— 1994. — V.34. — P.235-245.
54. Whitelaw A. Intraventricular streptokinase after intraventricular hemorrhage in newborn infants // http:// www.nichd.nih.gov/COCHRANE/Whitela2/Whitelaw. htm
55. Yoshida Y., Ueki S., Takahashi A. et al. Intrathecal irrigation with urokinase in ruptured cerebral aneurysm cases // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). — 1985. — V.25.
— P.989-997.
56. Zabramski J.M., Spetzler R.F., Lee K.S. et al. Phase I trial of
tissue plasminogen activator for the prevention of vasospasm in patients with aneurismal subarachnoid hemorrhage // J. Neurosurg. — 1991. — N75. — P.189-196.
Тромболггична терапия у хворих з гострими 1шем1чними i гемораНчними
порушеннями мозкового кровооб^у Цимейко О.А., Березюк М.В., Мороз В.В., Скорохода I.I., Шахт Н. Розглянут основш положення мехашзм1в дп тром-болггичних засоб1в, проведена пор1вняльна характеристика препарапв. Наведет позитивт i негативт сторони застосування активаторiв плазмшогену при лшуванш гострого iшемiчного шсульту, внутршньомоз-кових гшертензивних гематом, внутршньошлуночкових крововиливiв.
Thrombolytic therapy in patients with acute ischemic or hemorrhagic stroke Tsimeyko O.A., Berezyuk M.V., Moroz V.V., Skorokhoda I.I., Shahin N.
The main mechanisms of thrombolytic drugs' effects, and their comparative analysis are presented.
Advantages and disadvantages of plasminogen activator for acute ischemic stroke treatment, hypertensive intracerebral hematomas, intraventricular hemorrhages are demonstrated.
