CC BY
87
Результаты исследований
Тромбоэмболический синдром: связь между неинфекционным тромботическим эндокардитом и острым нарушением мозгового кровообращения
^ Ю.С. Бахарева1, Н.Н. Чапаева2
1 ФГБНУ"Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины ", Новосибирск 2 Кафедра госпитальной терапии Лечебного факультета ФГБОУ ВО "Новосибирский государственный медицинский университет "МЗ РФ
Головной мозг является одной из наиболее частых мишеней при поражении левых отделов сердца как при инфекционном эндокардите, так и при неинфекционном тромботическом эндокардите. При поиске эндокардита в качестве возможной причины инсульта следует использовать клинические признаки, эхокардиографические данные, лабораторные и микробиологические методы, а также магнитно-резонансную томографию головного мозга. Приведены результаты исследования роли полиморфизмов генов плазменного и тромбоцитар-ного гемостаза, фолатного цикла в развитии тромбоэмболических осложнений у 50 пациентов с неинфекционным и инфекционным эндокардитом. Среди пациентов с вегетациями на клапанах сердца выявлено большое число носителей полиморфных вариантов генов гемостаза. Носительство мутации С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы достоверно повышает риск развития неинфекционного тромботического эндокардита по сравнению с инфекционным эндокардитом.
Ключевые слова: тромбоэмболия, инфекционный эндокардит, неинфекционный тромботи-ческий эндокардит, генетические полиморфизмы, ишемический инсульт.
Введение
Тромбоэмболия из любого источника (сердца или артериального русла) составляет 15—70% от общего числа ишемических инсультов. Острые нарушения мозгового кровообращения являются одной из ведущих причин смертности в индустриально развитых странах: ежегодно инсульт переносят 6—8 млн. человек, в России — более 450 тыс., а показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний остаются одними из самых высоких в мире [1]. Хотя эндокардит не настолько распространен, как фибрилляция предсердий или онкологические заболевания, тем не менее он яв-
Контактная информация: Бахарева Юлия Сергеевна, 8578511@inbox.ru
ляется важным источником эмболии с высокой заболеваемостью и смертностью [2].
Описаны три основные формы эндокардита: инфекционный эндокардит (ИЭ), неинфекционный тромботический эндокардит (НТЭ) и эндокардит Либмана—Сакса (при системной красной волчанке или анти-фосфолипидном синдроме) [3]. Неинфекционный тромботический эндокардит характеризуется наличием стерильных вегетаций на клапанах сердца, состоящих из фибрина и тромбоцитов. Основными факторами, предрасполагающими к развитию НТЭ, являются злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания и другие состояния, сопровождающиеся гиперкоагуляцией [4]. Взаимосвязь между тромбоэмболическим синдромом и онко-
Неинфекционный эндокардит
логическим процессом впервые была установлена A. Trousseau еще в 1865 г. Частота встречаемости тромбоэмболических осложнений у пациентов с раком составляет 15% по клиническим данным и до 50% по данным аутопсийных исследований [5]. Поскольку методы лечения НТЭ ограничены гепаринизацией и лечением основного заболевания, тромболитическая терапия может вызывать геморрагические осложнения, что требует более детального подхода к обследованию пациентов и выбору методов терапии [6]. Воспалительные изменения эндокарда или повреждение эндотелия являются первым шагом в патогенезе образования тромбов, так как они способствуют взаимодействию между эндотелием и циркулирующими тромбоцитами и фибрином. В дальнейшем бактериемия приводит к образованию вегетаций, состоящих из тромбоцитов, фибрина, микроорганизмов и воспалительных клеток [7—9].
Тромбоэмболический синдром с поражением церебральных структур и клиническими проявлениями был отмечен у 10—35% пациентов с ИЭ. В других случаях церебральная эмболия у больных ИЭ не имеет клинических проявлений и является случайной находкой при проведении магнитно-резонансной томографии. Инсульт и транзиторные ишемические атаки при окклюзии артерий головного мозга составляют 40—50% неврологических осложнений при ИЭ, опережая по частоте другие осложнения, такие как менингит (2—20%), абсцесс головного мозга (12%), развитие грибковой аневризмы (9%) и внутричерепное кровоизлияние (5%). Септическая эмболизация также может приводить к развитию геморрагического инсульта. В патогенезе геморрагического инсульта участвует три механизма: кровоизлияние с инфарктами, разрыв стенки сосуда вследствие септического артериита или разрыв аневризмы [10—12]. Диагностика ИЭ основывается на модифицированных критериях Дьюка, опубликованных в 2000 г. [13].
Однако эти критерии не применяются при НТЭ или эндокардите Либмана—Сакса.
У пациентов с онкологическими заболеваниями развитию тромбоэмболии способствуют многие причины. При взаимодействии моноцитов и макрофагов с опухолевыми клетками продуцируются фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 и интер-лейкин-6, которые могут повреждать эндотелий и приводить к образованию тромбо-генной поверхности. Взаимодействие между злокачественными клетками и макрофагами также активирует тромбоциты, фактор XII и фактор X. Кроме того, опухолевые клетки содержат вещества, в том числе цистеин-протеазы и тканевый фактор, активирующие фактор Х (фактор Ха) и фактор VII (фактор VIIa). Химиотерапия и лучевая терапия могут усугублять течение тромбоэм-болического синдрома. Неинфекционный тромботический эндокардит служит наиболее частой причиной ишемии головного мозга у онкологических больных, независимо от того, является ли инсульт первым клиническим проявлением онкологического процесса [14]. Диагноз НТЭ выставляют не только на основании визуализации вегета-ций, но и при исключении других возможных причин, таких как ИЭ [15].
Обычно у молодых пациентов отсутствуют факторы риска ишемических нарушений мозгового кровообращения, свойственные пожилым пациентам: артериальная гипертония, атеросклероз, гипер-холестеринемия, кардиальная патология, сахарный диабет и др. Среди известных и сравнительно редких причин инсульта у молодых пациентов, таких как антифосфоли-пидный синдром, недифференцированная дисплазия соединительной ткани, особое внимание в последние годы привлекают разнообразные генетические факторы, связанные с полиморфизмами в генах обмена гомоцистеина и системы гемостаза, которые формируют наследственную предрасположенность к ишемическому инсульту [16].
Врожденная тромбофилия возникает как следствие молекулярных дефектов в
Результаты исследований
системе ингибирования свертывания крови или в самом процессе коагуляции. Тромбо-тические осложнения у пациентов с вегета-циями на клапанном аппарате сердца могут быть связаны с первичными нарушениями в антикоагуляционном звене гемостаза, в частности с количественной недостаточностью антитромбина или биосинтезом его неактивной формы в результате мутаций с последующим нарушением продукции белков С и S [17]. Важно отметить, что генетический полиморфизм в системе гемостаза не всегда имеет клинические проявления, в то же время продемонстрирована связь эпизодов венозного тромбоза с носительством врожденных протромбогенных факторов [18]. Отмечаемое в последние годы возрастание числа тромбофилических состояний и открытие новых видов тромбофилий свидетельствуют о высокой значимости комплексного изучения роли гиперкоагуля-ционных нарушений в системе гемостаза у пациентов с НТЭ [19].
ДНК-полиморфизмы имеют большое значение в развитии тромбогенных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Серпин-1 — один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазмино-вой системы, который ингибирует тканевый и урокиназный активаторы плазминогена. Гомозиготный вариант 4G-полиморфизма (675 4G/5G) играет важную роль в предрасположенности к кардиоваскулярным заболеваниям и является фактором риска развития ишемического инсульта. Полиморфизм фактора V Лейдена также приводит к нарушению гемостаза и развитию гиперкоагуляции. У лиц, гомозиготных по аллелю Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (генотип ТТ), отмечаются термолабильность и снижение активности фермента до 35% от среднего значения. Наличие этой замены сопровождается гипергомоцистеинемией, что приводит к повышению риска развития венозных тромбозов. Носительство полиморфизма G20210A в гене II фактора свертывания крови характеризуется рецидивирующими венозными тромбозами глубоких
вен нижних конечностей и церебральных вен. Гетерозиготное носительство мутации в гене протромбина повышает риск тромбо-образования примерно в 3 раза с вероятностью увеличения в 19 раз в возрасте старше 60 лет. Полиморфизм 455G-Aß фибриногена сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к увеличению содержания фибриногена в крови и повышает вероятность тромбообразования [20].
Цель исследования: изучить ДНК-полиморфизмы в системе гемостаза как предикторы формирования вегетаций на клапанах сердца с развитием тромбоэмболических осложнений (по типу ишемического инсульта) при НТЭ.
Материал и методы
Обследовано 50 пациентов (32 мужчины, 18 женщин) в возрасте от 18 до 62 лет с вегетациями на клапанах сердца, подтвержденными при чреспищеводной эхо-кардиографии, находившихся на лечении в отделениях кардиологического профиля городской клинической больницы № 34 г. Новосибирска. Критериями исключения из исследования были беременность, клинические проявления или картина церебрального геморрагического инсульта по данным мультиспиральной компьютерной томографии. Первую группу составили 25 пациентов с НТЭ, в том числе у 8 пациентов был диагностирован антифосфолипидный синдром, у 5 — врожденные пороки сердца. Вторую группу составили 25 пациентов с ИЭ, который сопровождался лихорадкой, прогрессирующей недостаточностью кровообращения и был подтвержден выделением гемокультуры по данным бактериологического исследования крови. Был проведен сбор анамнеза (пол, возраст, факторы риска развития ишемического инсульта и др.), использовались данные осмотра невролога (определение типа инсульта), муль-тиспиральной компьютерной томографии (томограф SOMATOM Emotion 16, Siemens, Германия), а также выполнялись электро-
Неинфекционный эндокардит
кардиография, трансторакальная и чреспи-щеводная эхокардиография, клинический анализ крови (общий, параметры гемостаза, показатели липидного спектра). Исследование гемостазиограммы и генотипирование больных с использованием венозной крови были проведены в Центре профилактики тромбозов (Новосибирск). Изучено 13 полиморфизмов генов системы гемостаза: фибриногена (FGB 455 G/A), протромбина (FII 20210 G/A), фактора V Лейдена (1691 G/A), ингибитора активатора плазми-ногена I типа (PAI-1 675 4G/5G), метиленте-трагидрофолатредуктазы (MTHFR 677 C/T), метионинсинтетазы (MTR2756А/G), метио-нинсинтазы редуктазы (MTRR 66 А/G), гли-копротеина IIb/IIIa (ITGB3 1565 Т/С); гли-копротеина Ia (интегрин а2) (GPIa C807T), метилентетрагидрофолатдегидрогеназы (MTHFD G195A), фактора VII (10976 G/A) и фактора XII (163 G/T). Частоту встречаемости аллелей и генотипов определяли путем прямого подсчета.
Оценку отклонения распределений генотипов изученных полиморфизмов ДНК от канонического распределения Харди— Вайнберга и анализ ассоциативных связей внутри генотипических сочетаний, а также оценку степени различий в частоте встречаемости аллелей, генотипов и межгенных комбинаций между группами проводили с помощью точного критерия Фишера. Показатель отношения шансов с 95% доверительным интервалом и значение p рассчитывали с помощью онлайн-калькулятора [21]. Исследование выполнено в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека".
Результаты исследования
Мутации в генах системы гемостаза были выявлены у 16 (64%) из 25 пациентов с НТЭ, из них у 8 человек — одиночные мутации: у 3 пациентов — в гене ингибитора
активатора плазминогена (PAI-1 5G/4G), у 2 пациентов — в гене метилентетра-гидрофолатредуктазы (MTHFR 677 С/T) и по 1 случаю — в генах метионинсинта-зы редуктазы (MTRR 66 A/G), гликопро-теина Ia (интегрин а2) (GPIa C807T) и тромбоцитарного рецептора фибриногена (GPIIIa 1a/1b). У остальных 8 пациентов были выявлены сочетанные мутации в генах системы гемостаза: в 4 случаях установлено сочетание мутаций в генах метилентетра-гидрофолатредуктазы (MTHFR 677 С/T), ингибитора активатора плазминогена (PAI-1 5G/4G) и тромбоцитарного рецептора фибриногена (GPIIIa 1a/1b); еще в 4 случаях — в генах метилентетра-гидрофолатредуктазы (MTHFR 677 С/T) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1 5G/4G). В группе с НТЭ выявлено несколько большее количество носителей мутантного аллеля гена тканевого активатора плазминогена (PAI-1 675 5G/4G) в гетерозиготном варианте — 42,8%, тогда как в группе с ИЭ носительство указанной мутации было обнаружено у 18,2% пациентов, однако различия статистически незначимы. Важно отметить, что в группе НТЭ наблюдалась достоверно большая частота встречаемости мутантного аллеля гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR C677T) (р = 0,0295), что свидетельствует о статистически значимой ассоциации мутации с развитием НТЭ. По данным клинического исследования, у 6 (75%) из 8 пациентов с сочетанными мутациями в системе гемостаза имелись тромбоэмболи-ческие осложнения в виде ишемического инсульта.
Обсуждение
Несмотря на небольшое количество обследованных пациентов, полученные при изучении ДНК-полиморфизмов генов системы гемостаза (плазменного, тромбо-цитарного гемостаза и фолатного цикла) результаты свидетельствуют о наличии тромбогенного риска с высокой вероятно-Лечебное дело 4.2016
Результаты исследований
стью тромбоэмболических осложнений. Нами установлено достоверное повышение риска НТЭ для носителей мутантного аллеля гена метилентетрагидрофолатре-дуктазы, согласующееся с данными о том, что ДНК-полиморфизмы фолатного цикла приводят к гипергомоцистеинемии — значимому фактору риска тромбозов, в том числе артериальных [22]. Кроме того, в группе с НТЭ выявлено 3-кратное по сравнению с группой ИЭ преобладание носителей полиморфизма гена тканевого активатора плаз-миногена. Учитывая значительную частоту тромботических осложнений, приводящих к высокой летальности пациентов, изучение генетических полиморфизмов системы гемостаза является перспективным направлением. Внедрение в практику генетического тестирования позволит сформировать группы риска среди пациентов, разрабатывать и внедрять индивидуальные схемы профилактики и лечения.
Заключение
Согласно последним европейским рекомендациям по ведению пациентов с ИЭ (2015 г.), это заболевание рассматривают в качестве возможной причины инсульта после исключения других причин острого нарушения мозгового кровообращения с использованием всех доступных методов диагностики [13]. В диагностике ИЭ су-
ществуют определенные трудности: не во всех микробиологических лабораториях выполняются бактериологические исследования для редких возбудителей [23]. Чтобы обеспечить пациентам своевременное и полноценное лечение, необходимы дальнейшие исследования и поиск новых диагностических методов.
Наличие мутаций в системе гемостаза обусловливает развитие синдрома гиперкоагуляции, формирование вегетаций на клапанном аппарате сердца и развитие тромбо эмболических осложнений. Но-сительство мутации С677Т в гене мети-лентетрагидрофолатредуктазы достоверно (р = 0,0295) повышает риск развития НТЭ. В целом среди пациентов с эндокардитом различной этиологии выявлено большое число носителей полиморфных вариантов генов гемостаза. Исследования полиморфизмов генов системы гемостаза у пациентов с вегетациями на клапанах сердца из групп риска введены в стандарты диагностики и лечения во всем мире. Таким образом, изучение полиморфизмов системы гемостаза имеет большое значение для первичной профилактики у пациентов с ве-гетациями на клапанном аппарате сердца.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Thromboembolism: Nonbacterial Thrombotic Endocarditis and Acute Stroke Yu.S. Bakhareva and N.N. Chapaeva
Brain is one of the most common sites of embolization in patients with left-sided infective and nonbacterial thrombotic endocarditis. Clinical signs, echocardiographic data, laboratory and microbiological methods, brain magnetic resonance imaging should be used when searching for endocarditis as a possible cause of stroke. The study was aimed to investigate the role of gene polymorphisms associated with plasma and platelet hemostasis, folate cycle in the development of thromboembolic complications in 50 patients with nonbacterial thrombotic and infective endocarditis. A large number of patients with vegetations were carriers of polymorphic variants of hemostasis genes. Carriage of MTHFR C677T mutation significantly increased the risk of nonbacterial thrombotic endocarditis compared with infective endocarditis.
Key words: thromboembolism, infective endocarditis, nonbacterial thrombotic endocarditis, genetic polymorphisms, ischemic stroke.
