CC BY
38
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
© Коллектив авторов, 2003
Е.Г. Соболева, A.B. Чупрова, М.К. Соболева
ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ И ТРОМБОГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА У ДЕТЕЙ
И ПОДРОСТКОВ
Новосибирская государственная медицинская академия, Городской детский кардиоревматологический центр, г. Новосибирск, РФ
В исследовании представлены данные о частоте, структуре и предикторах тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у 87 детей (средний возраст 12 ± 0,4 лет) с инфекционным эндокардитом (ИЭ), документированным согласно критериям Duke. Общая летальность составила 4,6%. Проводили бульбарную биомикроскопию сосудов конъюнктивы, рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ, ЭХОКГ (трансторакальная и чреспищеводная), УЗИ внутренних органов и комплексное лабораторное исследование системы гемостаза. ТЭО зарегистрированы у 62%. У 13,8% пациентов развился острый ДВС-синдром. Предикторами ТЭО у наших пациентов были стафилококковая этиология заболевания, размер вегетаций более 11,5 мм, их локализация на правой коронарной створке аортального клапана и параметры системы гемостаза — фактор Виллебранда более 178%, гиперагрегация тромбоцитов, гипофибриногенемия, снижение антитромбина III в плазме менее 87%, депрессия протеинов С+S (НО<0,65), концентрация плазминогена менее 60%, уровень Д-ди-меров в плазме крови более 2,4 мкг/мл эквивалентов фибриногена и РФМК более 12 мг/100 мл. Вопрос о подключении антикоагулянтной терапии при ИЭ в детском возрасте требует дальнейшего изучения.
Our date concerns the incidence, structure and predictors of thromboembolic /thrombohemorragic complications (TEC) in 87 children (12 ± 0,4 years) with strictly defined infectious endocarditis (IE) according Duke criteria. Total mortality was 4,6%. We conducted the bulbar biomicroscopy, X-ray of chest, echocardiography, transesophageal and transthoracic echocardiographies, electrocardiography, abdominal and kidney ultrasound examination and also laboratory evaluation of hemostasis system in details. TEC occurs in 62% of IE cases. Only 13,8% patients developed the acute DIC-syndrome. The highest risk of TEC were associated with staphylococcal IE, aortal vegetations >11,5 mm attached to the right coronary leaflet as also hemostasis disorders including von Willebrand factor >178%, platelet hyperaggregation, hypofibrinogenemia, decreased of serum antithrombin III < 87%, depression of proteins C+S (NR<0,65), concentration of plasminogen < 60%, elevated D-dimers in serum >2,4 pg/ml fibrin equivalents and circulating soluble fibrin monomers >12 mg/100 ml. The expediency of anticoagulant therapy in IE at the childhood remains unclear.
В последние годы отчетливо прослеживается тенденция к увеличению частоты инфекционного эндокардита (ИЭ) у детей и подростков, что связано с экспансией факторов риска ИЭ, к которым относят инвазивные манипуляции и операции (особенно на сердце и сосудах), терапию цитостатичес-кими агентами и гормонами и, наконец, внутривенную наркоманию [7, 11]. Согласно данным литературы, ИЭ диагностируется с частотой 1 на 1280 всех педиатрических госпитализаций в год [11].
Несмотря на внедрение в формуляр терапии ИЭ современных антибиотиков широкого спектра дей-
ствия и постоянно расширяющиеся возможности антибактериальной терапии, смертность при ИЭ у детей остается высокой и составляет при фармакологическом лечении 13—26%, при хирургическом —25—30% [1, 9, 12]. Столь серьезный прогноз при ИЭ во многом определяется развитием системных тромбоэмболических/тромбогеморрагических осложнений (ТЭО), наблюдаемых в 22—50% случаев ИЭ [7, 8]. Эмболии при ИЭ поражают как крупные артериальные стволы, включая сосуды легких, почек, так и коронарные артерии, сосуды селезенки, кишечника и конечностей, однако излюбленной их локализацией являются сосуды ЦНС — их удель-
ный вес в структуре всех ТЭО составляет 65% [8]. Микроэмболизация сосудов лобных долей головного мозга — частая причина развития энцефалопатии при ИЭ [7]. Более 90% церебральных эмбо-лий локализованы в бассейне средней мозговой артерии и ассоциированы с крайне неблагоприятным прогнозом [1]. Особую опасность представляют интракраниальные микотические аневризмы (МА), формирующиеся в результате септической эмболии vasa vasorum чаще в области бифуркации дис-тальной ветви средней мозговой артерии. Трудно оценить истинную частоту развития МА при ИЭ, так как в большинстве случаев они либо остаются асимптоматичными вплоть до разрыва (летальность в этом случае достигает 80%), либо подвергаются обратному развитию при эффективной антибактериальной терапии [8, 13]. Кроме того, у 80—90% пациентов с ИЭ на аутопсии обнаруживают мелкоочаговый (милиарный) инфаркт миокарда, развившийся вследствие микротромбирования коронарных сосудов [14]. ТЭО во многом определяют и тактику лечения ИЭ. Так, наличие одного и более эмболических эпизодов в течение первых 2 недель антимикробной терапии или двух и более ТЭО в течение всего курса антибактериальной терапии и после его окончания служит показанием для хирургического лечения заболевания [7, 11].
Предсказать индивидуальный риск развития ТЭО при ИЭ чрезвычайно сложно — как у детей, так и у подростков факторы риска ТЭО до настоящего времени не определены. У взрослых пациентов сравнительно недавно обращено внимание на три фактора, от которых может зависеть частота ТЭО при ИЭ, — стафилококковая или грибковая этиология ИЭ, локализация вегетаций на передней створке митрального клапана и размер вегета-ций более 10 мм [7, 8].
Общепризнанная схема патогенеза ИЭ, в которой ведущая роль принадлежит повреждению эндокарда и транзиторной бактериемии с последующим образованием морфологического субстрата ИЭ-ве-гетаций, вряд ли может объяснить многообразие экстракардиальных проявлений и осложнений ИЭ [7]. Среди возможных причин неконтролируемого тромбогенеза на эндокарде с последующим развитием ТЭО могут фигурировать нарушения в системе гемостаза [2, 3].
Дискуссионным остается вопрос о целесообразности использования антикоагулянтов при ИЭ для профилактики и лечения ТЭО. Так, по данным некоторых авторов [15], подключение антикоагулянтов к терапии ИЭ у больных с поражением нативного клапана, ассоциированным со St. aureus, и вовлечением левых отделов сердца способствует учащению тромбоэмболических неврологических осложнений (геморрагический инсульт, разрыв МА сосудов головного мозга), тем самым повышая летальность. Другие авторы [4] придерживаются иной точки зрения и считают, что раннее подклю-
чение антикоагулянтной терапии позволяет улучшить прогноз и предотвратить эпизоды тромбоэм-болий.
Цель исследования — комплексное исследование состояния системы гемостаза при ИЭ во взаимосвязи с его активностью, частотой и структурой ТЭО для определения их предикторов у детей и подростков с ИЭ.
Материалы и методы исследования
Обследовано 87 детей и подростков в возрасте от 4 мес до 17 лет (средний возраст 12±0,4 лет) с ИЭ, диагноз которого был документирован на основании критериев Duke [10]. При этом учитывали активность [5] и характер течения заболевания (острый, подострый), с выделением первичного и вторичного ИЭ [1, 2]. Среди больных преоб- ладали лица мужского пола (соотношение мальчики/девочки 2:1). Первичный ИЭ был диагностирован у 29 пациентов, вторичный — у 58. ИЭ протекал остро у 9, подостро — у 78 пациентов. У 61 пациента с ИЭ можно было судить о I степени активности (1-я группа), у 14 — II степени (2-я группа) и у 12 — III степени активности ИЭ (3-я группа).
Предрасполагающими для развития ИЭ факторами являлись врожденные пороки сердца — у 44 (50,5%), пролапс митрального клапана — у 10 (11,5%), ревматический порок сердца — у 4 (4,6%). Пусковые факторы ИЭ были представлены следующим образом: кардиохирургическая коррекция порока — 28 (32,2%) случаев, операции и инвазив-ные исследования — 6 (6,9%), обострение хронического декомпенсированного тонзиллита, хронического гайморита — 5 (5,7%), стоматологические вмешательства — 9 (10,3%), внутривенная наркомания — 1 (1,1%), ожоговая болезнь — 1 (1,1%). Не удалось выяснить провоцирующий фактор для развития ИЭ у 8 (9,2%) пациентов.
В 82,6% случаях ИЭ (72 пациента) наблюдалось мультиклапанное поражение эндокарда, причем с наибольшей частотой (46%) — одновременное поражение аортального и митрального клапанов; в 17,4% (15 пациентов) инфекционный процесс был локализован на одном клапане либо эндокарде крупных сосудов. Так, у 8,4% (7 больных) был поражен аортальный клапан, у 5,7% (5 пациентов) — митральный, у 1,1% (один больной) — трикуспи-дальный и у 2,2% (2 пациента) — эндокард аорты. Вовлечение в воспалительный процесс аортального клапана, как монопоражение либо в составе мультиклапанного процесса, выявлялось с наибольшей частотой — 88,2% (77 пациентов).
Микробиологические исследования гемокуль-туры позволили установить этиологию ИЭ только в 53% случаев. Структура возбудителей ИЭ была следующей: стрептококки (S. viridans, S. haemoli-ticus, S. faecalis) — 40%, стафилококки (S. aureus, S. aureus MRS, S. epidermidis) — 30%, энтерокок-
ки (E. faecalis) — 15%, синегнойная палочка (Pseudomonas putrefacies, Sternotrophomonas maltophilia) — 10%, Acinetobacter Iwofii — 5%.
Всем пациентам проводили антибактериальную терапию заболевания, которая, как правило, включала комплекс «защищенных» аминопеницил-линов с аминогликозидами или цефалоспоринов 3-го поколения и аминогликозидов [2, 7]. При неэффективности такой терапии применяли ван-комицин, карбапенемы, фторхинолоны [11]. Длительность антибактериальной терапии составила от 4 до 6 недель [7, 11]. Кроме того, 50 пациентов (57%) получали дезагреганты — дипиридамол (0,075 г/сут) либо пентоксифиллин внутрь или внутривенно (0,8 г/сут и 0,1г/сут соответственно). Показанием для назначения дезагрегантов было обнаружение гиперагрегации тромбоцитов в исследуемых анализах крови. При нормализации времени агрегации тромбоцитов, подтвержденной нижеописанными методами лабораторной диагностики, указанные препараты отменяли. Средняя продолжительность дезагрегантной терапии составила 12±2,4 дней. Пациенты, подвергнутые кар-диохирургическому вмешательству (протезирование клапанов, репротезирование сосудистых протезов), дополнительно получали антикоагулянты
— фраксипарин по 7500 анти-Ха ED/сут в предоперационный период и в течение 5—7 дней после операции с последующим переходом на непрямой антикоагулянт — фенилин в дозе 0,03 г/сут в течение 2,5 недель.
Несмотря на проводимую комплексную терапию, общая летальность составила 4,6% (умерло 4 пациента) и была обусловлена тромбоэмболи-ческими/тромбогеморрагическими катастрофами в бассейне средней мозговой артерии.
Лабораторную диагностику нарушений в системе гемостаза проводили до подключения этиотропной терапии, на 10-й и 24-й дни после начала терапии. При этом осуществляли определение базисных параметров гемоко-агуляции — количества тромбоцитов в анализах крови методом фазово-контрастной микроскопии, активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) с помощью набора «АПТВ (АЧТВ)-тест», протромбиново-го времени (ПВ), «Техпластин-тест», тромбинового времени свертывания (ТВ), «Тромбо-тест», концентрации фибриногена (Фг) в плазме крови хронометрическим методом (по Clauss); сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза
— агрегации тромбоцитов с различными индукторами: АДФ в концентрации 10 мкг/мл и 1,25 мкг/мл; коллагеном в концентрации 20 мг/мл экспресс-методом визуальной оценки по А.С. Шитиковой (1984); основного маркера повреждения эндотелия — фактора Виллебранда (ФВ) на фотоэлектроколориметре (КФК-3) по принципу Evans, Austen (1977) в модификации О.А. Цигулевой (1982); физиологических антикоагулянтов — определение гепа-рин-кофакторной активности антитромбина III (АТ III) в плазме крови на основе гидролиза хромогенного субстрата (« ХромоТех-Антитромбин»), нарушений в системе протеина С (прС) скрининг-тестом («Парус-тест»), резистентности фактора Уа к активированному протеину С («Фактор V-PC-тест»); состояния фибринолитической сис-
темы — концентрации плазминогена двухточечным методом с применением хромогенного субстрата («Хромо-Тех-Плазминоген», по Момоту А.П., Мамаеву А.Н., 2000); маркеров глобальной активации коагуляции и фибрино-лиза — Д-димеров в плазме крови количественным методом латексного агглютинационного теста с моноклональ-ными антителами к Д-димерам («D-dimer test», Roche); растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме крови количественным паракоагуляционным орто-фенантролиновым тестом по Елыкомову В.А., Момоту А.П., (1987) («РФМК-тест»); а также коагуляцион-ных тестов с гетерогенными коагулазами — эхитоксовый (ЭХТ) с ядом эфы многочешуйчатой (Echis multisquamatus) и лебетоксовый (ЛЕТ) с ядом гюрзы обыкновенной (Vipera lebetina turanica) по Баркагану З.С. (1988). В большинстве методик использовали реактивы фирмы «Технология стандарт» (г. Барнаул). Контрольную группу составили 30 здоровых детей в возрасте 12±0,7 лет.
Дополнительно проводили бульбарную биомикроскопию сосудов конъюнктивы (ББСК), рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ сердца и внутренних органов, чреспищеводную эхокардиографию, ЭКГ.
Результаты исследований обработаны на компьютере AMD Duron 800 c помощью программы статистической обработки Microcal Origin 6.0.
Результаты и их обсуждение
1-ю группу составили 61 пациент с I степенью активности и подострым течением ИЭ, из них у 52,4% (32 пациента) в клинической картине заболевания отмечены единичные тромбоэмболи-ческие/ тромбогеморрагические эпизоды (табл. 1). Средний диаметр вегетаций на клапанах по данным ЭХО-кардиоскопического (включая чреспи-щеводное) исследования соответствовал 6,72±0,78 мм. При этом вегетации у 86% (52 пациента) детей локализовались на правой коронарной створке аортального клапана, у 14% (9 больных) — на передней створке митрального клапана. Достоверных различий между размерами и локализацией вегетаций у пациентов с клинической картиной ТЭО и без них не получено. Однако исходные параметры системы гемостаза при наличии тром-боэмболических/тромбогеморрагических проявлений ИЭ имели некоторые особенности: у всех пациентов регистрировалась выраженная гиперагрегация тромбоцитов в ответ на основные индукторы (АДФ и коллаген), а у 39% из них (12 больных) отмечен транзиторный подъем уровня РФМК в плазме крови до 8,4±0,5 мг/100мл (p<0,001), сохранявшийся, как правило, в течение недели. Назначение дезагрегантов по описанной выше схеме способствовало нормализации агрегации тромбоцитов к 10-му дню терапии (табл. 2). У пациентов без ТЭО исследуемые параметры системы гемостаза были в пределах нормы.
Во 2-ю группу включены 14 пациентов с ИЭ II степени активности, который протекал подо-стро во всех случаях. У 71,4% (10 больных) из них отмечалось от одного до двух в различных комбинациях тромбогеморрагических/тромбоэмболичес-
Таблица 1
Частота тромбоэмболических осложнений в зависимости от степени активности инфекционного эндокардита у детей и подростков
Тромбоэмболические/ тромбогеморрагические эпизоды Частота, %
Степень активности ИЭ
I (n=61) II (n=14) III (n=12)
Кожные симптомы — 14,3 16,6
Микротромбозы / микроаневризмы сосудов конъюнктивы 32,7 35,7 25
Нарушение сердечного ритма и проводимости* 29,5 21,4 —
Очаговый миокардит 3,3 21,4 8,3
Инфаркт миокарда — — 8,3
Инфаркт почки, ОПН — — 16,6
Очаговый гломерулонефрит 5 14,3 16,6
Микотическая аневризма сосудов головного мозга с разрывом — — 25
Ишемический инсульт — 7,1 25
Инфаркт-пневмония — — 33,3
Инфаркт селезенки — 7,1 16,6
Тромбоз анастомоза — — 16,6
Тромбоз у.ИепаИв — 7,1 8,3
Инфаркт надпочечника — — 8,3
Тромбоз бедренной вены 1,6 — —
Тромбоз центральной артерии сетчатки — 7,1 —
* вновь выявленные нарушения ритма в виде синоаурикулярных блокады I—II степени, синдрома Вольфа—Паркинсон—Уайта; — изменения не выявлены.
ких эпизодов (табл. 1). Диаметр вегетаций на эндокарде достигал 6,9±0,67 мм, что достоверно не отличалось от размеров вегетаций у пациентов 1-й группы. При этом преимущественной их локализацией была правая коронарная створка аортального клапана — 91,6% (12 пациентов), в 8,3% (2 больных) — передняя створка митрального клапана. Достоверных различий между размерами вегетаций при ИЭ, протекавшем с ТЭО и без клинически выраженных тромбоэмболических/тромбогеморра-гических эпизодов, не получено. Однако у пациентов с ТЭО вегетации в 100% случаев локализовались на правой коронарной створке аортального клапана. При исследовании системы гемостаза в подгруппе пациентов с ТЭО были выявлены следующие статистически достоверные отличия от подгруппы без тромбоэмболических/тромбогемор-рагических эпизодов ИЭ: повышение уровня ФВ до 148±9,2% (р<0,01), подъем концентрации Д-ди-меров (3,2±1,9 мкг/мл эквивалентов фибриноге-
на, p<0,001) и уровня РФМК в плазме крови (13,6 ± 0,4 мг/100 мл), снижение активности AT III до 78,2±2,4% от нормы, (p<0,001). Средние значения исследуемых параметров системы гемостаза у пациентов 2-й группы представлены в табл. 2. К 24-му дню антибактериальной и дезагрегантной терапии время агрегации тромбоцитов и уровень AT III нормализовались, в то время как концентрация Д-димеров и РФМК в крови больных хотя и имела тенденцию к снижению, все же оставалась достоверно более высокой в сравнении с контролем (табл. 2).
В 3-ю группу были включены 12 пациентов с III степенью активности ИЭ. Эндокардит протекал в 9 случаях остро, в 3 — подостро. Тромбоэм-болический синдром наблюдался у всех пациентов этой группы (табл. 1). Средний диаметр вегетаций был достоверно больше, чем у больных 1-й и 2-й групп, и составил 11,5±2,2 мм. Локализация вегетаций была следующей: у 41,6% (5 пациентов) —
м 00
Таблица 2
Показатели системы гемостаза при различной степени активности инфекционного эндокардита у детей и подростков
Показатели Степень активности ИЭ Контроль
I II III
Дни обследования
1-й 10-й 24-й 1-й 10-й 24-й 1-й 10-й 24-й
Тр, -109 / л 247,4±5,3 252±4,8 255±5,4 241,3±6,4 245,3±5,2 251,5±4,4 140±13*** 135±5*** 187±6,7*** 253,9±10,5
АДФ-агрегация, 10 мкг/мл 9,8±0,44*** 11,8±0,9 14,2±0,9 9,5±1,0** 12,1±0,84 14,9±0,8 9,25±1,6* 10±0,55* 4,3±1,04 13,4±0,81
АДФ-агрегация, 1,25 мкг/мл 16,7±0,78 17,8±1,0 19±1,4 16±1,24 17,5±0,9 18,4±1,0 16,7±3,6 16,1±2,4 17,7±1,5 18,1±1,2
Коллаген-агрегация, 20 мг/мл 11,7±0,74** 16±1,0 17,4±0,9 12±0,94** 17,1±0,8 18,1±1,1 2,5±1,9 15,6±1,4 9,4±1,4 16,5±0,84
ФВ,% 115,5±5,5 100,6±4,4 121,3±3,8 137±16,3 126,2±12,1 116,2 ± 11,2 178,4±12,6*** 165,2±5,5*** 128±10,1 103,5±2,7
АПТВ, с 45,1±2,0 40,1±2,3 42,4±3,3 49,5±7,0 45,4±4,4 40,2±1,9 41,2±2,5 40,3±3,3 38,8±3,6 42,1±1,89
ПВ, с 13,2±0,45 12,2±1,1 12,9±3,2 17,4±3,0 15,1±2,6 13,1±2,2 13,05±1,2 13,4±3,6 12,5±2,6 13,84±0,67
ТВ, с 21,6±1,3 20,2±2,2 23,4±1,9 21,9±3,9 26,2±2,6 23,7±2,4 21,8±3,8 25,8±4,1 27,2±3,9 25,5±3,6
Фг, г/л 3,2±0,1 3,4±0,3 3,1±0,2 3,2±0,12 3,5±0,2 3,4±0,4 1,9±0,3*** 1,7±0,4*** 2,2±0,4*** 3,4±0,5
РФМК, мг/100мл 4,0±0,2 3,9±0,3 3,5±0,2 11,9±1,7*** 14,4±2,2*** 6,2±1,1*** 18,4±2,1*** 12,1±1,1*** 8,3±1,5 3,6±0,1
Д-димеры, мкг/мл эквивалентов Фг 0,44±0,09 0,38±0,1 0,46±0,1 2,4±0,7*** 1,4±0,3*** 0,8±0,3*** 6,0±0,6*** 4,5±0,6*** 2,3±0,4*** <0,5
АТ III,% 96,1±4,5 92,1±3,7 98,3±4,4 87,1±5,1* 70,6±8,4** 98,5±4,5 65,7±7,7*** 58,7±6,7*** 88,9±4,7* 100,3±1,8
Протеин С, НО 0,77±0,05 0,73±0,06 0,76±0,04 0,71±0,08 0,72±0,07 0,74±0,05 0,65±0,03** 0,42±0,06*** 0,71±0,04 0,76±0,07
Плазминоген,% 84,1±2,7 88,3±1,4 86,5±1,9 84,3±5,1 85,1±4,3 89,2±2,2 60,8±8,1** 71,2±8,3* 85,9±5,6 90,4±4,4
ЭХТ, с 24±0,69 23,1±0,7 25,1±1,2 20±2,0 24,3±1,9 23,9±1,5 22,7±3,5 21±1,2 24,6±2,0 23,6±0,56
ЛЕТ, с 27,1±0,67 29,6±2,1 31,2±1,1 26±2,8 25,9±1,7 28,7±1,2 30±4,0 27,1±1,9 28,4±2,3 29,5±1,4
Тр — тромбоциты, АПТВ — активированное парциальное тромбопластиновое время, ПВ—протромбиновое время, ТВ — тромбиновое время, РФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы, AT III — антитромбин III, НО — нормализованное отношение, ЭХТ — эхитоксовый тест, ЛЕТ — лебетоксовый тест; достоверность различий при сравнении с контролем: * р<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001.
м О
о
передняя створка митрального клапана, у 16,6% (2 пациента) — правая коронарная створка аортального клапана, у 16,6% (2 больных) — сосуды эндокарда, у 8,3% (один пациент) — клапан легочной артерии и у 16,6% (2 больных) — трикуспи-дальный клапан. Статистически достоверных различий в размерах вегетаций у пациентов с различным расположением вегетаций на клапанном аппарате либо сосудах эндокарда получено не было. Однако в 3-й группе обследованных локализация вегета-ций на передней створке митрального клапана была ассоциирована с высокой летальностью — у 3 из 4 умерших пациентов был поражен митральный клапан. Следует отметить, что именно при манифестных клинических проявлениях тромбо-эмболического/тромбогеморрагического синдрома удалось расшифровать этиологию ИЭ в 100% случаев. Возбудителями болезни у 66,6% больных были стафилококки (S. aureus, S. aureus MRS, S. epidermidis), в 22,2% — синегнойная палочка (Pseudomonas putrefacies, Sternotrophomonas mal-tophilia), в 11,1% — энтерококки (E. faecalis). Характер выявленных изменений параметров системы гемостаза свидетельствовал о наличии острого ДВС-синдрома [6]: умеренная тромбоцитопения, гипофибриногенемия, дефицит физиологического антикоагулянта АТ III, значительный подъем уровня Д-димеров и концентрации РФМК в плазме крови (табл. 2). Скрининг нарушений в системе протеина С обнаружил снижение нормализованного отношения (НО) в 1,8 раза (табл. 2), что при нормальных показателях «Фактор V-PC-теста» (НО 0,89±0,03; контроль >0,8) свидетельствовало о дефиците первичных антикоагулянтов — протеинов С+S. Кроме того, была выявлена активация сосу-дисто-тромбоцитарного звена гемостаза в виде гиперагрегации тромбоцитов и резкого повышения активности ФВ, а также истощение резервов плаз-миногена в плазме крови (табл. 2). К 24-му дню терапии в исследуемых анализах крови нормализовались количество тромбоцитов, концентрация Фг, уровень протеинов С+S; при этом уровень Д-димеров и концентрация РФМК оставались умеренно повышенными (табл. 2). Средние показатели активности АТ III были в пределах нормы, однако, при сравнении с группой контроля, они оставались достоверно более низкими (табл. 2). Помимо антибактериальной терапии ИЭ, 8 из 12 пациентов получали антикоагулянты по описанной выше схеме. Важно отметить, что антикоагулянтная терапия не предупреждала развитие эпизодов тромбо-эмболий. Напротив, последние регистрировались с наибольшей частотой на 2—3-й неделе после начала терапии и оказались фатальными для 4 пациентов (в 3 случаях причиной смерти был разрыв интра-краниальной МА в бассейне средней мозговой артерии, в одном — ишемический инсульт).
Локализация вегетаций на правой коронарной створке аортального клапана сопровождалась ТЭО
в 75% случаев ИЭ. При расположении вегетаций на передней створке митрального клапана ТЭО регистрировались несколько реже — в 54,5% случаев (6 пациентов), — однако оказались фатальными для 50% (3 пациентов).
Структура выявленных ТЭО ИЭ представлена на рисунке.
Рисунок. Структура тромбоэмболических/тромбогемор-рагических осложнений инфекционного эндокардита у детей.
1 — головной мозг, 2 — сердце, 3 — почки, 4 — легкие, 5 — селезенка, 6 — кожа, 7 — конечности, 8 — сосуды конъюнктивы, 9 — центральная артерия сетчатки, 10 —сосудистый анастомоз, 11 — надпочечник.
Мы попытались установить связь между этиологией ИЭ, размером и локализацией вегетаций, клиническими проявлениями тромбоэмболичес-кого/тромбогеморрагического синдрома, а также нарушениями в системе гемостаза. Локализация вегетаций на правой коронарной створке аортального клапана сопровождалась ТЭО в 75%, а на передней створке митрального клапана — только в 54,5%. Оказалось, что резко повышают риск развития ТЭО стафилококковая этиология ИЭ, размер вегетаций на клапанах более 11,5 мм и их локализация на правой коронарной створке аортального клапана, а также нарушения системы гемостаза в виде увеличения активности ФВ, как основного маркера эндотелиальной деструкции, до 178% и более, гиперагрегации тромбоцитов в ответ на АДФ и коллаген (табл. 2), лимита уровня АТ III (менее 87% от нормы) и снижения содержания протеинов С+Б (при Н0<0,65), в сочетании с активацией фибринолитической системы — повышением концентрации Д-димеров в плазме крови в 5 раз и более, последующим истощением резерва плазминогена (менее 60%), подъемом уровня продуктов паракоагуляции — РФМК в 3 раза и более.
Заключение
В детском и подростковом возрасте тромбоэмбо-лические эпизоды ИЭ встречаются несколько чаще, чем в терапевтических клиниках, составляя, по нашим данным, 62%; тогда как у взрослых больных их фиксируют не более чем в 50% случаев [7, 8].
Возникновение ТЭО у детей возможно при любой степени активности ИЭ, однако их развитие закономерно ожидать при II—III степенях активности заболевания на 2—3-й неделе проведения антибактериальной терапии заболевания. Обнаружено, что предикторами ТЭО у детей являются не только и не столько изменение параметров системы гемостаза (активация сосудисто-тромбоцитар-ного звена, системы фибринолиза, дефицит естественных антикоагулянтов, повышение продуктов паракоагуляции, гипофибриногенемия и тромбо-цитопения), но и диаметр вегетаций более 11,5 мм, их локализация на правой коронарной створке аортального клапана, а также стафилококковая этиология заболевания. Расположение вегетаций
на передней створке митрального клапана отчетливо ассоциируется с высокой летальностью.
ТЭО, с одной стороны, являются проявлением естественного течения ИЭ (тромбообразование на клапанах сердца с последующими эмболиями) [2], о чем свидетельствует присутствие тромбоэмболи-ческих эпизодов и при минимальной степени активности ИЭ, с другой — следствием системной активации гемокоагуляции с развитием острого ДВС-синдрома, наблюдавшегося у наших пациентов в 13,8% случаев, что требует осуществления непрерывного мониторинга за показателями системы гемостаза у больных ИЭ.
Наконец, следует подчеркнуть, что проводимая антикоагулянтная терапия не предупреждала развития ТЭО у наших пациентов, однако малое количество больных, получавших фрак-сипарин и фенилин, не позволяет сделать однозначных выводов о целесообразности включения антикоагулянтов в комплексную терапию ИЭ у детей и подростков.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белов Б.С. // Инфекции и антимикробная терапия.
— 2000. — Т. 2, № 3. — С. 72—76.
2. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. // Рус. мед. журнал. — 2001. — Т. 9, № 10. — С. 392—395.
3. Гогин Е.Е. // Врач. — 1999. — № 4. — С. 4—6.
4. Данилогорская Ю А, Сумароков А.В., Урбанович Е.Г. // Тер. архив. — 1998. — № 9. — С. 49—52.
5. Демин АА., Демин АлА. Бактериальные эндокардиты. — М., 1978.
6. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания.— 2-е изд. — Н. Новгород, 1998.
7. ТюринВЛ.Инфекционные эндокардиты. — М., 2002.
8. Bayer A, BolgerA.F., Taubert KA. et al. // Circulation.
— 1998. —Vol. 98. — P. 2936—2948.
9. Citak M., Mavroudis C., Rees A. // Ann. Thorac Surg.
— 1992. — Vol. 54, № 4. — P. 755—760.
10. Durack D.T., Lukes A.S., Dright D.K. et al. //Am. J. Med. — 1994. — Vol. 96, № 3. — P. 200—209.
11. Ferrieri P., Gewitz M.H., Gerber MA. et al. // Circulation. — 2002. — Vol.105, № 17. — P. 2115—2126.
12. Gallucci S.D., GrinbergM., MansurA.J. // Rev. Port. Cardiol. — 1992. — Vol. 11, № 12. — P. 1067—1076.
13. Kanaya N., Sato K., Komeichi T. et al. // Masui. — 1993. — Vol. 42, № 9. — P. 1359—1362.
14. Kuikka A., Syrjanen J., Valtonen V. // Eur. Heart J.
— 1993. — № 14. — P. 20—23.
15. Tornos P., Almirante B., Mirabet S. et al. // Arch. Intern. Med. — 1999. — Vol. 8, № 159. — P. 473—474.
© Коллектив авторов, 2003
В.Ю. Петров1,Л.Н. Якунина2, Т.Г. Плахута3, Г.И. Сосков1
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ У ДЕТЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ОРВИ И ГРИППОМ
1 Измайловская детская городская клиническая больница, 2 НИИ детской гематологии Минздрава РФ, 3 РГМУ, Москва
Наиболее частыми причинами развития острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у детей являются вирусные респираторные инфекции. Несмотря на однородность клинических проявлений ОРВИ и гриппа, у детей с ИТП, в зависимости от этиологического фактора, выявлен ряд особенностей течения заболевания и результатов различных методов терапии. Авторы наблюдали 75 детей с ИТП, возникшей после ОРВИ, и 77 детей с ИТП, возникшей после гриппа.
