Тримебутина малеат в лечении синдрома раздраженного кишечника (обзор) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Оригинальные исследования

Тримебутина малеат в лечении синдрома раздраженного кишечника (обзор)

Л.И. Анодченко, А.Е. Позднякова

Trimebutine maleate in the treatment of irritable bowel syndrome (literature review).

L.I. Anodchenko, A.E. Pozdnyakova

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пятигорск

Ключевые слова: тримебутина малеат, синдром раздраженного кишечника, суппозитории, анализ фармацевтического рынка.

Резюме.

Тримебутина малеат в лечении синдрома раздраженного кишечника (обзор)

Л.И. Анодченко, А.Е. Позднякова

Лечение функциональных желудочно-кишечных расстройств остается открытым вопросом в гастроэнтерологической практике. Установлено, что хронический стресс играет важную роль в развитии этих состояний. Основной проблемой является лечение синдрома раздражённого кишечника. Данное заболевание является распространенным, но на данный момент все еще не до конца изученным. Основной симптом синдрома раздраженного кишечника - боль и нарушение дефекации. Исследования показали, что тримебутина малеат может быть эффективен для снижения висцеральной гиперчувствительности при этом функциональном расстройстве. Тримебутина малеат - спазмолитический препарат, который может облегчить симптомы синдрома раздраженного кишечника, воздействуя на ионные каналы и опиатные рецепторы желудочно-кишечного тракта. Он нормализирует перистальтику и снимает боль у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Тем самым, изучение действия тримебутина малеата является перспективным направлением для создания оптимальных схем лечения синдрома раздраженного кишечника. Введение тримебутина малеата, за счет его химических и физических свойств, в лекарственную форму осложнено. Анализ фармацевтического рынка подтверждает ограниченный ассортимент лекарственных форм с тримебутина малеатом. Перспективным является разработка новых лекарственных форм с тримебутина малеатом.

Ключевые слова: тримебутина малеат, синдром раздраженного кишечника, суппозитории, анализ фармацевтического рынка.

Abstract

Trimebutine maleate in the treatment of irritable bowel syndrome (literature review).

L.I. Anodchenko, A.E. Pozdnyakova Abstract.

The treatment of functional gastrointestinal disorders remains an open question in medicine. Chronic stress has been found to play an important role in the development of these conditions. A major problem is

Анодченко Лариса Ивановна - студентка 5 курса ПМФИ - филиала ФБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, E-mail: larisok17@yandex.ru Позднякова Анастасия Евгеньевна - кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии ПМФИ, ORCID ID:0000-0003-0328-0127. E-mail: techno.nastya2015@yandex.ru

the treatment of irritable bowel syndrome. This disorder is common, but at the moment it is still not fully understood. Due to the small amount of information about the disease itself, treatment is also difficult. The main symptom of irritable bowel syndrome is pain and dysfunction. Studies have shown that the drug trimebutine maleate may be effective in alleviating visceral hypersensitivity in this disorder. Trimebutine maleate is an antispasmodic drug that can improve the symptoms of irritable bowel syndrome by acting on ion channels and opiate receptors in the gastrointestinal tract. It normalizes overstimulation and relieves pain in patients with irritable bowel syndrome. Thus, studying the action of trimebutine maleate is a promising direction for creating optimal treatment regimens for irritable bowel syndrome. The introduction of trimebutine maleate, due to its chemical and physical properties, into dosage form is complicated. Analysis of the pharmaceutical market confirms a small range of dosage forms with trimebutine maleate. The use of new dosage forms with trimebutine maleate is also a promising study. Key words: trimebutine maleate, irritable bowel syndrome, suppositories, pharmaceutical market analysis.

Введение

Лечение функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта представляет собой нерешенную медицинскую проблему. К настоящему времени доказано, что в развитии этой патологии значительную роль играет висцеральная гиперчувствительность, которая во многих случаях формируется под влиянием хронического стресса и маркирует дисфункцию физиологических антистрессовых систем, в частности опиатергической системы [1].

В первую очередь к функциональным заболеваниям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) относят синдром раздраженной толстой кишки. По данным эпидемиологических исследований, 20% населения страдает данной нозологической проблемой. Выделяют несколько форм этой болезни: с преобладанием диареи, с преобладанием запоров и смешанную форму. В последние годы признано, что острый гастроэнтерит играет важнейшую роль в развитии синдрома раздраженного кишечника. Исследования показали, что около трети пациентов с синдромом раздраженного кишечника описывают, что их симптомы начались после острой энтеровирусной инфекции, и этот тип пациентов был признан новым подтипом постинфекционного синдрома раздраженного кишечника (СРК) [2].

Клинические проявления СРК характеризуются нарушением стула разного характера (запор, диарея и их сочетание) и наличием болевого синдрома, что отличает его от других функциональных расстройств ЖКТ [3].

Этиопатогенез до конца не расшифрован на сегодняшний день. В связи с этим отсутствует и единая схема терапии заболевания, обеспечивающая эффективный контроль над ним [3].

Экспериментальные и клинические исследования позволяют рассматривать тримебутина малеат как таргетный препарат для коррекции висцеральной гиперчувствительности при СРК и функциональной диспепсии [1].

Материал и методы

При составлении обзора о лечении СРК тримебу-тина малеатом использовались поисково-информационные базы: КиберЛенинка, eLibrary.ru, PubMed,

по следующим ключевым словам: синдром раздраженного кишечника, тримебутина малеат. Анализ фармацевтического рынка Российской Федерации на наличие лекарственных форм, содержащих три-мебутина малеат, проводился в Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) России.

Результаты и обсуждения

Не смотря на то, что тримебутина малеат (ТМ) синтезирован в 1969 г., по настоящее время используется как эффективный спазмолитик для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей и взрослых. Некоторые спазмолитики, такие как ТМ и пинаверин, облегчают боль, связанную с синдромом раздраженного кишечника, за счет ингибирования сокращения мышечной стенки путем модуляции ионных каналов мышц. ТМ, в отличие от блокатора кальциевых каналов пинаверином, оказывает более сложное действие как на кальциевые, так и на калиевых каналы, что позволяет эффективно улучшать симптомы благодаря двойному модулирующему действию [2].

Согласно справочным данным, ТМ после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часа, период полувыведения равен 12 часам. ТМ биотрансформируется в печени и выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов (примерно 70% в течение первых 24 ч). Немаловажен и тот факт, что для ТМ ярко выражен эффект первого прохождения через печень, с образованием активного метаболита Ы-монодесметил тримебутина [4].

ТМ оказывает как возбуждающее, так и тормозящее действие на моторику желудочно-кишечного тракта в зависимости от базального тонуса и сократительной активности ЖКТ [5]. Эффекты ТМ на желудочно-кишечный тракт опосредованы Са2+-антагонистическим действием с ингибированием притока внеклеточного Са2+ и тока К+, вызванного при деполяризации мембраны гладких мышц ЖКТ в условиях покоя для вызова сокращений [2].

Воздействие ТМ на опиатные рецепторы, снижая висцеральную чувствительность за счет воздействия на уровне спинномозгового ганглия, также оказывает обезболивающий эффект. Выраженность

блокады болевой импульсации на фоне терапии ТМ сравнима с таковой у местных анестетиков ряда ли-докаина [1].

В кишечнике присутствуют все три типа опиат -ных рецепторов, которые располагаются как в глад-комышечных клетках ЖКТ, так и в энтеральной нервной системе (ЭНС). В гладкомышечной ткани опиатные рецепторы присутствуют в циркулярном слое гладких мышц. В ЭНС опиатные рецепторы расположены на ганглионарных клетках миэнтераль-ного и подслизистого сплетений тонкой кишки и на интрамуральных нервных волокнах. Известно, что опиоидные пептиды усиливают сокращения в тонкой кишке, действуя непосредственно на опиатные рецепторы циркулярных гладких мышц. Индукция постоянных сегментирующих сокращений и подавление пропульсивной перистальтики приводят к задержке транзита содержимого по кишечнику. Локальные сокращения сегментов ЖКТ связаны с миогенным механизмом, в то время как координированная работа смежных отделов ЖКТ связана с регулирующим влиянием ЭНС. ЭНС тонкой кишки отвечает за возникновение и распространение мигрирующего миоэлектрического комплекса (ММК), который обеспечивает пропульсивную координированную перистальтику и транзит кишечного содержимого. Известно, что опиоидные пептиды усиливают сокращения в тонкой кишке, действуя непосредственно на опиатные рецепторы преимущественно циркулярных гладких мышц [6]. В связи с тем, что эндогенные опиоидные пептиды подавляют высвобождение возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров в ЭНС, а опиатные рецепторы расположены практически на всех нейронах ЭНС, то воздействие опиоидных пептидов и опиатных агонистов на моторику ЖКТ зависит от преобладания ингибиторных или возбуждающих влияний. Поэтому действие опиоидных пептидов или их аго-нистов в ЭНС является модулирующим в регуляции пропульсивной моторики [7].

Воздействие ТМ на опиатные рецепторы (ОР) также оказывает эффект. Периферическое действие эндогенных опиоидных пептидов и опиатных аго-нистов может осуществляться путем воздействия на периферические окончания первичных афферентных нейронов [6]. ТМ разрешен к использованию в детской практике. Но большинство исследований, представленных в литературе, преимущественно были проведены среди пациентов старше 18 лет [7].

В отличие от «классических» агонистов периферических ОР в клинических исследованиях ТМ оказался наиболее эффективен при лечении абдоминальной боли и запора у пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ.

Влияние ТМ на симптомы СРК, по данным рандомизированных клинических исследований (РКИ), было впервые оценено в метаанализе Т. РоупаМ и соавт. Таргетность ТМ в отношении симптомов СРК, обусловленных висцеральной гиперчувствитель-

ностью, была показана в систематическом обзоре М. Delvaux и D. Wingate. В 2008 г. эффективность ТМ при лечении функциональной абдоминальной боли и диспепсии была подтверждена в метаанализе 22 РКИ, посвященном применению спазмолитиков с различным механизмом действия, включившем 1778 пациентов с СРК. У пациентов с СРК эффективность спазмолитиков как класса препаратов составила 53-61% и была выше, чем плацебо (31-41%) [1].

В России эффективность ТМ у больных с функциональной диспепсией, СРК и пациентов с комбинацией функциональной диспепсии и СРК была подтверждена в наблюдательном исследовании (254 пациента, 30 - с СРК, 67 - с ФД, у 157 пациентов - сочетание СРК и ФД). Его целью было изучение практических алгоритмов фармакологического лечения и сравнительной эффективности регуляторов моторики и пробиотиков у пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ (ТМ в схемах лечения применялся в стандартной дозе при курсовом приеме) [1]. ТМ достоверно более эффективно уменьшал выраженность каждого симптома функционального расстройства в сравнении со схемами, в которые были включены спазмолитики, за исключением запора и нарушения консистенции кала (твердый кал), в отношении этих симптомов эффективность ТМ казалась сравнимой с таковой у спазмолитиков [1].

В большинстве РКИ с применением ТМ (за исключением исследований у пациентов отделений интенсивной терапии) проводилась оценка эффективности и безопасности курсового назначения препарата (две - четыре недели). Сравнивая эффекты курсового и краткосрочного (один - три дня) лечения ТМ, авторы отмечают, что положительные свойства препарата в наибольшей мере проявляются не в первые дни, а после двух и более недель лечения [1].

Таким образом, оказывая прокинетическое, спазмолитическое и обезболивающее действие, ТМ занимает особое место в небогатом арсенале лекарственных препаратов для лечения функциональных заболеваний ЖКТ.

По состоянию на 2023 год, в Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) Российской Федерации (РФ) [8] зарегистрировано 16 торговых наименований лекарственных препаратов (ЛП) в виде 5 лекарственных форм (рис.1), содержащих ТМ в качестве активной фармацевтической субстанции (АФС) и разрешенных к реализации на фармацевтическом рынке России. Распределение в процентных долях лекарственных форм с ТМ представлено на рисунке 1.

Если рассматривать производителей, то 87,5% составили отечественные фармацевтические предприятия и 12,5% - зарубежные (табл.1).

Важной особенностью некоторых ЛП с ТМ является возможность введения детям с 3-х лет (зарегистрировано 11 ЛП). Его применение в детских

Рис. 1 Лекарственные формы с ТМ (% доли)

Табл.. 1

Распределение производителейлекарственных форм с ТМ

Производитель, страна Количество ЛП

АО «АЛИУМ», Россия 3

АО «Фармпроект», Россия 1

ЗАО «Канонфарма продакшн», Россия 1

АО «Биоком», Россия 1

АО «АКРИХИН», Россия 1

ООО «Озон», Россия 1

ОАО «Ирбитский химфармзавод», Россия 1

Абди Ибрахим Иляч Санайи ве Тидж А.Ш., Турция 1

ООО «Эдвансд Фарма», Россия 1

АО «ВЕРТЕКС», Россия 1

НАО «Северная звезда», Россия 1

АО «Валента Фарм», Россия 2

Дэ Хан Нью Фарм Ко.Лтд, Корея 1

лекарственных формах вызывает большой интерес для дальнейшего поиска и разработки новых лекарственных форм с ТМ. В таблице 2 представлено распределение лекарственных препаратов с указанием возрастных ограничений.

Как видно из представленных данных, самое большое количество лекарственных препаратов приходится на лекарственные формы, разрешенные к применению у детей с 3-х лет.

Дозы производимых ЛП с ТМ рассчитываются в зависимости от лекарственной формы и возраста больного, распределение представлено в таблице 3.

Информация в таблице позволяет сделать вывод, что дозировка 25 мг чаще всего используется у детей от 3 до 5 лет, 50 мг - с 5 до 12 лет, а свыше 100 мг

Табл. 2

Возрастные ограничения для приема ЛП с ТМ

Возраст Количество ЛП, %

С 3 лет 11 (68,75%)

С 5 лет 1 (6,25%)

С 12 лет 3 (18,75%)

С 18 лет 1 (6,25%)

Табл. 3

Дозы ТМ в зависимости от возраста и лекарственной формъ

Дозировка Разовая доза Количество Рекомендуемый возраст

25 мг 25 мг 3 раза в сутки для детей с 3 лет

50 мг 50 мг 3 раза в сутки для детей с 5 лет

100 мг 100 мг 3 раза в сутки для детей с 12 лет и взрослых

200 мг 200 мг 3 раза в сутки для детей с 12 лет и взрослых

300 мг 300 мг 2 раза в сутки для детей с 12 лет и взрослых

8,9 мг/г (гель) 10-20 г 3 раза в сутки для взрослых от 18 лет

1,2 г (порошок для приготовления суспензии) 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг 3 раза в сутки для детей с 3 лет и взрослых

рекомендуется детям с 12 лет и взрослым.

Произведен поиск патентов, зарегистрированных на территории России в Федеральном институте промышленной собственности. Результат показал 79 документов. Преимущественно, охранные документы на интеллектуальную собственность распространяются на таблетки с ТМ [9-14].

Заключение

Учитывая изложенные выше данные, можно сделать вывод, что на рынке фармацевтических препаратов отсутствуют ЛП с ТМ в форме суппозиториев ректальных. Преимущества суппозиториев как лекарственной формы несомненны перед другими. Биодоступность суппозиториев, согласно литературным данным, выше на 20% и более, чем у таблеток, что обеспечивает более быстрое наступление терапевтическое действия при снижении побочных действий. Отсутствие проблемы вкуса и запаха ЛП, возможность назначения лекарственных веществ различных фармакологических групп с разнообразными физико-химическими свойствами, безболезненность введения (что немаловажно для лиц детского и пожилого возраста, пациентов в бессознательном состоянии) обеспечивают актуальность разработки суппозиториев с тримебутина малеатом.

ментозной коррекции физиологической функции желудка с применением информационных технологий // Теория и практика современной науки. 2017. №1 (19). С. 1096-1101.

8. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации [Электронныйресурс] — Режим доступа: https://grls.minzdrav.gov. ги/.

9. Патент № 2 418 576 «Фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта» 22.04.2009 г.

10. Патент № 2 536 254 «Таблетки-ретард с тримебутином» 26.11.2013 г.

11. Патент № 2 733 719 «Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта» 23.04.2019 г.

12. Патент № 2 581 920 «Перорально вводимая фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженного кишечника, содержащая регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительные ферменты, и способ ее получения.» 15.11.2011 г.

13. Патент №2 581 920 «Перорально вводимая фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженного кишечника, содержащая регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительные ферменты, и способ ее получения» 15.11.2011 г.

14. Патент №2 733 719 «Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта» 23.04.2019 г.

Литература

1. Вовк Е.И., Павлов Ч.С. Тримебутин —уникальный спазмолитик и прокинетикЖКТ: научное досье и клинические исследования // Гастроэнтерология. 2018. №3. С. 34-43

2. Лонг Ю., Лю Ю., Тонг Дж., Цянь У. и др. Эффективность три-мебутина малеата в модулировании гиперконтрактильности кишечника на мышиной модели постинфекционного синдрома раздраженного кишечника // Европейский журнал фармакологии. 2010. 636(1-3). С. 159-165.

3. Маев И.В., Самсонов АА, Яшина А.В., Андреев Д.Н. и др. Клиническая эффективность и безопасность схем лечения синдрома раздраженного кишечника (результаты сравнительного исследования) // Consilium Medicum. 2016. №8. С. 19-26.

4. Брюшинина О.С., Гурто Р. В., Соловьев М. А., Бородулина Е.В. и др. Проблемные вопросы изучения фармакокинетики тримебутина // Бюллютень физиологии и патологии дыхания. 2014. №54. С. 82-86.

5. Танака М. Язвенная болезнь желудка, моторика и тримебутин// 'Журнал гастроэнтерологии. 1998. 33(6). С. 916-917.

6. Терентьева Н.Г., Терентьева Е.В. Применение информационных технологий для оценки эффективности медикаментозной коррекции физиологической функции желудка у детей с 12 до 15 лет // Форум молодых ученых. 2017. №1 (5). С. 599-602.

7. Терентьева Н.Г., Терентьева Е.В. Оценка эффективности медика-