CC BY
32
М.Б. АНЦИФЕРОВ 1 д.м.н., профессор, О.М. КОТЕШКОВА 1, М.В. ШЕСТАКОВА 2, д.м.н., профессор, член-корр. РАН
1 Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения г. Москвы
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА С ОЖИРЕНИЕМ:
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНАЦИИ МЕТФОРМИН + ЭКСЕНАТИД + ГЛИБЕНКЛАМИД
Рассматриваются вопросы поэтапной коррекции метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа с ожирением. Показаны преимущества разных схем трехкомпонентной терапии в зависимости от целей контроля и основных патогенетических дефектов. Приведены результаты клинического исследования, дающие возможность обосновать разные варианты терапии. Оценены преимущества трехкомпонентной терапии, включающей метформин, глибенкламид (микронизиро-ванная форма), эксенатид.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа
ожирение
эксенатид
эффективность
ВВЕДЕНИЕ
Сахарный диабет (СД) 2-го типа относится к наиболее распространенной эндокринной патологии. У 90% больных СД 2-го типа имеется избыточная масса тела или ожирение. В настоящее время отработаны алгоритмы назначения сахароснижающих препаратов (ССП). Терапия СД 2-го типа начинается с назначения метфор-мина,а в случае его непереносимости - с ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), аналогов глюкагон-подобного пептида-1 (аГПП-1) [1, 2].
Так как многие пациенты не достигают целевых параметров контроля углеводного обмена на монотерапии, им требуется интенсификация терапии за счет назначения препаратов 2-го ряда. К ним относятся инсулин, иДПП-4, аГПП-1, тиазолидиндионы (ТЗД), препараты сульфонилмочевины (СМ), ингибиторы натрий-зависимого переносчика глюкозы типа 2 (и НГТЛ-2). В связи с гетерогенностью патофизиологических дефектов, вызывающих развитие СД 2-го типа, наиболее оправданна комбинированная терапия заболевания. В современной клинической практике двойная комбинация чаще всего представлена препаратом из группы сульфонилмочевины и метформином. Такой вариант терапии способствует коррекции ИР и стимулирует секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы. На определенном этапе течения СД 2-го типа
двойная комбинация ССП становится неэффективной. В этом случае и требуется интенсификация терапии за счет назначения третьего ССП. Препаратом выбора в данном случае могут быть иДПП-4, ТЗД, аГПП-1 и НГТЛ-2, базальный инсулин. При выборе третьего ССП предпочтение нужно отдавать препаратам с минимальным риском развития гипогликемических состояний. Именно к таким препаратам относятся аГПП-1 эксенатид. Комбинация трех ССП с разнонаправленным механизмом действия (глибенкламид + метформин + эксенатид) широко в практической диабетологии не используется и поэтому требует оценки потенциальных преимуществ [3].
В связи с гетерогенностью патофизиологических дефектов, вызывающих развитие СД 2-го типа, наиболее оправданна комбинированная терапия заболевания
Эксенатид - синтетический аналог белка эксендин-4. Эксенатид взаимодействует с чувствительными к ГПП-1 рецепторами, действует идентично нативному ГПП-1. Препарат оказывает инсулинотропное, глюкозозависимое действие на р-клетки поджелудочной железы, повышает массу р-клеток, снижает гиперглюкагонемию, нормализует показатели углеводного обмена. Препарат вызывает замедление пассажа жидкой и твердой пищи, снижение аппетита, более быстрое насыщение, способствует снижению массы тела [4, 5].
Целью работы явилось изучение клинико-метаболиче-ской обоснованности назначения эксенатида пациентам СД 2-го типа с ожирением, получавших до этого метфор-мин и глибенкламид.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проанализированы данные 45 пациентов СД 2-го типа с ожирением: медиана возраста 58 [50; 67] лет, медиана ИМТ 34,1 [29,5; 38,4] кг/м2. Исходно все включенные в исследование пациенты получали двухкомпонентную терапию глибенкламидом (в микронизированной форме) и метформином в максимальных или среднетерапевтиче-ских дозах, которая не обеспечивала должного контроля углеводного обмена. Методом блоковой рандомизации путем применения таблицы случайных чисел пациенты были разделены на 2 сопоставимые по исходным параметрам группы. Первую группу составили 30 пациентов, где интенсификация терапии была проведена эксенати-дом (500 мкг/сут). У 15 пациентов 2-й группы интенсификация терапии не проводилась. Клиническая эффективность изучаемых схем терапии оценивалась исходно и через 24 нед. терапии.
В основе патогенеза развития СД 2-го типа лежат изменения секреторной активности а- и в-клеток поджелудочной железы
Для изучения особенностей секреции ГПП-1 и секреторного резерва а- и р-клеток поджелудочной железы пациентам проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы. Результаты теста оценивали исходно и через 15, 30, 60, 120 и 180 мин после приема раствора глюкозы. Определение функциональной активности р-клеток и индекса ИР у больных проводили по методу HOMA (homeostasis model assessment), разработанному D.R. Matthews c соавт. (1985).
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием прикладных программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для оценки исследуемых групп были использованы методы описательной статистики (Ме - медиана; 25 и 75 - 1-й и 3-й квартили).
Рисунок 1. Показатели абсолютного снижения уровня НЬА1с у пациентов СД 2-го типа с ожирением на различных вариантах комбинированной терапии (группа 1 (п = 30), 2 (п = 15))
0,0 -0,5 г? и <-1,° -Q -1,5 Группа 1 (СМ + М + эксенатид) Группа 2 (СМ + М)
- -0,5 [0,2-0,7] р = 0,06
-2,0 - -1,6 [1,2-1,9] p < 0,001
Таблица 1. Клинико-метаболическая характеристика больных
Показатель 1-я группа (n = 30) Ме [025-075] 2-я группа (n = 15) Ме [025-075] Р
Возраст, лет 59 [53; 63] 55 [50; 60] н/д
Пол, м/ж, п, 10/20 1/14
Длительность СД, лет 8 [6; 10] 7 [6; 10] н/д
Масса тела, кг 89 [81; 107] 90 [85; 100] н/д
ИМТ, кг/м2 33,2 [30,4, 38,4] 34,9 [30,5; 38] н/д
НЬА1с,% 8,5 [7,9; 9,3] 8,8 [8,0; 9,2] н/д
Окружность талии (ОТ), см 103,5 [97; 106] 100 [92; 100] н/д
Примечание. м - мужчины, ж - женщины, р - достоверность различий, н/д - недостоверно.
Клинико-метаболическая характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Как видно из представленных данных, у всех пациентов был неудовлетворительный контроль СД 2-го типа.
Исходно у пациентов имелась выраженная ИР (медиана НОМА ^ 1-й группы составила 7,1 [5,0; 8,9], во 2-й группе - 7,1 [4,6; 9,1]). Было выявлено снижение функциональной активности р-клеток поджелудочной железы (медиана НОМА-р составила в 1-й группе 34,6 [23,7; 48,3], во 2-й группе - 34,7 [24,6; 62,8]).
Через 6 мес. лечения было установлено, что интенсификация терапии за счет добавления эксенатида приводила к достоверному снижению уровня НвА1с (медиана абсолютного снижения - Д 1,6 [1,2; 1,9] %, р < 0,001), ГПН (медиана абсолютного снижения - Д 1,8 [0,1; 3,6] ммоль/л, (р < 0,001)). В конце исследования 15 пациентов (50%) 1-й группы достигли целевого уровня НвА1с ^ 7%.
Через 6 мес. терапии у пациентов 2-й группы было отмечено снижение уровня НвА1с (медиана абсолютного снижения - Д 0,5 [0,2; 0,7 ] %, р = 0,6), ГПН (медиана абсолютного снижения - Д 0,5 [0,0; 1,4 ] ммоль/л, р < 0,06). Один пациент 2-й группы (6,7%) достиг цели терапии.
Показатели абсолютного снижения уровня НЬА1с у пациентов СД 2-го типа с ожирением на различных вариантах комбинированной терапии представлены на рисунке 1.
В основе патогенеза развития СД 2-го типа лежат изменения секреторной активности а- и р-клеток поджелудочной железы. Поэтому была проведена оценка динамики изменения уровней С-пептида, ИРИ, проинсулина, глюкагона (табл. 2).
На фоне интенсификация терапии эксенатидом имелась тенденция к повышению секреции С-пептида и ИРИ. На фоне ПГТТ было отмечено повышение стимулированного уровня ИРИ и С-пептида на 120-й минуте теста. Оценивая динамику уровня С-пептида и ИРИ на фоне ПГТТ контроль-
Рисунок 2. Динамика изменения медианы концентрации С-пептида в ходе ПГТТ у пациентов на фоне интенсификации терапии эксенатидом
Группа 1 (СМ + М + эксенатид)
!7
* 6 ч
Е
£ 5
и
Исходно п = 30 I I Через 6 мес. терапии п = 30
6,5 □
5,2 □
4,5 В 5,8
3,5 В 5,0
□3,5 4,1
0 15 30 60
7,5
В
7,2
6,4 □
6,3
Рисунок 3. Динамика изменения медианы концентрации глюкагона в ходе ПГТТ у пациентов на фоне интенсификации терапии эксенатидом
Группа 1 (СМ + М + эксенатид)
350
300
о
2 250
2
200
323,1 □
□ ' 260,8
349,0 □
□ 288,0
Исходно п = 30 СИ Через 6 мес. терапии п = 30
279,5 □
15
312,0
□ 289,2
□ □ 265,0
281,8 □ □
267,9
□
. 224,5
30 60 120
□ 236,0
Время, мин
р = нд
Время, мин
180 *р < 0,05
Таблица 2. Динамика изменения концентрации С-пептида, ИРИ, проинсулина, глюкагона у пациентов с СД 2-го типа в изучаемых группах
Показатель, группа, время теста, мин С-пептид, нг/мл ИРИ, мКед/мл Проинсулин, пмоль/л Глюкагон, пмоль/л
1-я группа (п = 30) 2-я группа (п = 15) 1-я группа (п = 30) 2-я группа ( п= 15) 1-я группа (п = 30) 2-я группа (п = 15) 1-я группа (п = 30) 2-я группа (п = 15)
0 Исходно 3,5 [2,7;4,3] 3,2 [2,4; 3,7] 13,8 [10,3; 19,4] 13,8 [8,8; 20,5] 17,8 [10,5; 29,0] 13,9 [10,2; 21,5] 323,1 [254,0; 429,8] 265, 4 [199,4; 357,5]
Через 6 мес. 3,5 [2,8; 4,7] 2,9 [2,8; 5,1] 14,5 [10,3; 19,4] 11,9 [8,8; 23,9] 15,7 [9,3; 20,2] 13,9 [6,4; 21,1] 260,8 [207,3; 352,4] 279,6 [210,8; 354,9]
Р 0,9 0,4 0,2 0,2 0,3 0,8 0,001 0,6
15 Исходно 4,5 [3,7; 5,6] 3,7 [2,7;4,7] 22,2 [15,7; 28,8] 20,3 [11,8; 23,9] 23,0 [11,1; 32,2] 14,2 [10,1; 22,0] 349,0 [288,0; 458,0] 332,7 [250,0; 410,9]
Через 6 мес. 4,1 [3,6; 5,1] 4,2 [3,7; 5,6] 22,3 [16,4; 29,3] 22,9 [13,5; 34,4] 16,6 [9,9; 24,2] 13,3 [7,4; 18,6] 288,0 [224,5; 324,7] 312,9 [247,8; 404,6]
Р 0,5 0,1 0,5 0,4 0,05 0,1 0,001 0,7
30 Исходно 5,2 [4,2; 6,5] 4,4 [3,8; 5,7] 30,9 [22,2; 39,4] 31,5 [16,8; 35,9] 26,2 [13,0; 37,8] 17,1 [11,4; 22,2] 312,0 [264,0; 430,6] 311,5 [253,8; 453,9]
Через 6 мес. 5,0 [4,0; 6,0] 5,0 [3,9; 6,4] 28,9 [20,7; 34,9] 31,4 [14,6; 47,6] 15,7 [11,5; 28,2] 14,4 [11,8; 25,4] 281,8 [209,0; 368,0] 294,0 [222,6; 342,8]
Р 0,1 0,06 0,6 0,6 0,007 0,2 0,05 0,7
60 Исходно 6,5 [5,0; 7,6] 6,1 [5,0; 6,4] 30,3 [24,0; 40,5] 25,6 [22,5; 43,8] 29,6 [18,6; 48,5] 25,9 [13,6; 32,2] 289,2 [244,4; 389,0] 279,6 [196,3; 349,7]
Через 6 мес. 5,8 [4,5; 7,3] 6,5 [4,4; 8,5] 32,6 [26,1; 40,1] 22,5 [17,3; 31,1] 26,1 [17,7; 36,9] 21,2 [16,1; 29,1] 267,9 [195,5; 339,0] 288,4 [236,4; 375,1]
Р 0,1 0,09 0,6 0,7 0,15 0,009 0,05 0,5
120 Исходно 7,5 [5,1; 8,3] 6,1 [4,6; 6,6] 35,8 [26,4; 49,3] 35,4 [26,3; 48,8] 33,9 [24,2; 50,6] 29,8 [16,4; 34,0] 265,0 [204,2; 346,0] 251,6 [10,1; 15,9]
Через 6 мес. 7,2 [6,3; 11,7] 6,3 [4,4; 7,7] 42,6 [34,5; 82,9] 41,4 [20,4; 60,4] 32,2 [25,9; 57,4] 26,4 [16,8; 31,3] 224,5 [183,9; 289,0] 238,5 [187,6; 367,1]
р 0,73 0,6 <0,05 <0,05 0,0 0,2 0,004 0,5
180 Исходно 6,3 [5,0; 7,4] 4,6 [3,9; 6,5] 22,8 [14,8; 30,2] 21,8 [12,4; 28,9] 34,9 [22,9; 44,4] 27,8 [15,5; 34,3] 279,5 [194,5; 374,1] 242,8 [208,2; 296,9]
Через 6 мес. 6,4 [5,3; 9,6] 5,2 [4,1; 6,2] 28,4 [18,4; 49,8] 15,1 [10,1; 20,9] 31,5 [22,8; 55,8] 16,7 [10,7; 21,3] 236,0 [184,3; 308,0] 224,1 [179,1; 320,9]
р 0,9 0,08 <0,05 <0,05 0,7 <0,005 0,004 0,9
8
4
3
ной группы, не было отмечено изменений изучаемых показателей. Динамика изменения медианы концентрации С-пептида в ходе ПГТТ у пациентов на фоне интенсификации терапии эксенатидом представлена на рисунке 2.
Комбинация трех ССП с разнонаправленным механизмом действия (глибенкламид + метформин + эксенатид) широко в практической диабетологии не используется и поэтому требует оценки потенциальных преимуществ
Максимальное повышение уровня проинсулина наблюдалось на 120 мин теста исходно и через 6 мес. терапии во всех группах пациентов и полностью совпадало с пиками секреции инсулина и С-пептида.
Для оценки возможного влияния добавления к терапии эксенатида на секрецию проинсулина оценили молярное соотношение проинсулина к инсулину. Было отмечено в 1-й группе достоверное уменьшение показателя (исходно - 17,5 [11,5; 27,8] , через 6 мес. - 12,9 [8,9; 22,3], (р = 0,05) на 0 мин и исходно - 12,4 [8,6; 23,2] , через 6 мес. - 9,0 [6,5; 16,9 ], (р = 0,01) на 120-й минуте теста). Во 2-й группе пациентов не была отмечено динамики изучаемого показателя (р = 0,7; р = 0,5).
Через 6 мес. лечения было отмечено достоверное повышение функциональной активности р-клеток поджелудочной железы (НОМА-Р) на 54,5%, (р = 0,0001) в 1-й группе пациентов. Во 2-й группе пациентов таких особенностей отмечено не было.
Таким образом, на трехкомпонентной терапии мет-формином, глибенкламидом и эксенатидом выявлена тенденция к повышению секреции инсулина и функциональной активности р-клеток поджелудочной железы. Также было отмечено уменьшение секреции проинсулина, изменение молярного соотношения проинсулин/инсу-лин, что, возможно, свидетельствует о качественных изменениях синтеза инсулина р-клетками поджелудочной железы. Однако это требует уточнения и проведения дополнительных исследований.
В представленных данных влияния изучаемых схем терапии на секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы на фоне ПГТТ исходно было отмечено максимальное повышение уровня глюкагона (ближе к верхней границе нормы) как натощак, так и на 15-й минуте теста. Динамика изменения медианы концентрации глюкагона в ходе ПГТТ у пациентов на фоне интенсификации терапии эксенатидом представлена на рисунке 3.
При оценке данных таблицы 2 только в 1-й группе было отмечено достоверное уменьшение уровня глюкагона через 24 нед. терапии (р < 0,01). Во 2-й группе пациентов изменения были не значимые.
Таким образом, у пациентов СД 2-го типа в комбинации с ожирением и относительной гиперглюкагонемией оправданно использование препаратов, способных уменьшить концентрацию глюкагона. Мощным ингибитором глюкагона является аГПП-1 эксенатид.
Анализируя данные по изучению концентрации ГПП-1 и и зм енени ю его ди нами ки на и зучаемых вари ан тах терапии, мы не отметили его дефицита у пациентов СД 2-го типа с ожирением. Динамика изменения медианы концентрации ГПП-1 в ходе ПГТТ у пациентов на фоне подключения к терапии эксенатида представлена на рисунке 4.
Было отмечено, что в 1-й группе пациентов исходно медиана ГПП-1 составила 3,4 [2,7; 3,8] нг/мл, через 6 мес. терапии - 3,6 [3,2; 4,3] нг/мл, (р = 0,07). Исходно на 15-й минуте теста наблюдалось максимальное повышение показателя до 3,9 [3,3; 4,6] нг/мл, через 6 мес. терапии до 3,7 [3,2; 4,2] нг/мл, (р = 0,07). Во 2-й группе пациентов исходно медиана ГПП-1 составила 2,2 [1,7; 3,1] нг/мл, через 6 мес. терапии - 2,7 [1,8; 3,7] нг/мл, (р = 0,01). Исходно на 15-й минуте теста наблюдалось максимальное повышение показателя до 2,5 [1,7; 3,3 ] нг/мл, через 6 мес. терапии - до 2,8 [1,8; 3,6] нг/мл, (р = 0,06).
Таким образом, терапия эксенатидом не вызывает подавление секреции нативного ГПП-1. Достижение компенсации углеводного обмена за счет уменьшения глюкозотоксичности, возможно, приводит к повышению функциональной активности клеток, продуцирующих ГПП-1.
На трехкомпонентной терапии метформином, глибенкламидом и эксенатидом выявлена тенденция к повышению секреции инсулина и функциональной активности р-клеток поджелудочной железы
Учитывая, что большинство больных СД 2-го типа имеет ожирение, можно предположить, что жировая ткань играет ключевую роль в поддержании ИР при СД 2-го типа. Оценка изменения уровня адипоцитокинов на фоне интенсификации терапии позволяет более дифференцированно подойти к назначению ССП. Наиболее важным протективным адипоцитокином является ади-понектин.
Рисунок 4. Динамика изменения медианы концентрации
ГПП-1 в ходе ПГТТ у пациентов на фоне
подключения к терапии эксенатида
Группа 1 (СМ + М + эксенатид)
5 Исходно п = 30 СИ Через 6 мес. терапии п = 30
гпп-1 (нг/мл) 3 4 " 3,7 □ □ 3,4 4,0 В 3,9 4,1 В 4,0 3,9 □ 3,9 3,6 □ □ 3,4 6 □□
0 15 30 60 120 180
Время, мин р = нд
У пациентов с СД 2-го типа и ожирением чаще выявляется низкий уровень адипонектина, который поддерживает ИР, низкую чувствительность к инсулину. Исходно у пациентов 1-й группы (п = 30) показатель концентрации медианы адипонектина в сыворотке крови составил 7,9 [7,0; 10,8] мкг/мл, 2-й группы (п = 15) - 9,8 [7,5; 11,1] мкг/мл. У всех пациентов уровень адипонектина был ближе к нижней границе нормы. Через 6 мес. терапии концентрация в сыворотке крови адипонектина практически не изменилась в 1-й (п = 30) и 2-й (п = 15) группе пациентов и составляла 8,0 [6,4; 10,1] и 9,58 [6,4; 13,0] мкг/мл соответственно (р = 0,93, р = 0,71). Была выявлена отрицательная корреляция между адипонектином и концентрацией проинсулина (г = -0,436; р = 0,008), индексом НОМА-^ (г = -0,458; р = 0,03), что подтверждает данные исследований о роли гипоадипонектинемии в развитии и прогрес-сировании ИР.
У пациентов СД 2-го типа в комбинации с ожирением и относительной гиперглюкагонемией оправданно использование препаратов, способных уменьшить концентрацию глюкагона
Неоднозначно трактование роли резистина как одного из возможных факторов, участвующих в развитии и поддержании ИР при СД 2-го типа. Уровень резистина в сыворотке крови у всех пациентов соответствовал нормальным значениям. В процессе терапии регистрировали изменения показателя. Так, у пациентов 1-й группы отметили снижение уровня резистина на фоне интенсификации терапии эксенатидом на 26,6%, (р = 0,002) (с 6,4 ± 2,0 нг/мл до 4,7 ± 1,7 нг/мл), во 2-й группе достоверных изменений отмечено не было. Нами была отмечена положительная корреляция между концентрацией рези стина и индексом НОМА-^ (г = + 0,425; р = 0,01) и НЬА1с (г = + 0,546; р = 0,01), проинсулином (г = + 0,349, р= 0,029).
Таким образом, мы обнаружили прямую взаимосвязь между ИР и уровнем резистина. Циркулирующий уровень резистина существенно влияет на ИР и ожирение, однако он снижается на фоне уменьшения гликемии. Снижение резистина является дополнительным фактором, подавляющим продукцию глюкозы печенью, уменьшающим ИР.
Гормоном, оценивающим метаболическую активность жировой ткани, является лептин. При оценке уровня леп-тина нами были получены следующие результаты: исходно у пациентов 1-й группы (п = 30) показатель медианы составил 19,9 [11,8; 34,2] нг/мл, во 2-й группе (п = 15) -32,5 [23,5; 42,3] нг/мл.
Через 6 мес. терапии содержание в сыворотке крови лептина практически не изменилось во всех группах пациентов и составляло 24,6 [11,1; 33,1] нг/мл, 34,5 [21,1; 50,3] нг/мл соответственно (р = 0,27, р = 0,32).
Растворимый рецептор лептина человека принимает участие в транспорте лептина через гематоэнцефаличе-ский барьер, способен связывать и инактивировать
циркулирующий лептин. При оценке уровня растворимого рецептора лептина в плазме крови отмечено его снижение в 1-й группе на 39,6% (р = 0,0001), во 2-й группе - на 15,3% (р < 0,09). Снижение концентрации лептина в крови свидетельствует об уменьшении резистентности к лептину, восстановлении физиологической чувствительности к нему. Нами была выявлена отрицательная корреляция между концентрацией лептина и растворимым рецептором лептина (г = -0,346, р = 0,03), положительная корреляция между концентрацией лептина и НОМА-р (г = 0,308, р= 0,049) и адипонектином (г = 0,47, р < 0,01).
Учитывая, что ИР играет ключевую роль в патогенезе развития СД 2-го типа, важно было изучить, как тройная комбинация ССП модулирует ИР (индекс НОМА-^). Наблюдалась тенденция к снижению ИР, не достигшая уровня статистической значимости, на 22,8% (р = 0,07) (с 7,1 [5,0; 8,9] до 5,6 [4,8; 8,8]) у больных на терапии эксенатидом и уменьшение на 17% (р = 0,09) (с 7,1 [4,6; 9,1] до 5,9 [4,9; 7,4]) у пациентов контрольной группы.
К моменту завершения исследования выявлено статистически достоверное снижение массы тела на 4,4 кг (р = 0,001) у пациентов 1-й группы, отсутствие динамики массы тела у пациентов 2-й группы. Была подтверждена прямая корреляция между концентрацией лептина и весом (г = 0,388, р = 0,0002).
Побочные эффекты в виде тошноты (7 человек), рвоты (2 человека), запоров (1 человек) отмечали 9 пациентов (30%) 1-й группы, однако это не привело к отмене препарата. Не было отмечено побочных эффектов во 2-й группе пациентов. В 1-й группе пациентов при инициации терапии эксенатидом проводилось уменьшение дозы глибенкламида на 25-30%. У 10 пациентов 1-й группы (33%) в связи с появлением гипоглике-мических состояний была уменьшена доза глибенкламида в 2 раза. У пациентов 2-й группы не было отмечено гипогликемических состояний, и коррекция дозы СМ не проводилась. Необходимость в коррекции ПСМ при комбинированном использовании с инкретинами связана с тем, что препараты синергически, через единые сигнальные системы, оказывают влияние на синтез и секрецию инсулина.
Циркулирующий уровень резистина существенно влияет на ИР и ожирение, однако он снижается на фоне уменьшения гликемии. Снижение резистина является дополнительным фактором, подавляющим продукцию глюкозы печенью, уменьшающим ИР
ВЫВОДЫ
1. На 3-м этапе интенсификации лечения у пациентов СД
2-го типа и ожирением на терапии глибенкламидом
(микронизированная форма) и метформином добав-
ление эксенатида приводило к более значимому улучшению показателей гликемической триады.
2. Компенсация углеводного обмена на 3-компонентной терапии (метформин, глибенкламид, эксенатид) сопровождается повышением функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы (HOMA-ß) на 54,5% (p = 0,0001), снижением молярного соотношения проин-сулин/инсулин на 26,3% (р = 0,01), снижением функциональной активности а-клеток поджелудочной железы.
На 3-м этапе интенсификации лечения у пациентов СД 2-го типа и ожирением на терапии глибенкламидом (микронизированная форма) и метформином добавление эксенатида приводило к более значимому улучшению показателей гликемической триады
3. Снижение массы тела является дополнительным фактором, повышающим эффективность терапии эксенатидом у больных СД 2-го типа с ожирением. Было отмечено статистически достоверное снижение массы тела на 4,4 кг (р = 0,001). Одним из возможных механизмов, влияющих на массу тела, является снижение концентрации растворимого рецептора лептина (39,6%; р = 0,001) без изменения уровня лептина, что свидетельствует об уменьшении резистентности к нему.
4. Терапия эксенатидом не вызывает подавления секреции нативного ГПП-1. Достижение компенсации углеводного обмена за счет уменьшения глюкозотоксич-ности не приводит к повышению функциональной активности клеток, продуцирующих ГПП-1.
5. Механизмом, обеспечивающим коррекцию инсулино-резистентности на фоне интенсификации лечения эксенатидом, является снижение уровня резистина на 26,5% (р = 0,002).
ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет, 2015. 18(1S): 1-112.
2. American Diabetes Association . Approaches to Glycemic Treatment. Diabetes Care, 2015. 38(1): 41-48.
3. Holst JJ, Knop FK, Vilsboll T et al. Loss of Incretin Effect Is a Specific, Important, and Early Characteristic of Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2011. 34(Suppl 2): 251-257.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. Инновации в лечении сахарного диабета 2-го типа: применение инкретинов. Terapevticheskii arkhiv, 2010. 82. 10: 5-10.
5. Шестакова Е.А. Изучение факторов, влияющих на секрецию инкретинов, у лиц с различными нарушениями углеводного обмена. Дисс. канд. мед. наук. М., 2014. 127 с.12.
мепаратом инсулина * ПОБОЧНОЕ деЙСПЯЕ.
вние дозы препарата инсулина с целью о-я. Побочшв реакции, встречавшиеся чаще, чем в едини , . , соответствии со следующей градацией: очень част (¿10%); часто (¿1%, <10%); нечасто (>0,1%,<1%); рсщко (>ОД1%, 43,1%); очень редко (<0Д1%). Очень часто - кожная реакция в места инъекции (зуд); часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита, головокружение; редко - кожные реакции в места иньеюри (сыпь, покраснейте). При применеши препарата БАШ® в качестве монотерапт, частота возшкновешя случаев гипогликемии составляла 5% пг
1% плацебо. Бол>шинетво эпизодов гипоглиаши п " " еакции.вст (¿10%); *
я следующей градацией: адга (<0J)1%). Очень част
»пвнсивности были слабь»
к случаях, перечислены в соответствии i,<1%); редко №№. <0,1%); очень
кожная реакция в месте инъекции (ээд); часто - диспепсия, дрожь, головокружение, го слабость, гастроэзофагеальный рэфлюкс; нечасто - баш в живота, вздутие живота, отрыжка, залоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм; редко - сонливость, кожные реакции в места инъекции (сыпь, покраснение), дегидратация (в большинстве случаев связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей), анпюневротпчвекий отек, острый панкреатит,
нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность, усугубление тт-----------------—*----------*
недостаточности, повышение концентрации креатинина в сыяротке крови); очень редко
Сообщалось о нескольких случаях --------------------------■-------------------------------
т, нечасто сопровождаю I препарата БАЕТА* с
"'■"..........ИНы мри уи
ши умеренж
пи умеренными и не приводили к от
зстн была дозозависимой и умен! . .
______„..._______________________________________шарквттговыв сообщения. Нарушения со стороны иммунной ствш:
анафилактическая реакция (очвм> редко). Нарушения пятом и ойшввачвш: дегидратация, обычно ассоц.....
тошнотой, рвотой .....—"---------------------"-------------------------*---------------
>й системы: отрыжка, залор, метаоризм, острый панкреатит (редко; в том числе, в ... . . .. ций или геморрагический). Нарушения со стороны мочвпыдвлитепьной системы:
изменение функции почек, в том «еле острая почечная недостаточность, усугубление хронической почечной недостаточности, нарушение фужции почек, повышение концентрации креатинша в сьюротке крови, Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: макулезные кожные высыпания, папулезные кожи* высьтания, кожный зуд,
-----------------------------------й отм(_ ацощия Отклонения от нормы, в
н (|]ри кдибинирс.........
. . . . . выпуска. Раствор для п
шприц-румш по 1,2 мл или 2,4 мл. По одной шприц-рункв вместе с инструкцией по пр
---------------- ----------------------- -----------*. -------------я При тампе
■е 25 *С не &
к, недоступных дня детей. Срок гя
ю представительство компа] стр.1. Тел. +7 (495) 793-56-99, факс +7 (495) 799-56-98 www.aslrazenera.nj
"После завтрака и ужина'; 1 003; 26: 2370-2— —
I), в некоторых случаях впротарвш
» дней. Не замораживать. 3 пода. Не использовать по ялмтшрСЯ с полной инструкцией по той информации обращайтесь в И, 125284. Москва, ул. Беговая, д.3,
I. Diamant et al.Dlabetes Care 2014:37(101:2763-2773; 2. Fnemar M.S., et al. Diabetes
_______________________спроизведено с разрешения"П1е American Diabetes Association; 3. Bamett AH, Burger J,
Johns et al.Clin Thar 2007;29:2333-2348; 4. Bunck MC et al.Dlabetes Care. 2009;32:762-768; 5. Heine RJ et al.Ann Int Med. 2005;143:559-569: 6. Davles MJ et al.Dlabetes Obes Matab. 2009;11:1153-1162; 7. Nauck MA et al.Dlabetoloflla. 2007^0:259-267; 8. Инструкция по ме^иц^н^^применению^лекарственного препарата Баета с учетом изменений
2007;50:259-267; 8. И| 1-7. Регистрационное
000 "АстраЗенека Фармасьютикалз": Россия, 1252В4, Москва, ул. Беговая, д,3, ci
www.astrazeneca.rn
AstraZeneca
