CC BY
31
23. Iwabu A, Konishi K, Tokutake H, Yamane S, Ohnishi H, Tominaga Y, Kusachi S. Inverse correlation between seasonal changes in home blood pressure and atmospheric temperature in treated-hypertensive patients. Clinical and Experimental Hypertension. 2010;32:221-6.
24. Modesti PA, Morabito M, Massetti L, Rapi S, Orlandini S, Mancia G, Gensini GF, Parati G. Seasonal blood pressure changes: an independent relationship with temperature and daylight hours. Hypertension. 2013;61(4):908-14.
25. Smirnova MI, Gorbunov VM, Boitsov SA, Luk'yanov MM, Deev AD, Platonova EV, Andreeva GF, Belova EN, Kalinina AM, Romanchuk SV, Nazarova OA, Belova OA, Rachkova SA, Kravtsova EA, Dovgalevskiy PYA, Furman NV, Kuvshinova LE. Seasonal variations in hemodynamic parameters in patients with controlled hypertension and prehypertension in two Russian Federation regions with different climatic characteristics. Part 1. Study design and preliminary results. Profilakticheskaya Meditsina. 2013;(6):71-8. (In Russian)
Сведения об авторах
Герасимов Станислав Николаевич, Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского; адрес: Российская Федерация, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112;тел.:+7(8452)393978; e-mail: [email protected].
Посненкова Ольга Михайловна, Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского; адрес: Российская Федерация, 410012, г. Саратов, ул Большая Казачья, д. 112; тел.:+7(8452)393978; e-mail: [email protected].
Киселев Антон Робертович, Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского; адрес: Российская Федерация, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112;тел.:+7(8452)393978; e-mail: [email protected].
Попова Юлия Викторовна, Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского; адрес: Российская Федерация, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112;тел.:+7(8452)393978; e-mail: [email protected].
Попов Иван Алексеевич, Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского; адрес: Российская Федерация, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112;тел.:+7(8452)393978; e-mail: [email protected].
Гриднев Владимир Иванович, Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского; адрес: Российская Федерация, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112; тел.:+7(8452)393978; e-mail: [email protected].
Information about the authors
Gerasimov Stasnislav Nikolaevich, Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky; Address: 141, Bolshaya Kazachya Str., Saratov, Russian Federation, 410012; Phone: +7(8452)393978; e-mail: [email protected] - the development of the concept and design, the analysis and the interpretation of data
Posnenkova olga Mikhailovna, Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky; Address: 141, Bolshaya Kazachya Str., Saratov, Russian Federation, 410012; Phone:+7(8452)393978; e-mail: [email protected], the development of the concept and design, the analysis and the interpretation of data
Kiselev Anton Robertovich, Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky; Address: 141, Bolshaya Kazachya Str., Saratov, Russian Federation, 410012; Phone: +7(8452)393978; e-mail: [email protected], the analysis and the interpretation of data Popova Yulia Viktorovna, Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky; Address: 141, Bolshaya Kazachya Str., Saratov, Russian Federation, 410012; Phone: +7(8452)393978; e-mail: [email protected] - the development of the concept and design Popov Ivan Alexseevich, Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky; Address: 141, Bolshaya Kazachya Str., Saratov, Russian Federation, 410012; Phone: +7(8452)393978; e-mail: [email protected], the analysis and the interpretation of data Gridnev Vladimir Ivanovich, Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky; Address: 141, Bolshaya Kazachya Str., Saratov, Russian Federation, 410012; Phone: +7(8452)393978; e-mail: [email protected] - justification of the manuscript and checking important intellectual content, final approval of the manuscript for publication
Поступила 15.03.2017 г. Принята к печати 26.04.2017 г.
© ЧЕПУРНЕНКО С. А., АРТЮХОВА Н. В., ШАВКУТА Г. В. УДК 616-005
DOI: 10.20333/2500136-2017-2-103-108
ТРЕХ- И ШЕСТИМЕСЯЧНЫЙ ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭПЛЕРЕНОНА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОПАТИЕЙ БЕЗ ПРИЗНАКОВ ДЕКОМПЕНСАЦИИ
С. А. Чепурненко1,2, Н. В. Артюхова1, Г. В. Шавкута1 'Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону 344022, Российская Федерация 2Ростовская областная клиническая больница, Ростов-на-Дону 344000, Российская Федерация
Цель исследования. Оценить возможность замедления прогрессирования ишемической дилатационной кардиопатии путем добавления селективного антагониста минералокортикоидных рецепторов - эплеренона к стандартной терапии.
Материал и методы. В основу работы легли результаты клинических и инструментальных исследований у пациентов с ишемической дилатационной кардиопатией без клинических признаков декомпенсации. Ишемический генез кардиопатии подтвержден результатами корона-рографии и/или наличием инфаркта миокарда в анамнезе. Пациентам основной и контрольной группы были назначены рамиприл, небиволол, кишечно-растворимая форма ацетилсалициловой кислоты и розувастатин в максимально переносимых дозах. В основной группе к терапии добавлен эплеренон под контролем уровня электролитов. Больные контрольной группы эплеренон не получали.
Результаты. Терапия на протяжении 3 и 6 мес, селективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов эплереноном в дополнение к стандартному лечению приводит к достоверному уменьшению конечного диастолического размера левого желудочка, конечного диастоличе-ского размера правого желудочка. Уменьшается степень регургитации на митральном и трикуспидальном клапанах. Наблюдается достоверное увеличение теста шестиминутной ходьбы. Несмотря на длительный прием этого препарата, уровень калия и натрия остается в пределах нормы. В контрольной группе наблюдается увеличение конечно диастолического размера правого желудочка, при этом конечный диастолический размер левого желудочка достоверно не изменятся. Так же увеличивается выраженность регургитации на митральном и трикуспидальном клапанах. Результат лечения зависит от степени дилатации левого желудочка до начала приема препарата. Эффект терапии выражен в большей степени у пациентов с более высокими значениями конечного диастолического размера левого желудочка.
Заключение. При добавлении эплеренона к стандартной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторами, статинами и антиагрегантами, наблюдается эффективное улучшение кардиогемодинамических показателей и функционального состояния миокарда. Уменьшается функциональный класс хронической сердечной недостаточности. Несмотря на длительный прием эплеренона уровень калия и натрия остается в пределах нормы.
Ключевые слова: эплеренон, хроническая сердечная недостаточность, кардиогемодинамика.
Для цитирования: Чепурненко СА, Артюхова НВ, Шавкута ГВ. Трех- и шестимесячный опыт использования эплеренона у пациентов с ишемической дилатационной кардиопатией без признаков декомпенсации. Сибирское медицинское обозрение. 2017;(2):103-108. В01:10.20333/2500136-2017-2-103-108
THREE- AND SIX-MONTH EXPERIENCE OF EPLERENONE USE IN PATIENTS WITH ISCHEMIC DILATION CARDIOPATHY WITHOUT SIGNS OF DECOMPENSATION
S. A. Chepurnenko N. V. Artyukhova1, G. V. Shavkutal 'Rostovsky State Medical University, Rostov-on-Don 344022, Russian Federation 2Rostovskaya Regional Hospital, Rostov-on-Don 344022, Russian Federation
The aim of the research. To assess the possibility of slowing the progression of ischemic dilated cardiac pathology by adding a selective antagonist of mineralocorticoid receptors-eplerenone to standard therapy.
Material and methods. The work was based on the results of clinical and instrumental studies in patients with ischemic dilated cardiopathy without clinical signs of decompensation. The ischemic origin of cardiopathy is confirmed by the results of coronary angiography and / or myocardial infarction in the anamnesis. Patients of the main and control groups were assigned ramipril, nebivolol, enteric-soluble form of acetylsalicylic acid and rosuvastatin in the maximum tolerated doses. In the main group, eplerenone has been added to the therapy under the control of the electrolyte level. The patients of the control group did not receive eplerenone.
Results. Therapy for 3 and 6 months, by selective antagonist of mineralocorticoid receptors eplerenone in addition to standard treatment leads to a significant decrease in the final diastolic size of the left ventricle, the final diastolic size of the right ventricle. Reduces the degree of regurgitation on the mitral and tricuspid valves. There is a significant increase in the test of a six-minute walk. Despite the long reception of this drug, the level of potassium and sodium remains within normal limits. In the control group, an increase in the diastolic size of the right ventricle is observed, and the final diastolic dimension of the left ventricle does not change reliably. The expression of regurgitation on the mitral and tricuspid valves also increases. The result of treatment depends on the degree of dilatation of the left ventricle before the start of the drug. The effect of therapy is more pronounced in patients with higher end-diastolic values of the left ventricle.
Conclusion. When eplerenone is added to standard therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors, beta-blockers, statins and antiplatelet agents, an effective improvement of cardiohemodynamic parameters and functional state of the myocardium is observed. The functional class of chronic heart failure decreases. Despite the long reception of eplerenone, the level of potassium and sodium remains within normal limits. Key words: eplerenone, chronic heart failure, cardiohemodynamics
Citation: Chepurnenko SA, Artyukhova NV, Shavkuta GV. Three-and six-month experience of eplerenone USE in patients with ischemic dilation cardiopathy without signs of decompensation. Siberian Medical Review. 2017; (2):103-108. DOI: 10.20333/2500136-2017-2-103-108
Введение
В последние годы взгляд специалистов по хронической сердечной недостаточности (ХСН) направлен на роль альдостерона в патогенезе сердечно-сосудистых заболевания (ССЗ). Повышение альдостерона в сыворотке крови ассоциируется с высокой смертностью от сердечной патологии [1]. В настоящее время в арсенале кардиологов имеется два препарата способных конкурентно блокировать действие альдостерона, посредством влияния на минерало-кортикоидные рецепторы (МКР). Это неселективный антагонист МКР спиронолактон (С) и селективный антагонист - эплеренон (Э) [2]. Первый связывается не только на рецепторы альдостерона, но и андрогенными, прогестероновыми и в меньшей мере глюкокор-тикоидными рецепторами. Это является причиной развития ряда побочных эффектов, таких как: гиперкалиемия, гинекомастия, мастопатия, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла и острое почечное повреждение [3-5]. Эплеренон, разработанный в 1987 г., является производным мексренона, метаболита спиронолактона. В отличие от спиронолактона эплеренон не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изоферманта CYP3A4 цитохрома Р-450)[23]. Доза эплеренона in vivo составляет 50-75% от дозы спиронолактона для развития адекватной альдосте-роновой блокады. Экскреция эплеренона производится почками (67 %) и через желудочно-кишечный тракт (32 %) [6]. Сродство эплеренона к минералокортикоидным рецепторам значительно меньше, чем у спиронолактона. Эплеренон обладает высокой степенью селективности к этим рецепторам, что объясняет его лучшую переносимость и меньшую частоту развития побочных эффектов [7]. Оба препарата имеют хорошую биодоступность при приеме с пищей. Связь эплеренона с белками плазмы значительно меньше, чем у спиронолактона (90 %), и составляет 50 %. Концентрация в плазме достигает пика примерно через 1,5-2 ч после приема внутрь, период полураспада составляет 4-6 ч, что значительно меньше такового показателя у спиронолактона (13,8-16,3ч.) [8].
Важнейшим исследованием эплеренона стал проект EM-PHASIS-HS [9], в котором уже через 21 мес независимый исполнительный наблюдательный комитет рекомендовал досрочно остановить исследование ввиду явного превосходства эплеренона
в сравнении с плацебо. Результаты исследования позволили специалистам Европейского общества кардиологов включить препарат в руководство по лечению сердечной недостаточности (СН) [10]. После завершения исследования EPHESUS препарат включен в рекомендации по ведению больных острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом ST (степень доказанности I В) при отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности [11]. Применение эплеренона сопровождается статистически значимым снижением частоты госпитализации по поводу утяжеления СН [12]. В период с 2006 г. по 2009 г. назначаемость антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) достоверно выросла на 7,4 % [13]. Так же в одном из субанализов EPHESUS было указано, что применение эплеренона должно быть ранним, так 3 дня промедления его приема ассоциируется с увеличением общей смертности на 21 %. [14]. Все вышеперечисленное создает дополнительные перспективы для использования эплеренона у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Любое ремоделирование (гипертрофия, дилатация, фиброз) сердца в 7,5 раз увеличивает риск внезапной сердечной смерти. Дилатация полостей сердца является конечной стадией сердечнососудистого континуума и одним из ранних предикторов хронической сердечной недостаточности. Клинические проявления ХСН возникают позже. От правильной тактики терапии пациентов с ди-латацией сердца во многом зависит удлинение каждой ступени сердечно-сосудистого континуума и отдаление его конечного исхода.
Цель исследования: оценка эффективности и безопасности применения эплеренона у больных с ишемической дилатацион-ной кардиопатией без клинических проявлений декомпенсации на фоне стандартной терапии.
Материал и методы
В основу работы легли результаты клинических, инструментальных и биохимических исследований, проведенных у 72 пациентов с ишемической дилатационной кардиопатией без клинических признаков декомпенсации. Все пациенты находились на обследовании на базе кардиологического диспансерного отделения Государственного бюджетного учреждения Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница» с 2015 по 2017 гг. Ишемический
генез кардиопатии подтвержден результатами коронарографии и/или наличием инфаркта миокарда в анамнезе. Все обследуемые были в возрасте от 49 лет до 71 года. Средний возраст 59±7,6 лет. Мужчины составили 97 %, женщины 3 %. Для решения поставленных задач помимо общеклинических данных, в день обращения в лечебное учреждение, а так же через 3 и 6 месяцев после терапии у всех пациентов определяли антропометрические показатели: рост, вес, индекс массы тела, объем талии и бедер. Электрокардиографию в 12-ти стандартных отведениях выполняли по общепринятой методике. Ультразвуковое исследование сердца включало одно-, двухмерную и допплер-эхокардиоскопию (ЭХОКС) осуществлялось по стандартной методике. У каждого обследуемого определялся комплекс эхокардиографических параметров: диаметр аорты, толщину стенки, размер открытия створок аортального клапана, размер левого предсердия в диастолу, конечный систолический (КСР) и конечный диастолический (КДР) размеры полости левого желудочка (ЛЖ), толщину миокарда задней стенки и толщину межжелудочковой перегородки в диастолу, амплитуду и характер движения межжелудочковой перегородки, передне-задний размер правого желудочка (ПЖ), размер легочной артерии (ЛА). Рассчитывали показатели центральной гемодинамики: конечный систолический (КСО) и конечный диастолический (КДО) объёмы ЛЖ, ударный объём (УО), фракцию выброса (ФВ) левого желудочка по общепринятым формулам. Допплер-эхокардиоскопию проводили в импульсно-волновом режиме из апикального доступа. В исследование включались пациенты, имеющие конечный диастолический размер левого желудочка 60 и более мм, не принимавшие ранее антагонисты минералокортикоидных рецепторов и диуретики. В работу не вошли больные, нуждающиеся в протезировании клапана (клапанов), имеющие тяжелую печеночную и/или почечную недостаточность. Все пациенты в первый день обследования, через 3 и 6 месяцев выполняли тест 6 минутной ходьбы. В крови определяли содержание общего белка, глюкозы, мочевины, креатинина, билирубин, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, показатели липидограммы, уровень калия и натрия. В основную группу вошло 42 пациента. Контрольную группу составили 30 больных, находящихся на стандартной терапии, которые по каким-либо причинам не принимали АМКР и петлевые диуретики. По возрастному критерию группы достоверно не отличались.
Пациентам основной и контрольной группы был назначен ра-миприл в начальной дозе 2,5 мг однократно вечером с постепенным увеличением дозы каждую неделю на 2,5 мг до максимально переносимой. Средняя доза рамиприла составила 7,65±0,61 мг/сутки. Кроме этого пациенты принимали небиволол, начиная с 2,5 мг с увеличением дозы на 2,5 мг 1 раз в 2 недели до достижения целевой частоты сердечных сокращений под контролем АД. Средняя доза небиволола составила 5,25 ± 0,25 мг/сут. В качестве антиагреганта использована кишечно-растворимая форма ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут. Из статинов применяли розувастатин в дозе 20-40 мг в зависимости от показателей липидограммы и активности трансаминаз. В основной группе всем пациентам к стандартной терапии был добавлен селективный антагонист альдостерона эплеренон в начальной дозе 25 мг 1 раз утром в течение 30 дней, далее 50 мг 1 раз в день. Увеличение дозы эплеренона проводили под контролем артериального давления и уровня калия крови. Если на фоне терапии уровень калия повышался до 5,5 ммоль/л - пациенты оставались на дозе эплеренона 25 мг в сутки. Средняя доза эплеренона к третьему месяцу терапии составила 35,5 ± 5,5 мг. К шестому месяцу терапии дозу удалось увеличить до 43,3 ± 4,3 мг. Основным фактором, препятствующим назначению эплеренона в целевой дозе 50 мг было низкое артериальное давление. Случаев повышения уровня калия выше 5,5 ммоль/л не наблюдалось.
Статистическая обработка полученного материала выполнялась в программе MicrosoftExcelWindows. Рассчитывались следующие статистические показатели: средняя арифметическая
(М), среднее квадратичное отклонение (а). Для сравнений в зависимых группах использовался Т-критерий Стъюдента. Сравнение проводилось между исходными параметрами и показателями через 3 и 6 месяцев от начала терапии.
Результаты и обсуждение По исходным антропометрическим показателям (табл. 1) группы статистически значимо не отличались. К 6 месяцу лечения отмечено уменьшение индекса массы тела (ИМТ) в основной группе на 6,25 % (р<0,05) по сравнению с исходными показателями и уменьшение объема талии на 8,33 % (р<0,05). Данный факт объясняется уменьшением степени абдоминального ожирения, поскольку каких-либо признаков задержки жидкости выявлено не было. Вероятно, это связано с регулярным посещением доктора и контролем пациентов за собственным весом.
Таблица 1
Динамика основных антропометрических показателей у пациентов, принимающих эплеренон, в сравнении со стандартной терапией через 3 и 6 месяцев лечения (М±а)
Показатели, единицы измерения Контроль, n=30 Группа, принимающих эплеренон, n=42
До После До 3 мес 6 мес
Рост, см 173±16,5 173±16,5 175±17,1 175±17,1 175±17,1
Вес, кг 93,6±9,2 94,7±9,1 93,2±8,1 93±8,2 87,4±7,8
ИМТ 31,27±3,2 31,6±3,1 30,4±2,9 30,37±2,8 28,5±2,6*
ОТ, см 105,8±10,1 108,8±10,2 108±9,6 106±9,5 99±8,8*
ОБ, см 105,1±10,3 106,7±10,2 108±9,9 108,1±9,8 106,2±9,7
ОТ/ОБ 0,95±0,08 0,98±0,09 1,0±0,08 0,98±0,09 0,93±0,08
Примечание: ИМТ- индекс массы тела, ОТ- объем талии, ОБ - объем бедер, ' - р < 0,05 по сравнению с исходными параметрами.
Как видно из таблицы 2, по исходным эхокардиоскопическим параметрам группы статистически значимо не отличались. Через 3 месяца в группе больных, принимающих эплеренон наблюдалась тенденция к уменьшению конечного диастолического размера правого желудочка и статистически значимое снижение этого показателя к 6 месяцу на 7,14 % (р<0,05), конечного диастолического размера ЛЖ на 6,35 % к 3-му и на 7,94 % к 6-му месяцу от начала терапии (р<0,05). Конечный диастолический объем левого желудочка так же достоверно уменьшился на 11,4 % и 14,36 % соответственно (р<0,05).
Таблица 2
Показатели кардиогемодинамики у пациентов, принимающих эплеренон, в сравнении со стандартной терапией через 3 и 6 месяцев лечения (М±а)
Показатели, единицы измерения Контроль, n=30 Группа, принимающих эплеренон, n=42
Исходн. 6 мес Исходн. 3 мес 6 мес
ПЖ, мм 25,5±2,6 31,5±2,9* 28±2,3 27±2,2 26±2,1*
ЛП, мм 42,25±4,1 45±4,3 43±4,1 41±4,2 42±4,2
КДР, мм 65,5±6,1 65,5±6,4 63±5,7 59±5,4* 58±5,3*
КДО, мм 224±22,1 223,25±20,5 202±19,7 179±17,1* 173±16,3*
ТМЖП, мм 12,5±1,1 12,75±1,2 14±1,1 13±1,2 12±1,1
ТЗС, мм 12,75±1,2 12,5±1,3 13±1,1 12±1,1 11±1,2
ФВ, % 43,25±4,1 43,5±4,2 48±4,1 50±4,2 50±4,1
РМК 1,5±0,13 1,6±0,12 1,5±0,11 1,3±0,12* 1,3±0,11*
РТК 1,2±0,11 1,2±0,13 1±0,11 0,9±0,08* 0,9±0,07*
Примечание: ПЖ - правый желудочек; ЛП-левое предсердие; КДР - конечно-диастолическийразмер;КДО - конечный диастолический объем; ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки; ТЗС - толщина задней стенки левого желудочка; ФВ - фракция выброса, РМК-регургитация на митральном клапане; РТК- регургитация на трикуспидальном клапане;' - р < 0,05 по сравнению с исходными параметрами.
В то же время в контрольной группе наблюдалось увеличение конечного диастолического размера правого желудочка на 23,53 % (р<0,05). При этом конечный диастолический размер и конечный диастолический объем левого желудочка статистически значимо не изменились. Через 3 месяца от начала терапии в основной группе наблюдалось статистически значимое уменьшение степени регургитации на митральном клапане на 13,33 % (р<0,05). Через 6 месяцев терапии эффект сохранялся на прежнем уровне. В контрольной группе наблюдалась тенденция к увеличению степени регургитации на митральном клапане. Регургитация на трикуспидальном клапане в основной группе также статистически значимо уменьшилась на 10 % (р<0,05) через 3 месяца терапии. В дальнейшем к 6 месяцу каких-либо изменений не отмечалось. В контрольной группе степень регургитации на трикуспидальном клапане не претерпевала никаких изменений. Уменьшение степени регургитации на митральном и трикуспидальном клапанах могло быть обусловлено уменьшением размеров левого и правого желудочков в основной группе. Обращала внимание так же тенденция к уменьшению размеров левого предсердия в основной группе. В то время как в контрольной группе наоборот наметилась тенденция к его увеличению.
Таблица 3
Тест шестиминутной ходьбы и уровни калия и натрия в сыворотке крови у пациентов, принимающих эплеренон, в сравнении со стандартной терапией через 3 и 6 месяцев лечения (М±т)
Таблица 4
Динамика показателей эхокардиоскопии у пациентов с различным эффектом от терапии эплереноном
(М±т)
Показатели, единицы измерения Подгруппа 1 (положительный эффект, n=25) Подгруппа 2 (отсутствие эффекта, n=17)
Исходно 3 мес 6 мес Исходно 3 мес 6 мес
ПЖ, мм. 28,1±2,5 26,1 ±2,4* 26±2,4* 28,2±2,6 28,1±2,6 26±2,5*
ЛП, мм. 43±3,9 41,5±4,1 41±3,8 43,8±3,9 43±4,1 43±4,2
КДР, мм. 64,3±6,1 59±5,7* 59±5,6* 59,3±5,7** 58,3±5,8 55±5,9*
КДО, мм. 213±21,1 175±16,9* 175±16,8* 178,6±17,4** 172,1±17,1 150±15,2*
ФВ % 47,7±4,3 49,4±4,7 49,3±4,6 50±4,9 50,5±4,8 51,5±4,7
РМК 1,5±0,11 1,3±0,12* 1,3±0,11* 1,6±0,12 1,5±0,11 1,4±0,09*
РТК 0,9±0,06 0,8±0,05* 0,8±0,04* 1,15±0,1 1,1±0,09 1,1±0,08*
Показатели, единицы измерения Контроль, n=30 Группа принимающих эпле-ренон, n=42
Исходн. 6 мес Исходн. 3 мес 6 мес
ТШХ 420±40 400±38 420±39 470±41* 490±42*
К+ ммоль/л 4,6±0,41 4,8±0,42 4,1±0,41 4,2±0,42 4,2±0,41
Na+ммоль/л 142±14,1 144±14,3 144±14,2 142±14,1 140±13,9
Примечание: ТШХ - тест шестиминутной ходьбы. К+ - уровень калий; Na+ - уровень натрий; * - р < 0,05 по сравнению с исходными параметрами.
Как следует из таблицы 3, статистически значимого изменения уровня калия и натрия как в основной, так и в контрольной группе не обнаружено. Установлено достоверное увеличение теста шестиминутной ходьбы в группе,принимающих эплеренон на 11,7 % (р<0,05) в сравнении с исходным показателем к 3-му месяцу терапии. Через 6 мес тест шестиминутной ходьбы также увеличился на 16,7 % (р<0,05) по сравнению с исходными параметрами.
Следует отметить, что положительная динамика на фоне терапии, включающей эплеренон, в виде уменьшения конечного диастолического размера и конечного диастолического объема по сравнению с исходными данными выявлена в 69 % случаев. В 5 % не выявлено статистически значимого изменения объемов ЛЖ. У остальных 26 % пациентов несмотря на добавление эплеренона к стандартной терапии размеры ЛЖ не изменились. Для выяснения причин отсутствия эффекта от добавления к терапии эплеренона, пациенты, основной группы были разбиты на 2 подгруппы. В подгруппу 1 вошли лица, с положительным эффектом от приема эплеренона, в группу 2 - те, у которых на прием эплеренона не наблюдалось эффекта или выявлена отрицательная динамики в виде увеличения объема ЛЖ. Выполнен субанализ изменений исследованных нами параметров в зависимости от эффектив-
Примечание: ПЖ - правый желудочек; ЛП - левое предсердие; КДР - конечно-диастолический размер; КДО - конечный диастолический объем; ФВ - фракция выброса, РМК - регургитация на митральном клапане; РТК- регургитация на трикуспидальном клапане; * - р < 0,05 по сравнению с исходными параметрами; ** - р < 0,05 по сравнению с подгруппой 1.
ности эплеренона. Как видно из таблицы 4, в 1-й подгруппе исходные значения КДР и КДО были достоверно выше, чем во 2-й подгруппе. Так, КДР превышал значения в 1-й подгруппе по сравнению со 2-й на 7,6 %, а КДО на 22,6 % (р<0,05). По остальным кардиогемодинамическим параметрам группы достоверно не отличались. Таким образом, значимый эффект от приема эплеренона был ассоциирован с исходно большими размерами левого желудочка. Обращает внимание, что в дальнейшем к шестому месяцу терапии во второй подгруппе отмечается появление отсроченного эффекта в виде достоверного уменьшения конечного диастолического размера правого желудочка на 7,8 % (р<0,05), КДР ЛЖ на 7,25 % и КДО ЛЖ на 16,01 % (р<0,05) и уменьшения регургитации на митральном и на трикуспидальном клапанах соответственно на 12,5 и 13,04 % (р<0,05).
Отсутствие положительной динамики параметров эхокар-диоскопии на фоне стандартной терапии, включающей прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бе-та-блокаторов, антиагрегантов и статинов связано, вероятно, с феноменом «ускользания» концентрации альдостерона от действия иАПФ. Данный факт обусловливает возвращение концентрации альдостерона в крови к исходному уровню или превышению такого уровня на фоне стандартной терапии. Альдостерон - минерало-кортикоидный гормон, секретируемый корой надпочечников. У пациентов с высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых заболеваний концентрация альдостерона во много раз превышает показатели у здоровых лиц (5-15 нг/дл) и может достигать 300 нг/ дл [15]. Уровень альдостерона напрямую пропорционален степени гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) [16]. Хорошо известно, что длительная повышенная активность альдостерона приводит к развитию ряда нежелательных эффектов со стороны сердечнососудистой системы, а именно: повышению уровня артериального давления, чрезмерной задержке натрия, снижению уровня калия, накоплению жидкости. Альдостерон вызывает так же окислительное повреждение клетки, и эндотелиальную дисфункцию [18]. Подобные патофизиологические особенности делают альдостерон главной мишенью в терапии больных с сердечной патологией. Альдостерон значительно ускоряет процессы пролиферации фибробластов [19] и усиление синтеза и накопление коллагена III типа [20], что ведет к выраженному фиброзированию крупных, средних и мелких сосудов, а также интрамуральных - в предсердиях и желудочках [17,21]. Помимо этого, альдостерон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, увеличивая свободно радикальное окисление, что обусловливает развитие воспаления, ремоделирование, апоптоза и фиброза [22]. Фиброз миокарда может привести к необратимости патологического ремоделирования полостей сердца и дальнейшему прогрессиро-
ванию сердечно-сосудистого континуума. После проведения дополнительного исследования RALES была выдвинута теория, что применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) позволяет ограничить повышенный обмен внеклеточного матрикса в сердце больных ХСН, что может отчасти обусловливать предупреждение ремоделирования сердца. Кроме того эплеренон приводит к снижению концентрации медиаторов воспаления в крови, жесткости артерий, соотношения между коллагеном и эластином в стенке сосудов [24]. Наряду с прямым антиальдосте-роновым эффектом в клинических исследованиях приводятся дополнительные эффекты альдостероновой блокады на рецептор-ном уровне. К ним относятся увеличение биодоступности оксида азота; снижение уровня PIIINP, маркера процессов образования и дегидратации коллагена; повышение миокардиального захвата норадреналина; уменьшение желудочковых нарушений ритма сердца; улучшение вариабельности ритма сердца; увеличение ФВ ЛЖ, уменьшение индекса систолического и диастолического объема ЛЖ, снижение уровня PIIINP и транскардиальной экстракции у больных после острого инфаркта миокарда [25].
Выработка альдостерона ограничивает эффекты длительного применения ИАПФ и БРА у больных с ХСН. Наличие такого феномена объясняет эффективность добавления эплеренона к базовой терапии больных с ХСН. Исходя из этого, применение эплеренона ведет к положительным эффектам у больных с хронической сердечной недостаточностью. Вот почему важно использовать все имеющиеся возможности для обратного развития ишемической дилатационной кардиопатии даже при отсутствии явлений декомпенсации.
Заключение
Установлено что терапия, селективным антагонистом ми-нералокортикоидных рецепторов эплереноном у больных с компенсированной сердечной недостаточностью улучшает функциональное состояние миокарда и положительно влияет на показатели кардиогемодинамики.
Уменьшение размеров ЛЖ зависит от выраженности ди-латации левого желудочка до начала терапии. Эффект терапии выражен в большей степени у пациентов с более высокими значениями КДР и КДО. У ряда пациентов эффект от приема носит отсроченный характер и появляется к 6-му месяцу от начала терапии.
Улучшение кардиогемодинамических параметров сопровождается уменьшением функционального класса хронической сердечной недостаточности, согласно динамике теста шестиминутной ходьбы.
Эплеренон в составе терапии ингибиторами АПФ, бета-бло-каторами, статинами и антиагрегантами не вызывает явлений гиперкалиемии.
Литература
1. Карпов ЮА. Эплеренон: улучшение прогноза у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической патологии. Атмосфера. Новости кардиологии. 2014(2):28-37.
2. Андреев ДА. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в клинической практике. Consiliummedicum. 2013;15(5):67-70.
3. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. The NewEngland Journalof Medicine. 2011(364):11 — 21.
4. Chronic heart failure: management of chronic heart failure in adults in primary and secondary care. London: National Institute for Clinical Excellence (NICE). 2010:.
5. Armanini D, Sabbadin C, Dona G, Clari G, Bordin L. Aldosterone receptor blockers spironolactone and canrenone: two multivalent drugs. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2014(15):909-12.
6. Соболева ВН, Таратухин ЕО. Антагонисты минералокортикоидов: селективность дает новые возможности терапии сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2015(1):104—24.
7. Maren BA, Leopold JA. Aldosterone receptor antagonists: effective but often forgotten. Circulation. 2010;7(121):934-9.
8. Schepkens H, Vanholder R, Billiouw JM, Lameire N. Life-threatening hyperkalemia during combined therapy with angiotensin-convertingenzyme inhibitors and Spironolactone: an analysis of 25 cases. The American Journal of Medicine. 2001(110):438—41.
9. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal. 2012(33):1787-847.
10. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. The New England Journal of Medicine. 2011;364(1):11 — 21.
11. Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Bl mstrom-Lundqvist C, Borger MA, Di Mario C, Dickstein K, Ducrocq G, Fernandez-Aviles F, Gershlick AH, Giannuzzi P, Halvorsen S, Huber K, Juni P, Kastrati A, Knuuti J, Lenzen MJ, Mahaffey KW, Valgimigli M, Widimsky P, Zahger D. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal. 2012;33(20):2569 — 619.
12. Rogers JK, McMurray JJ, Pocock SJ, Zannad F, Krum H, Dirk J, Swedberg KV, Shi H, Vincent J, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms: analysis of repeat hospitalizations. Circulation. 2012;126:2317-23.
13. Rassi AN, Cavender MA, Fonarow GC, Cannon CP, Hernandez AF, Peterson ED, Peacock WF, Laskey WK, Rosas SE, Zhao X, Schwamm LH, Bhatt DL. Temporal trends and predictors in the use of aldosterone antagonists post-acute myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 2013;61(1):35 — 40.
14. Chan PS, Soto G, Jones PG, Nallamothu BK, Zhang Z, Weintraub WS, Spertus JA. Insight From the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarktion Heart Failure Efficacy and Survival Stydy (EPHESUS). Circulation. 2009;119:398-407.
15. Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. The New England Journal of Medicine. 2001(345):1689-97.
16. McMurray JJ, Pitt B, Latini R, Maggioni AP, Solomon SD, Keefe DL, Ford J, Verma A, Lewsey J. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circulation. Heart Failure. 2008;1:17-24.
17. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C, Nishiyama K, Yamamoto T, Fujii M, Horie M. Effect of Eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A1c levels in patients with chronic heart failure. American Heart Journal. 2010;160(5):915—21.
18. Edelmann F, Schmidt AG, Gelbrich G, Binder L, Herrmann-Lingen C, Halle M, Hasenfuss G, Wachter R, Pieske B. Rationale and design of the "aldosterone receptor blockade in diastolic heart failure" trial: a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to determine the effects of spironolactone on exercise capacity and diastolic function in patients with symptomatic diastolic heart failure (Aldo-DHF). European Journal of Heart Failure. 2010;12(8):874-82.
19. Kritis AA, Gouta CP, Liaretidou EI, Kallaras KI. Latest aspects of aldosterone action on the heart muscle. Journal of Physiology and Pharmacology. 2016;67(1):21 — 7.
20. Атрощенко ЕС. Роль альдостерона в патогенезе хронической сердечной недостаточностью и эффективность применения его антагонистов. Медицинские новости. 2012;8:4-8.
21. Masson S, Latini R, Milani V, Moretti L, Grazia MR, Carbonieri E, Frisinghelli A, Minneci C, Valisi M, Maggioni PA, Marchioli R, Tognoni G, Tavazzi. Prevalence and Prognostic Value of Elevated Urinary Albumin Excretion in Patients With Chronic Heart Failure Clinical perspective. Circulation. Heart Failure. 2010;3:65-72.
22. Гиляревский СР, Голшмид МВ, Кузьмина ИМ. Блокада минералокортикоидных рецептор при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: клинические и фармакологические аспекты применения эплеренона. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016;3(89):143-50.
23. Danjuma MI, Mukherjee I, Makaronidis J, Osula S. Converging indications of aldosterone antagonists (spironolactone and eplerenone): a narrative review of safety profiles. Current Hypertension Reports. 2014;16:414.
24. Savoia C, Touyz RM, Amiri F, Schiffrin EL. Selective mineralocorticoid receptor blocker eplerenone reduces resistance artery stiffness in hypertensive patients. Hypertension. 2008;51:432-39.
25. Осмоловская ЮФ, Терещенко СН, Жиров ИВ. Место антагонистов минералокортикоидных рецепторов в терапии больных с ХСН. ConsiliumMedicum. 2013;10:70-4.
References
1. Karpov YuA. Eplerenone: improved prognosis in patients with chronic heart failure of ischemic pathology. Atmosphere. News of Cardiology. 2014;2:28-37. (In Russian)
2. Andreev DA. Antagonists of mineralocorticoid receptor in clinical practice. Consiliummedicum. 2013;15(5):67-70. (In Russian)
3. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. The New England Journal of Medicine. 2011;364:11-21.
4. Chronic heart failure: management of chronic heart failure in adults in primary and secondary care. London: National Institute for Clinical Excellence (NICE). 2010:.
5. Armanini D, Sabbadin C, Dona G, Clari G, Bordin L. Aldosterone receptor blockers spironolactone and canrenone: two multivalent drugs. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2014;12:909-12.
6. Soboleva VN, Taratukhin EO. Mineralocorticoid antagonists: selectivity gives more opportunities for heart failure therapy. Russian Journal of Cardiology. 2015;1:104-24. (In Russian)
7. Maron BA, Leopold JA. ldosterone receptor antagonists: effective but often forgotten. Circulation. 2010;121(7):934-9.
8. Schepkens H, Vanholder R, Billiouw JM, Lameire N. Life-threatening hyperkalemia during combined therapy with angiotensin-convertingenzyme inhibitors and Spironolactone: an analysis of 25 cases. The American Journal of Medicine. 2001;110:438-41.
9. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal. 2012;33:1787-847.
10. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. The New England Journal of Medicine. 2011;364(1):11 —21.
11. Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Bl mstrom-Lundqvist C, Borger MA, Di Mario C, Dickstein K, Ducrocq G, Fernandez-Aviles F, Gershlick AH, Giannuzzi P, Halvorsen S, Huber K, Juni P, Kastrati A, Knuuti J, Lenzen MJ, Mahaffey KW, Valgimigli M, Widimsky P, Zahger D. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal. 2012;33(20):2569-619.
12. Rogers JK, McMurray JJ, Pocock SJ, Zannad F, Krum H, Dirk J, Swedberg KV, Shi H, Vincent J, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms: analysis of repeat hospitalizations. Circulation. 2012;126:2317-2323.
13. Rassi AN, Cavender MA, Fonarow GC, Cannon CP, Hernandez AF, Peterson ED, Peacock WF, Laskey WK, Rosas SE, Zhao X, Schwamm LH, Bhatt DL. Temporal trends and predictors in the use of aldosterone antagonists post-acute myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 2013;61(1):35-40.
14. Chan PS, Soto G, Jones PG, Nallamothu BK, Zhang Z, Weintraub WS, Spertus JA. Insight From the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarktion Heart Failure Efficacy and Survival Stydy (EPHESUS). Journal of therapy. 2009;199;:398-407.
15. Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. The New England Journal of Medicine. 2001(345):1689-97.
16. McMurray JJ, Pitt B, Latini R, Maggioni AP, Solomon SD, Keefe DL, Ford J, Verma A, Lewsey J. Effects of the oral direct renin inhibitor
aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circulation. Heart Failure. 2008;1:17-24.
17. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C, Nishiyama K, Yamamoto T, Fujii M, Horie M. Effect of Eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A1c levels in patients with chronic heart failure. American Heart Journal. 2010;160(5):915 — 21.
18. Edelmann F, Schmidt AG, Gelbrich G, Binder L, Herrmann-Lingen C, Halle M, Hasenfuss G, Wachter R, Pieske B. Rationale and design of the "aldosterone receptor blockade in diastolic heart failure" trial: a doubleblind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to determine the effects of spironolactone on exercise capacity and diastolic function in patients with symptomatic diastolic heart failure (Aldo-DHF). European Journal of Heart Failure. 2010;12(8):874-82.
19. Kritis AA, Gouta CP, Liaretidou EI, Kallaras KI. Latest aspects of aldosterone action on the heart muscle. Journal of Physiology and Pharmacology. 2016;67(1):21 —30.
20. Atroshchenko ES. The role of aldosterone in the pathogenesis of chronic heart failure and the effectiveness of its antagonists. Medical News. 2012;8:4-8. (In Russian)
21. Masson S, Latini R, Milani V, Moretti L, Grazia MR, Carbonieri E, Frisinghelli A, Minneci C, Valisi M, Maggioni PA, Marchioli R, Tognoni G, Tavazzi. Prevalence and Prognostic Value of Elevated Urinary Albumin Excretion in Patients With Chronic Heart Failure Clinical perspective. Circulation. Heart Failure. 2010;3:65-72.
22. Gilyarevsky SP, Golshmid MB, Kuz'mina IM. The blockade of the mineralocorticoid receptor in the treatment of patients with cardiovascular disease: clinical and pharmacological aspects of the use of eplerenone. Heart: a magazine for practicing physicians. 2016;3(89):143-50. (In Russian)
23. Danjuma MI, Mukherjee I, Makaronidis J, Osula S. Converging indications of aldosterone antagonists (spironolactone and eplerenone): a narrative review of safety profiles. Current Hypertension Reports. 2014(16):414.
24. Savoia C, Touyz RM, Amiri F, Schiffrin EL. Selective mineralocor-ticoid receptor blocker eplerenone reduces resistance artery stiffness in hypertensive patients. Hypertension. 2008;51:432-9.
25. Osmolovskaya YuF, Tereshchenko SN, Zhirov IV. Mineralocorticoid receptor antagonists place in the treatment of patients with CHF. ConsiliumMedicum. 2013;10:70-4. (In Russian)
Сведения об авторах
Чепурненко Светлана Анатольевна, Ростовский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; Ростовская областная клиническая больница; адрес: Российская Федерация, 344015 г. Ростов-на-Дону, ул. Благодатная 170; тел.: +7(918)5072893; e-mail: с[email protected]
Артюхова Нина Владимировна, Ростовский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; тел.: +7(928)1515465; e-mail: [email protected]
Шавкута Галина Владимировна, Ростовский государственный медицинский университет; адрес: Российская Федерация, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; тел.:+7(909)4069504; e-mail:[email protected]
Information about the authors
Chepurnenkо Svetlana Anatolievna, Rostov State Medical University; Address: 29, Nakhichevan Trans., Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022; Rostov Regional Clinical Hospital; Address: 170, Blagodatnaya street, Rostov-on-Don 344015, Russian Federation; Phone: +7(918)5072893; e-mail: с[email protected]
Artyukhova Nina Vladimirovna, Rostov State Medical University; Address: 29, Nakhichevan Trans., Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022; Phone: +7(928)1515465; e-mail: [email protected]
Shavkuta Galina Vladimirovna, Rostov State Medical University; Address: 29, Nakhichevan Trans., Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022; Phone: +7(909)4069504; e-mail: [email protected]
Поступила 15.03.2017 г.
Принята к печати 26.04.2017 г.
