Научная статья на тему 'Трастузумаб в лечении больных раком молочной железы'

Трастузумаб в лечении больных раком молочной железы Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

CC BY
928
73
Поделиться
Ключевые слова
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / BREAST CANCER / ХИМИОТЕРАПИЯ / CHEMOTHERAPY / ТРАСТУЗУМАБ / TRASTUZUMAB

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Ермаков Н.Б., Путырский Л.А.

Приводятся результаты клинических испытаний препарата таргетной противоопухолевой терапии трастузумаба, которые легли в основу современных клинических рекомендаций по его применению в лечении больных раком молочной железы, как в случаях метастатического опухолевого процесса, так и после радикальных операций.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Ермаков Н.Б., Путырский Л.А.,

Trastuzumab for treatment of patients with breast cancer

The results of clinical trials of trastuzumab are resumed, which formed the modern clinical recommendations regarding its application in the treatment of patients with breast cancer, in both metastatic and local forms of disease.

Текст научной работы на тему «Трастузумаб в лечении больных раком молочной железы»

ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Трастузумаб в лечении больных раком молочной железы

Ермаков Н.Б., Путырский Л.А.

РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова, Минск

Ermakov N.B., Putyrsky L.A.

N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus, Minsk

Trastuzumab for treatment of patients with breast cancer

Резюме. Приводятся результаты клинических испытаний препарата таргетной противоопухолевой терапии трастузумаба, которые легли в основу современных клинических рекомендаций по его применению в лечении больных раком молочной железы, как в случаях метастатического опухолевого процесса, так и после радикальных операций. Ключевые слова: рак молочной железы, химиотерапия, трастузумаб.

Summary. The results of clinical trials of trastuzumab are resumed, which formed the modern clinical recommendations regarding its application in the treatment of patients with breast cancer, in both metastatic and local forms of disease. Keywords: breast cancer, chemotherapy, trastuzumab.

Рак молочной железы (РМЖ) - самое распространенное злокачественное новообразование у женщин. Ежегодно в мире заболевают более миллиона женщин, из них 400 000 умирают. В Республике Беларусь в 2010 г. заболели 3652 женщины, умерли 1234. [1].

Согласно современным представлениям о патогенезе РМЖ, на момент установления диагноза заболевание в большинстве случаев носит системный характер. Локальные способы лечения (хирургический и лучевой) не в состоянии обеспечить эрадикацию опухоли. Это касается не только исходно метастатического опухолевого процесса, но и большинства локализованных форм. Стандартные методики химио- и гормонотерапии, позволяя увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с диссеминированным опухолевым процессом, заметно улучшают и результаты лечения операбельного РМЖ, применяясь в «профилактическом», адъ-ювантном режиме. Необходимо отметить, что первые успешные попытки индивидуализации лекарственного лечения больных злокачественными новообразованиями в зависимости от характеристик опухолевой ткани относятся именно к системному лечению РМЖ - назначение гормональной терапии в зависимости от экспрессии гормональных рецепторов в опухолевых клетках.

Развитие молекулярной биологии позволило сделать еще один важный шаг в этом направлении. Идентифицированные рецепторы эпидермального фактора роста 2-го типа, гиперэкспрессия которых

уже в середине 1980-х гг. была определена как неблагоприятный прогностический фактор, стали новой терапевтической мишенью. Эти рецепторы, кодируемые геном Нег-2, или С-егЬВ-2, присутствуют и в нормальных тканях молочной железы человека (в среднем 20 000-50 000 рецепторов на поверхности клетки), участвуя в регуляции процессов пролиферации, однако их гиперэкспрессия (когда количество рецепторов достигает 1 млн и более) наблюдается в 20-30% случаев РМЖ [3]. Опухолевая болезнь в этих случаях протекает более агрессивно, чаще наблюдается диссеминация опухолевого процесса после «радикального» лечения, меньше продолжительность жизни пациенток с метастатическими формами. Была разработана концепция, целью которой стало повышение эффективности лечения больных РМЖ за счет ограничения аномальной функции избыточного числа рецепторов Нег-2. Результатом такого подхода к целенаправленной (тар-гетной) терапии стало появление трасту-зумаба.

Трастузумаб (Герцептин) - это гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора Нег-2/ пей. Механизм действия препарата многогранен и в настоящее время изучен не полностью, однако основными моментами считают противодействие сигнальным механизмам роста, инициируемым рецепторами Нег-2, ускорение деградации рецепторных белков Нег-2, мобилизацию иммунных клеток на воздействие и уничтожение опухолевых клеток-мишеней

посредством антителзависимой клеточ-но-опосредованной цитотоксичности, а также уменьшение концентрации эн-дотелиального фактора роста и других ангиогенных факторов. Кроме того, уже доклинические исследования выявили синергизм терапевтического действия при использовании трастузумаба с целым рядом «классических» цитостатиков [23].

Предпосылка для успешного применения трастузумаба - надежное выявление гиперэкспрессии рецепторов Her-2/ neu. Существуют два основных метода: иммуногистохимический, позволяющий выявить собственно гиперэкспрессию протеина Her-2 (градации от 0 до 3+), а также метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), определяющий амплификацию гена Her-2 (более дорогая, но и более точная методика) [4].

Первые же клинические испытания II фазы выявили высокую противоопухолевую активность трастузумаба у больных Her-2-позитивным РМЖ, ранее получавших по несколько линий химиотерапии - как в монорежиме (табл. 1), так и в сочетании с цисплатином (табл. 2).

Следующим важным шагом в клинических испытаниях препарата стало базовое исследование II фазы (H0649g), в котором 222 пациентки с метастатическим РМЖ получали трастузумаб в виде монотерапии во второй-третьей линии лекарственного лечения (табл. 3). В исследование включали пациенток с имму-ногистохимически выявленной гиперэкспрессией Her-2/neu 2+ и 3+.

В ходе этого исследования было обнаружено, что как непосредственный

Опыт клинического использования мн фармацевтических препаратов

Таблица 1 Эффективность

трастузумаоа в монотерапии после нескольких линий химиотерапии [7]

Ответ n %

Непосредственный эффект 5 11,6

Полные регрессии 1 2,3

Частичные регрессии 4 9,3

Стабилизация 16 37,2

Минимальный ответ 2 4,6

Прогрессирование 22 51,2

Таблица 2 Эффективность терапии

трастузумаоом в сочетании

с цисплатином после

нескольких линий

химиотерапии [18]

Ответ n %

Непосредственный эффект 9 24,3

Полные регрессии 0 0

Частичные регрессии 9 24,3

Стабилизация 6 16,2

Минимальный ответ 3 8,1

Прогрессирование 19 51,4

эффект, так и показатели выживаемости были заметно выше в группе пациенток с более выраженной экспрессией Her-2/neu (3+). Непосредственный эффект составил 18% против 15% для всей группы, медиана общей выживаемости - 16,4 мес. против 13 мес. соответственно. Дополнительное тестирование образцов опухолевой ткани с помощью методики флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), позволяющей выявить амплификацию гена Her-2, обнаружило, что для FISH-положительных пациенток непосредственный эффект составил 20% (для FISH-отрицательных - 0). Было выявлено также, что в группе ИГХ 2+ непосредственный эффект от лечения трастузумабом был отмечен только в случаях FlSH-положительных опухолей [10].

Наиболее частыми (до 40%) побочными эффектами лечения трастузумабом стали инфузионные реакции в виде лихорадки и озноба, как правило, незначительные или умеренные. Обычно наблюдались только при первом введении препарата и успешно купировались парацетамолом и/или димедролом. Наиболее серьезными проявлениями токсичности стали нарушения функции сердца, наблюдавшиеся у 4,7% пациенток, однако лишь в 1 % случаев эти нарушения стали причиной прекращения лечения [8].

Завершением клинических испытаний, определивших место трастузумаба в лечении пациенток с метастатическим РМЖ, стало рандомизированное исследование III фазы. 469 женщин, ранее не получавших лечение по поводу метастатического РМЖ, были рандомизированы для химиотерапии с трастузумабом либо только химиотерапии. Пациенткам, ранее получавшим антрациклины в адъю-вантном режиме, назначался паклитак-сел, а в большинстве случаев лечение проводилось комбинацией доксоруби-цина и циклофосфамида (АС). В исследование также включали больных с иммуногистохимически выявленной гиперэкспрессией Her-2/neu 2+ и 3+. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования опухолевого процесса (ВДП), дополнительно изучались непосредственный эффект, длительность ремиссии, а также общая выживаемость (табл. 4) [24].

Включение трастузумаба в схему лечения позволило достоверно увеличить все основные показатели эффективности противоопухолевого лечения. Анализ, проведенный отдельно для категории женщин с ИГХ3+ опухолью, продемонстрировал, что для этой категории пациенток преимущество добавления трастузу-маба было еще больше. В группе ИГХ 2+ добавление трастузумаба существенно улучшило результаты лечения только у женщин с FISH-положительными, но не FISH-отрицательными опухолями.

Таким образом, была определена тактика лечения пациенток с ИГХ 2+ статусом: в таких ситуациях ныне считается необходимым выполнение FISH, и только в случае FISH-позитивных опухолей проводится лечение трастузумабом [28].

Дополнительные данные были получены при анализе токсичности химиотерапии в обеих группах. В целом препарат переносился хорошо. Помимо инфузи-онных реакций (лихорадка и ознобы), в группе пациенток, получавших трастузу-маб, было отмечено некоторое увеличение частоты анемий, лейкопений, диареи и инфекций. Однако наиболее значимые в плане клинического использования препарата данные были получены при анализе проявлений кардиотоксичнос-ти. Назначение трастузумаба на фоне химиотерапии по схеме доксорубицин + циклофосфан привело к резкому увеличению кардиотоксичности, свойственной антрациклинам. В этой группе пациенток явления сердечной недостаточности были выявлены в 26-28% случаев (в группе, получавшей только АС - у 6,0-9,6%, различия статистически достоверны). В группах больных, получавших паклитаксел, частота случаев сердечной недостаточности достоверно не различалась.

В результате анализа полученных данных было рекомендовано исключить совместное применение трастузумаба и антрациклинов, а лечение трастузумабом проводить при тщательном мониторинге сократительной способности миокарда [14].

Эффективность и безопасность применения трастузумаба совместно с так-санами была подтверждении еще в одном рандомизированном исследовании. Монотерапия доцетакселом сравнивалась с комбинацией доцетаксела и трастузума-ба в первой линии лечения пациенток с метастатическим РМЖ (табл. 5). По всем основным показателям эффективности лечения комбинация статистически достоверно превосходила монотерапию доцетакселом, при том что часть пациенток из группы монотерапии впоследствии получала трастузумаб [15].

Комбинации трастузумаба с другими цитостатиками изучены гораздо меньше, исключая, пожалуй, только карбоплатин. Два масштабных исследования были предприняты с целью оценить эффективность включения карбоплатина в комбинацию таксанов и трастузумаба. Одно из них, в котором оценивалась эффективность добавления карбоплатина к комбинации паклитаксела и трастузумаба, обнаружив увеличение непосредственной эффективности и медианы времени

Таблица 3 Основное исследование II фазы. Эффективность монотерапии трастузумабом [10]

Критерий Показатели эффективности

Непосредственный эффект 34 чел. (15%)

Полные регрессии 8 чел. (3,6%)

Частичные регрессии 26 чел. (11,7%)

Медиана времени до прогрессирования, мес. 3,1

Медиана длительности ремиссии, мес. 9,1

Медиана общей выживаемости, мес. 13,0

Опыт клинического использования

фармацевтических препаратовНьлГ

Таблица 4 Исследование III фазы. Эффективность химиотерапии в комбинации с трастузумабом [24]

Критерий Химиотерапия + трастузумаб Химиотерапия

Медиана ВДП, мес. 7,4 (7,8) 4,6 (4,6)

Непосредственный эффект, % 50 (56) 32 (31)

Медиана общей выживаемости, мес. 25 (29) 20 (20)

Медиана продолжительности ремиссии, мес. 9,1 (10,0) 6,1 (5,6)

П р и м е ч а н и е: в скобках приведены результаты лечения пациенток с ИГХ 3+ опухолью.

Таблица 5 Результаты второго рандомизированного исследования, оценивающего эффективность комбинации таксанов с трастузумабом [15]

Критерий Доцетаксел Доцететаксел + трастузумаб

Непосредственный эффект, % 34 61

Медиана ВДП, мес. 6,1 11,7

Медиана общей выживаемости, мес. 22,7 31,2

Медиана продолжительности ремиссии, мес. 5,7 11,7

до прогрессирования опухолевого процесса, не выявило преимуществ в общей выживаемости. Второе исследование, где карбоплатин добавлялся к комбинации доцетаксела и трастузумаба, вообще не выявило никаких различий между группами. Таким образом, увеличение токсичности, связанное с добавлением карбоплатина, не позволило добиться главного - увеличения общей выживаемости пациенток с Her-2-позитивным метастатическим РМЖ [19, 21].

В отношении комбинаций трастузума-ба с другими цитостатиками проводились относительно небольшие исследования II фазы. Исключение представляет недавнее рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность и безопасность комбинаций трастузумаба с винорельбином и с до-цетакселом (табл. 6) [6].

Комбинация трастузумаба с вино-рельбином обнаружила столь же высокую эффективность в отношении метастатического Her-2-позитивного РМЖ, что и «стандартная» комбинация трастузумаба

и доцетаксела. При этом миелотоксич-ность комбинации с винорельбином была значительно ниже, что привело и к заметному уменьшению частоты и тяжести инфекционных осложнений. В результате достоверно меньшее число пациенток прекратили лечение досрочно из-за токсических проявлений.

Итогом внедрения трастузумаба в клиническую практику при лечении больных Нег-2-позитивным метастатическим РМЖ стало как минимум выравнивание прогноза с Нег-2-негативными случаями.

Рецепторы Нег-2 остаются действенной мишенью и после прогрессирования на фоне трастузумабсодержащей химиотерапии. Рандомизированные исследования подтвердили эффективность продолжения лечения трастузумабом либо иной анти-Нег-2 терапии после про-грессирования на фоне лечения трасту-зумабом (эффективность такого лечения со сменой «классического» цитостатика была достоверно выше, чем в контрольных группах, в которых таргетная терапия прекращалась) [12, 16].

Следующим шагом в определении места трастузумаба в лечении пациенток с Her-2-позитивным РМЖ стали исследования эффективности препарата в адъ-ювантном режиме. Дизайн и результаты четырех наиболее крупных исследований, объединивших более 13 000 больных, приведены в табл. 7. Все исследования включали больных с метастатическим поражением лимфатических узлов и/или наличием других неблагоприятных прогностических факторов. Во всех случаях в исследования включались пациентки с ИГХ 3+ либо FISH-положительными опухолями. Каждое из исследований включало более 2 000 женщин.

Дизайн исследований был достаточно похожим: после хирургического лечения пациентки получали адъювантное лечение с использованием трастузумаба (контролем служила группа пациенток, получавших стандартное на тот момент адъювантное лечение - без трастузу-маба). Различия в основном касались сроков назначения трастузумаба (длительность, а также назначение препарата совместно с таксанами или по окончании их приема). Два исследования (NCCTG N9831 и NSABP B-31) имели практически аналогичный дизайн и их результаты обычно анализируются совместно. Все исследования убедительно продемонстрировали увеличение как безрецидивной, так и общей выживаемости (что особенно важно). В ходе этих исследований были получены дополнительные важные данные в отношении токсичности лечения и отработаны приемы мониторинга и лечения побочных явлений (в первую очередь это касается кардитоксичности) [11].

Основываясь на результатах наиболее крупного исследования (HERA), эксперты полагают, что внедрение трастузумаба в режимы адъювантной терапии позволит на 2,5% сократить число больных, у которых появляются отдаленные метастазы после «радикального» лечения. Для пяти европейских стран в течение 2005-2015 гг. это составит 27 727 женщин [27].

Ряд вопросов, касающихся клинического применения трастузумаба, продолжает активно изучаться в настоящее время. Появились данные о сохраняющейся эффективности препарата в лечении метастатического рака даже после прогрессирования опухолевого процесса (в настоящее время рекомендуется продолжение анти Her-2 терапии со сменой режима «классической» химиотерапии). До конца не ясна целесообразность сочетания трастузумаба с гормональной терапий в тех случаях, когда кроме Her-

Таблица 6 Эффективность комбинации трастузумаба с доцетакселом и винорельбином. Результаты рандомизированного исследования III фазы [6]

Критерий Доцетаксел + трастузумаб, n = 143 Винорельбин + трастузумаб, n = 141

Медиана ВДП, мес. 12,4 15,3

Медиана общей выживаемости, мес. 35,7 38,8

Медиана времени до прекращения лечения, мес. 5,6 7,7 (р < 0,0001)

Опыт клинического использования мн фармацевтических препаратов

Таблица 7 Исследования эффективности включения трастузумаба в режимы адъювантной терапии раннего «•"И"«"" РМЖ [20, 22, 25, 26]

Исследование N Дизайн Повышение безрецидивной выживаемости Повышение общей выживаемости

HERA [26] 5090 ХТ^наблюдение ХТ^Т 1 год ХТ^-Т 2 года P < 0,0001 P = 0,0115

NCCTG N9831 [20, 22] 3505 АС^П^наблюдение АС^П+Т^Т до 1 года АС^П^Т до 1 года P < 0,0001 P = 0,0007

NSABP B-31 [20, 22] 2030 АС^П^наблюдение АС^П+Т^Т до 1 года

BCIRG 006 [25] 3222 АС^Д^наблюдение АС^Д+Т^Т до 1 года ДК+Т^Т до года P < 0,001 P = 0,04 P < 0,001 P = 0,038

П р и м е ч а н и е. Сокращения: ХТ - химиотерапия, АС - доксорубицин + циклофосфан, П - паклитаксел, Т - трастузумаб, ДК - доцетаксел + карбоплатин, Д - доцетаксел.

2-позитивного статуса имеется еще и экспрессия гормональных рецепторов. Не определена окончательно оптимальная длительность адъювантной терапии трастузумабом (в настоящее время рекомендуется 1 год). Не ясно, следует ли назначать трастузумаб в адъюван-тном режиме женщинам с опухолями размером менее 1 см и отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах (эта категория больных не включалась в клинические исследования). Активно исследуется трастузумаб в качестве компонента неоадъювантного лечения больных Нег-2-позитивным РМЖ [2].

В настоящее время как европейские ^МО), так и североамериканские (ИССИ) рекомендации предусматривают применение трастузумаба у пациенток с Нег-2-позитивным РМЖ как в случаях распространенного (метастатического) рака, так и в адъювантном режиме (после хирургического вмешательства и лучевой терапии). Подчеркивается, что никакие терапевтические решения в отношении больных РМЖ не должны приниматься без учета Нег-2-статуса опухоли [5, 9, 17].

Рекомендации 12-й Международной конференции по раннему раку молочной железы в Сан-Галлене (2011 г.) предусматривают использование трастузумаба в течение 1 года как стандартного адъ-ювантного лечения больных Нег-2-пози-тивным РМЖ. Большинство экспертов

склоняются к расширению показаний с включением больных с рТ1Ь (но не рТ1а). Назначение трастузумаба длительностью менее 1 года считается неоправданным для тех стран, в которых государство либо страховые компании возмещают стоимость лечения. Для стран с ограниченными финансовыми возможностями такой подход признан оправданным, исходя из принципа «лучше, чем ничего» [13].

Исследования продолжаются, появляются новые данные о препарате, однако уже сегодня можно с уверенностью утверждать, что внедрение трастузумаба в клиническую практику стало огромным шагом вперед не только в плане повышения эффективности лечения больных раком молочной железы, но и в плане демонстрации успехов в понимании процессов канцерогенеза и создании новых противоопухолевых препаратов на основе этого понимания.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Злокачественные новообразования в Беларуси 2001-2010 / под ред. О.Г. Суконко, М.М. Сачек, -Минск: РНПЦ МТ 2011. - 220 с.

2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов. - М., 2011. - 92 с.

3. Рукерт С, Руел И, Калерт С. и др. // Рус. мед. журнал. - 2005. - Т. 13, № 23. - С. 1557-1566.

4. Герцептин. Трастузумаб. Моноклональные антитела к HER2. Монография о препарате. - М., 2001.

5. Aebi S., Davidson T., Gruber G. et. al. // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22 (suppl. 6). - P. vi12-vi24.

6. Andersson M., Lidbiink E., Bjeire K. et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 264-271.

7. Baselga J., Tiipathy D., Mendelsohn J. et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14, N 3. - P. 737-744.

8. Baselga J. // Oncology. - 2001. - Vol. 61 (suppl 2). -P. 14-21.

9. Cardoso F, Fallowfield L., Costa A. et al. // Ann Oncol (2011) 22 (suppl 6): vi25-vi30.

10. Cobleigh M.A., VogelC.L., Tripathy D. et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 2639-2648.

11. Costa R.B., Kurra G., Greenberg L. et al. // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21. - P. 2153-2160.

12. Geyer C.E., Forster J., Lindquist D. et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 2733-2743.

13. Goldhirsch A., Wood WC, Coates A.S. et al. // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22, N 8. - P. 1736-1747.

14. Marty M., Baselga J., Gatzemeier U. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2003. - Vol. 82. - S48.

15. Marty M., CognettiF, Maraninchi D. et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 4265-4274.

16. von Minckwitz G., du Bos A., Schmidt M. et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 1999-2006.

17. National comprehensive cancer network. Clinical practice guidelines in oncology. Breast cancer. -2011. - Vol. 2. - Date of access: NCCN.org.

18. Pegram M.D., Lipton A., Hayes D.F. et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16. - P. 2659-2671.

19. Pegram M., Forbes J, Pienkowski T et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - 18s (suppl; abstr LBA1008).

20. Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J. et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - 18S. - P. 512.

21. Robert N., Leyland-Jones B., Asmar L. et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2786-2792.

22. Romond E.H., Perez E.A., Bryant J. et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1673-1684.

23. Slamon D.J., Godolphin W, Jones L.A. et al. // Science. - 1989. - Vol. 244. - P. 707-712.

24. Slamon D.J, Leyland-Jones B, Shak S. et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344, N 11. - P. 783-792.

25. Slamon D.J., Eiermann W, Robert N. et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, N 24 (suppl. 3). - Abstr. 62.

26. Smith I., Procter M., GelberR.D. et al. // Lancet. -2007. - Vol. 369. - P. 29-36.

27. Soda J.-C., Blay J. Y, Spano J. P. et al. // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22, N 8. - P. 1703-1716.

28. Vogel C.L., Cobleigh M.A., Tripathy D. et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 719-726.

Поступила 12.03.2012 г.