CC BY
82
REVIEW ARTICLES AND LECTURES!
https://doi.org/10.23873/2074-0506-2019-11-3-218-233
Трансплантация в онкологии -будущее мультидисциплинарного подхода
А.П. Мальцева*1, В.Е. Сюткин1'2, И.Ю. Колышев1, В.С. Рудаков1, Д.С. Светлакова1, З.А. Садыхов1, Ю.Д. Удалов1, С.Э. Восканян1
1ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, 123098, Россия, Москва, ул. Живописная, д. 46; 2 ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», 129090, Россия, Москва, Большая Сухаревская пл., д. 3 *Контактная информация: Анна Погосовна Мальцева, аспирант кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, e-mail: ahveska@gmail.com
7 февраля 2019 г. состоялась однодневная консенсусная конференция Международного общества трансплантации печени, посвященная вопросам онкологии. В Роттердаме (Нидерланды) собрались представители ведущих мировых клиник. В течение одного дня были сделаны доклады о гепатоцеллюлярном раке, раке желчных протоков, иммунотерапии и ее месте в лечении опухолей печени, возможности трансплантации печени у пациентов с метастатическим заболеванием печени, мировых тенденциях в детской онкогепатологии. Для обсуждения наиболее резонансных вопросов в рабочих группах была выделена отдельная сессия.
Встреча обозначила основные мировые тенденции и наиболее актуальные темы в вопросах трансплантации печени у пациентов с онкологическим диагнозом. Вероятно, именно эти доклады будут «задавать тон» большому трансплантологическому конгрессу в Торонто в мае 2019 г.
Ключевые слова: трансплантация печени, гепатоцеллюлярный рак, альфа-фетопротеин, иммунотерапия, холангиокарцинома, опухоль Клатскина, метастатическое поражение печени, гепатобластома
Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов Финансирование Исследование проводилось без спонсорской поддержки
Мальцева А.П., Сюткин В.Е., Колышев И.Ю., Рудаков В.С., Светлакова Д.С., Садыхов З.А. и др. Трансплантация в онкологии — будущее мультидисциплинарного подхода. Трансплантология. 2019;11(3):218—233. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2019-11-3-218-233
REVIEW ARTICLES» AND LECTURES
Transplantation in oncology: the future of a multidisciplinary approach
A.P. Maltseva*1, V.E. Syutkin12, I.Yu. Kolyshev1, V.S. Rudakov1, D.S. Svetlakova1, Z.A. Sadykhov1, Yu.D. Udalov1, S.E. Voskanyan1
1 Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA),
46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098 Russia; 2 N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, 3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090 Russia Correspondence to: Anna P. Maltseva, Postgraduate Fellow of the Surgery Department with the courses of Oncology, Anesthesiology and Resuscitation, Endoscopy, Surgical Pathology, Clinical Transplantation and Organ Donation, the Institute of Postgraduate Professional Education at the State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA), e-mail: ahveska@gmail.com
On February 7, 2019, a one-day Consensus Conference of the International Liver Transplantation Society was held to discuss oncology issues. Representatives of world's leading clinics gathered in Rotterdam (Netherlands). The presentations made on that day covered the following topics: hepatocellular cancer, bile duct cancer, immunotherapy and its place in the treatment of liver tumors, the possibility of liver transplantation in patients with metastatic liver disease, world trends in pediatric oncohepatology. A separate session in the working groups was allocated to discuss the most actual topics.
The Conference identified the main global trends and the most crucial issues in the field of liver transplantation in patients with oncological diagnosis. It is likely that these presentations will "set the tone" for the large Transplantationt Congress in Toronto in May 2019.
Keywords: liver transplantation, hepatocellular cancer, alpha-fetoprotein, immunotherapy, cholangiocarcinoma, Klatskin tumor, liver metastatic lesion, hepatoblastoma
Conflict of interests Authors declare no conflict of interest Financing The study was performed without external funding
Maltseva AP, Syutkin VE, Kolyshev IYu, Rudakov VS, Svetlakova DS, Sadykhov ZA, et al. Transplantation in oncology: the future of a multidisciplinary approach. Transplantologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2019;l1(3):218—233. (In Russ.). https://doi. org/10.23873/2074-0506-2019-11-3-218-233
АФП - альфа-фетопротеин
ГЦР - гепатоцеллюлярный рак
КТ - компьютерная томография
НАСГ - неалкогольный стеатогепатит
ОТП - ортотопическая трансплантация печени
ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография
РЧА - радиочастотная абляция
ТАХЭ - трансартериальная химиоэмболизация
Гепатоцеллюлярный рак
7 февраля 2019 г. в Роттердаме (Нидерланды) прошла конференция-консенсус ILTS "Transplant Oncology - the Future of Multidisciplinary Management", посвященная онкологическим проблемам в гепатологии. Встреча длилась один день и была очень насыщенной. Центральными в обсуждении стали вопросы лечения гепато-целлюлярного рака (ГЦР) и различные аспекты трансплантации печени в контексте онкологических заболеваний.
ФДГ - фтордезоксиглюкоза
ХГК - холангиокарцинома
BCLC - барселонская классификация ГЦР
DCP - декарбоксилированный протромбин (Des-gamma-
Carboxy-Prothrombin) HCV - вирус гепатита С (Hepatitis C Virus) NLR - нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (Neutrophil-Lymfocyte Ratio)
В начале встречи J. Roberts из университета Сан-Франциско (Калифорния, США) перечислил наиболее актуальные для обсуждения вопросы. Краеугольный камень его выступления - оптимальные критерии отбора тех пациентов, которые имеют шансы на продолжительный безрецидивный период после трансплантации печени. Существует много попыток формализовать подобный подход, при этом традиционно предлагаемые алгоритмы называют «расширенными» (относительно миланских) критериями, и также традиционно вслед за Миланом и Сан-Франциско им дают названия городов по центрам, где они
были разработаны. Современные эксперты наряду с размерами опухоли печени предлагают включать биологические маркеры ее «агрессивности», в первую очередь - альфа-фетопро-теин (АФП). При этом порог отсечения уровня АФП не установлен: предлагаются (и обосновываются) варианты 20, 100, 200, 400, 1000 нг/мл. Предлагаются также другие критерии: уровень PIVKA II, ответ на проведенную терапию, степень дифференцировки опухоли, динамика снижения АФП после лечения. К сожалению, PIVKA II декарбоксилированный протромбин (DCP) в России рутинно не определяют.
В вопросах эпидемиологии ГЦР стоит отметить два момента. Во-первых, на фоне доступной терапии HCV препаратами прямого действия удалось снизить риск развития рака у пациентов с циррозом печени. Вторым важным преимуществом современной противовирусной терапии является возможность уменьшения печеночной недостаточности. M. Berenguer из университета Валенсии (Испания) представила статистику ВОЗ за 2016 г. [1]: в мире гепатитом С болеют около 71 000 000 человек, каждый пятый из которых умирает от ГЦР. Россия попала сразу в два печальных рейтинга — как одна из 7 стран, на территории которых находится половина больных гепатитом С в мире, и как одна из 5 стран, где заболеваемость выше 3% (наряду с Монголией, Египтом, Грузией и Пакистаном). В масштабах популяции лечение HCV приводит к изменению структуры «Листа ожидания» - в последние годы в него включают меньше пациентов, инфицированных HCV, эти больные более стабильны, что снижает смертность в Листе, в то же время более чем вдвое увеличился процент пациентов, выведенных из Листа в силу улучшения функции печени (E. Saez-Gonzalez, 2017 [2]). Выступление P. Burra из университета Падуи (Италия) было посвящено эпидемиологии жировой болезни печени, в частности, неалкогольного стеатоге-патита (НАСГ), частота которого в популяции с каждым годом растет. Эта тенденция имеет разные негативные последствия - с одной стороны, она приводит к повышению частоты ГЦР на фоне цирроза в исходе НАСГ, а с другой - к ухудшению качества донорских органов, в этом вопросе все надежды возлагаются на технологии экстракорпоральной перфузии печеночного графта.
В большинстве случаев ГЦР возникает на фоне цирроза печени, и эти пациенты часто нуждаются в трансплантации печени. Ее прове-
дение возможно не всегда и зависит от баланса между предполагаемой пользой (предстоящей продолжительностью жизни) и риском хирургических осложнений, связанных с операцией, повышением частоты сердечно-сосудистых и общих онкологических рисков на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии у реципиентов.
Выбор оптимальной тактики лечения каждого конкретного пациента должен быть обоснован. В действующих рекомендациях Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (2018) отдается предпочтение барселонской классификации ГЦР (BCLC), преимущество которой заключается в возможности предложить одну из нескольких терапевтических тактик в зависимости от тяжести состояния пациента и стадии опухоли. Но даже такой «запас» вариантов бывает недостаточен на практике, например, в отношении пациентов, перенесших неоадъювант-ную терапию. Кроме того, в ней не учитываются биологические маркеры ГЦР. Алгоритм BCLC компенсирует недостаток пластичности, оставляя врачу право применять стратегии, изначально рассчитанные для более легких или тяжелых случаев в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Проф. V. Mazzaferro признал возможность такой тактики преимущественной на фоне других классификаций с более жесткими рамками. Однако оптимальным видится детерминированный алгоритм, который учитывал бы большее число параметров пациента и предлагал бы индивидуальную стратегию лечения, не оставляя такой субъективной компоненты, как мнение отдельного специалиста.
Тенденция к использованию биологических параметров опухоли для подбора оптимального метода лечения отразилась не только на хирургических концепциях, но и сильно повлияла на направление поиска системной терапии. В 2014 г. J.M. Llovet опубликовал статью, в которой проанализировал имеющийся арсенал препаратов и заключил, что сорафениб оказался единственным средством с доказанной эффективностью [3]. К настоящему времени, с одной стороны, исследованы механизмы резистентности к сорафенибу, а с другой - активно разрабатываются альтернативы этому препарату. Проф. R.M. Ghobrial из медицинского колледжа Вейла Корнуелла (Нью-Йорк, США) представил обзор новых тенденций в системной терапии ГЦР, и этот список не ограничивается ингибиторами контрольных точек. В процитированной статье I. Melero из Nature review [4] перечислено полторы дюжи-
ны перспективных агентов иммунотерапии ГЦР (табл. 1). Стоит отметить, что 6 из них формально относятся к вакцинам.
Таблица 1. Иммунотерапевтические агенты на стадии разработки и уже подтвердившие свою эффективность Table 1. The immunotherapeutic agents being under development and having proved effective
Также R.M. Ghobrial привел таблицу из базы исследований ClinicalTrials.gov с длинным перечнем лекарственных агентов, проходящих III фазу клинических исследований (табл. 2).
Особое внимание практически в каждом докладе уделялось блокаторам контрольных точек. Проф. H. Metselaar удачно сравнил этот интерес с любопытством по отношению к новым членам в команде. Проф. R.M. Ghobrial приводил данные исследований CheckMate040 и KeyNote-224, показавших впечатляющие результаты ниволу-маба и пембролизумаба в качестве препаратов второй линии лечения ГЦР. В процитированном обзоре M. Kudo [5] перечислены проводимые исследования (табл. 3). Проф. B. Sangro из университета Наварры (Испания) привел клинические случаи успешного лечения генерализованных форм ГЦР.
Открытым вопросом остается поиск оптимального сочетания хирургических и терапевтических методик - курсов химио- и иммунотерапии, процедур трансартериальной химиоэмболизации, радиочастотной абляции, дистанционной лучевой
Таблица 2. Группы биологических агентов, перспективных в контексте лечения гепатоцеллюлярного рака Table 2. Groups of the biological agents promising for hepatocellular cancer treatment
III фаза исследований Антиангиогенные агенты: VEGF, VEGFR, VEGFR2, VEGFR2/3, c-KIT, PDGFR, эндо-глин; Таргетные агенты: MET, MET/тубулин, рецепторы ретиноевой кислоты, аргининовая деиминаза, рецептор ангиопоетина-1; Эпигенетические модуляторы: DNMT, miR494, гистоновая деацетилаза, miR-34, EGFR/HER2; Ингибиторы клеточного цикла и анти-пролиферативные агенты: mTOR, TGF-bR1, MET, FGFR1-4, FGER3, аврора-кина-зы, EGFR, AKT, MEK, RAF, PLK1 Про-апоптозные и повреждающие ДНК агенты: TRAIL-R1, PARP, BCL2, BCLX; Иммунные модуляторы: STAT3, CTLA-4, PD-1, белок S100A9; Другие: рецепторы аденозина А3, глипи-кан-3, фосфлипиды раковых стволовых клеток, протеасомы;
I-II фазы Сигнальные пути TGF-b, FGF19/FGFR4, исследований RAS
Новые механизмы ДНК и микро-РНК таргетные агенты
терапии, резекции, и, конечно, трансплантации. У каждого из этих методов есть свои ограничения и противопоказания к применению у отдельных пациентов. К тому же не во всех центрах есть доступ ко всем методикам. Конференция не ставила задачей подведение общего знаменателя в этом вопросе, тем не менее, в отдельную секцию были выделены выступления о «западном» и «восточном» подходах.
Позицию условного Запада представлял доктор F. Yao из университета Сан-Франциско. Он уделил внимание диагностике ГЦР при помощи контрастно-усиленного ультразвукового исследования, рутинно применяемого в США. Данный метод позволяет дифференцировать ГЦР за счет характерного симптома «вымывания» в сочетании с диагностическим алгоритмом, одобренным американской ассоциацией по изучению заболеваний печени в 2011 г., который дает хорошие результаты [6]. С его точки зрения, эффективность резекции печени по онкологическим показаниям в предтрансплантационном периоде является важным предиктором для прогноза пересадки. Если корректно подойти к отбору пациентов, то среди них выживаемость как изначально удовлетворявших миланским критериям, так и тех, кто перенес down-stage-терапию, оди-
Вакцины
- Вакцины на основе дендритных клеток
- Вакцины на основе аутологичного гранулоцитарно-макро-фагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF)
- Вирусные векторные вакцины
- Вакцины на основе мРНК
- Мультипептидные вакцины
- Локальная виротерапия
Мишени модуляторных моноклональных антител
- 4-й антиген цитотоксических Т-лимфоцитов (СТ1_А4)
- 1-й белок программируемой клеточной гибели (PD1)
- Р01 лиганд 1
- CD137
- 0X40
- 3-й белок гена активации лимфоцитов (_AG3)
- Т-клеточный иммуноглобулин и домен муцина-3 (Т1М3)
- Гликокортикоид-индуцированный рецептор фактора некроза опухолей
- CD27
Адаптивная Т-клеточная терапия
- Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты
- Химерные антигенные рецепторы (CARs)
- CAR-трансдуцированные Т-лимфоциты
REVIEW ARTICLES» AND LECTURES
Таблица 3. Ингибиторы контрольных точек - исследования, проводившиеся в 2018 г. (по данным Kudo) Table 3. Checkpoint inhibitors; Trials conducted in 2018 (Kudo data)
Препарат Название исследования Номер в базе ClinicalTrials.gov Фаза Число пациентов Линия терапии Дизайн Цель исследования
Ниволумаб/ Ипилимумаб . Ограничение дозы CheckMate 040 NCT01658878 1/11 42 1-2 Когорта: увели- токсичностью, среднее чение дозы время выживаемости
CheckMate 040 NCT01658878 I/II 214 1-2 2-я когорта: расширение показаний к максимальной дозе Оценка ответа на терапию overall response rate
CheckMate 040 NCT01658878 I/II 200 1 3-я когорта: ниволу- ¿ , J Оценка ответа на терапию маб vs сорафениб
CheckMate 040 NCT01658878 I/II 120 2 4-я когорта: ниволумаб + ипилимумаб Безопасность, переносимость
CheckMate 040 NCT01658878 I/II — 1 5-я когорта: ниволу- маб Child B Оценка ответа на терапию
CheckMate 040 NCT01658878 I/II — 1 6-я когорта: ниволумаб + кабозантиниб Оценка ответа на терапию
7-я когорта: ниволу- CheckMate 040 NCT01658878 I/II — 1 маб + ипилимумаб+ Оценка ответа на терапию кабозантиниб
CheckMate 459 NCT02576509 III 726 1 Ниволумаб vs сорафениб Время до прогрессирова-ния, общая выживаемость
Пембролизумаб KEYNOTE-224 NCT02702414 II 100 2 Пембролизумаб (1 „ arm) r ' v Оценка ответа на терапию
KETN0TE-240 NCT02702401 III 408 2 Пембролизумаб vs плацебо Выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость
Дурвалумаб (Arm А) „ Термелимумаб .- Дурвалумаб/ — NCT02519348 II 144 1-2 (Aim В) У Без°пасн°сть, тремелимумаб ¡-, ' ^ переносимость Дурвалумаб + тер- мелимумаб (Arm C)
Дурвалумаб + термелимумаб — NCT028211754 I/II — ТАХЭ/ РЧА 1-я группа Безопасность, переносимость
Дурвалумаб + Дурвалумаб + тер-
термелимумаб — NCT03298451 III — 1 мелимумаб vs сора-Общая выживаемость
vs сорафениб фениб
MSBoo11359C (PD-L1 Ab + TGFB Trap) — NCT02699515 I — 1 1-я группа Безопасность, переносимость
PNC280 + — NCT02795429 I/II — 1-2 PDR001 + INC280 Безопасность, общая выживаемость
LY3300054 + LY3321367 — NCT03099109 I/II — 1-2 LY3300054 + LY3321367 Безопасность, общая выживаемость
наковы [7]. Корреляция высокого дооперационно-го уровня АФП с худшей выживаемостью после трансплантации при сопоставимых размерах опухоли показана в исследованиях N. МеШа [8] и С. Duvoux [9]. Во Франции в соответствии с национальными рекомендациями уровень АФП введен в балльную шкалу оценки риска рецидива
ГЦР в трансплантате. Кроме того, доктора стараются учитывать степень дифференцировки ГЦР, даже было высказано предположение, что любой узел размерами более 1 см является показанием к диагностической биопсии. Западный мир активно ищет новые параметры для оценки рисков -университет Торонто (Канада) в 2016 г. опубли-
ковал работу, где к критериям отбора пациентов на трансплантацию были отнесены в том числе расположение узлов (интрапаренхиматозно, без инвазии в крупные сосуды), отсутствие признаков истощения на фоне онкопроцесса и высокая или умеренная степень дифференцировки опухоли [10]. В то же время проведение биопсии не является общепринятым, так как теоретически может провоцировать микрососудистую инвазию; в 8% случаев низкодифференцированный ГЦР не распознается при исследовании биоптата. В ретроспективном исследовании Hameed среди пациентов, соответствовавших миланским критериям, 5-летняя выживаемость реципиентов после трансплантации с исходным АФП менее 100 нг/мл составляла 80%, а реципиентов с уровнем АФП более 1000 нг/мл - только 52% [11]. На данный момент в рамках национального протокола США всем кандидатам на трансплантацию с АФП более 1000 нг/мл показана down-stage-терапия с целью снизить АФП до уровня менее 500 нг/мл. Пациентам, у которых уровень АФП не снизился, в трансплантации печени отказывают.
«Взгляд с востока» - обзор данных от Турции до Японии - представлен доктором Avi Soin из клиники Меданта в Индии и скорее дополнял сказанное западными коллегами, нежели вступал в противоречие: такая же тенденция к учету биомаркеров, избирательное расширение миланских критериев. В географической Азии чаще применяют позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) со фтордезоксиглюкозой (ФДГ), кроме АФП иногда опираются на DCP и оценку по шкале MoRAL [12]. Крупные центры в различных странах разрабатывают свои критерии и в разной степени ориентируются на западных коллег. Особенностью Востока является большая доля трансплантаций от живых доноров и часть включенных в доклад центров (например, клиника Флоренс Найтингейл (Стамбул, Турция) или университетская клиника Анкары) используют более широкие критерии для кандидатов на такие операции. Впечатляюще выглядит многоцентровое исследование в Японии - 5-летний риск рецидива 8% у когорты пациентов «в Милане» либо «вне Милана, но с АФП менее 115 и отсутствием метастазов по данным ПЭТ». Для сравнения, среди пациентов, не попавших в эти критерии, риск рецидива составляет 53% в течение 5 лет после трансплантации [13].
Среди экспертов нет согласованного мнения и по вопросу лечения больных ГЦР в «Листе ожи-
дания» трансплантации печени. Существуют страны, где люди длительно находятся в «Листе ожидания», и логично пытаться лечить ГЦР в это время. В этом случае ответ пациента на терапию может также считаться фактором прогноза рецидива в трансплантате. Первым в течение встречи эту мысль высказал V. Mazzaferro, во многом сформулировав общее мнение по данному вопросу. В целом эксперты предлагают от 3 до 6 месяцев в качестве периода наблюдения для оценки ответа на терапию. Представлено сравнение эффективности различных критериев и классификаций в прогнозировании результатов трансплантации печени, данные которого суммированы в табл. 4 и 5.
Обсуждение этических вопросов - не самая ожидаемая тема на клинической конференции, но по факту она очень важна. «Лист ожидания» невозможен без формализованного алгоритма отбора реципиента, а значит, необходимо принять некоторые моральные ориентиры, и лучше, чтобы они были универсальными во всем медицинском сообществе. Говоря о трансплантациях от посмертного донора, проф. V. Mazzaferro обратил внимание, что рекомендации EASL от 2018 г. [14] упускают значимые этические моменты. С его точки зрения, нужно найти баланс между пользой для конкретного пациента и пользой для общества в целом. Улучшение прогноза по ГЦР наблюдается у всех пациентов из «Листа ожидания», кто перенес трансплантацию. При этом стоит отметить, что среди пациентов с ГЦР есть люди, у которых даже без трансплантации относительно хороший прогноз выживания (1 узел 2-3 см, который был иссечен или подвергся деструкции другим путем, АФП менее 20 по данным Metha, 2013). Был озвучен вопрос о целесообразности введения этих пациентов в «Лист ожидания» на общих основаниях, без преференций, обычных для больных с ГЦР. В то же время есть пациенты с очень высоким риском рецидивирования и сравнительно низким прогнозом выживаемости после трансплантации печени. Идеальный алгоритм распределения донорских органов, по мнению собравшихся, должен учитывать эти факторы, однако его разработка - все еще дело будущего.
Вопросы прижизненного донорства также затрагивают этические аспекты. На сегодняшний день большинство таких трансплантаций производят на географическом Востоке, но постепенно и в западных центрах процент операций от живых доноров нарастает. Исследования под-
REVIEW ARTICLES AND LECTURES
Таблица 4. Критерии отбора пациентов с гепатоцеллюлярным раком на трансплантацию Table 4. Criteria for the selection of hepatocellular cancer patients for transplantation
Название Морфологические критерии Биологические критерии Данные о выживаемости
Милан 1 узел < 5 см; 3 узла < 3 см каждый Нет 4 года - 85%
Сан-Франциско 1 узел < 6,5 см; 2-3 узла < 4,5 см каждый; Сумма диаметров узлов < 8 см Нет 5 лет - 72,4%
Памплона 1 узел < 6 см; 2-3 узла < 5 см каждый Нет 5 лет - 79%
Эдмонтон 1 узел < 7,5 см; Множественные узлы < 5 см каждый Нет 4 года - 82,9%; 4 года без рецидива - 76,8%
Даллас 1 узел < 6 см; 2-4 узла < 5 см каждый Нет 5 лет без рецидива - 63%
Валенсия 1-3 узла < 5 см каждый; Сумма диаметров < 10 см — 5 лет - 67%
Up-to-Seven Диаметр наибольшего узла + их количество < 7, при отсутствии микрососудистой инвазии Нет 5 лет - 71%
Ханчжоу Сумма диаметров < 8 см; Сумма более 8 < + дифференцировка С31—II При диаметре более 8, АФП <400 нг/мл 5 лет - 70,7%; 5 лет без рецидива - 62,4%
Рим Сумма диаметров < 8 см АФП < 400 нг/мл 5 лет - 74,4%
Варшава UCSF или Up-to-Seven АФП < 100 нг/мл 5 лет - 100%
Женева Общий объем опухоли < 115 см3 АФП <400 нг/мл 4 года - 78%
Торонто Миланские критерии АФП <500 нг/мл 5 лет - 78%
Любой размер/число узлов; Дифференцировка G1-2; Нет симптомов, ассоциированных с онкозабо- АФП <500 нг/мл 5 лет - 68%
леванием
Up-to-Seven АФП <200 нг/мл
Metroticket 2.0 ир^о^ме ир-Ь^оиг АФП <400 нг/мл АФП <500 нг/мл 5 лет - 75%
Национальные критерии США Миланские критерии либо пациенты после При АФП > 1000 нг/мл пока-
down-stage-терапии, удовлетворяющие миланским критериям зано снижение до уровня < 500 нг/мл
TTV + AFP ТТС < 115 см3 АФП < 400 нг/мл —
5 лет в зависимости от группы
pre-MoRAL Размер максимального узла АФП, NLR риска: низкий - 95%, ниже среднего - 75%, выше среднего - 48%, высокий - 17%
Токио (правило 5-5) Не более 5 узлов, не более 5 см — 5-летняя безрецидивная выживаемость - 94%
Киото Не более 10 узлов, суммарно не более 5 см DCP < 400 За 5 лет общая выживаемость 80-87%, рецидив опухоли 5-7%
Асан Не более 6 узлов, диаметр менее 5 см, без 5-летняя выживаемость - 76%
макроваскулярной инвазии
Кюсю Любое количество узлов, менее 5 см в диа- DCP < 300 5-летняя выживаемость - 82%
метре
Турция Интрапаренхиматозные узлы без вовлечения воротной вены — 5-летняя выживаемость - 56%
Самсунг Не более 7 узлов, не более 6 см АФП < 1000 нг/мл 5-летняя выживаемость - 90%
Меданта Интрапаренхиматозные узлы без вовлечения крупных сосудов — 5-летняя выживаемость - 65%
REVIEW ARTICLE S AND LECTURES!
Таблица 5. Прогностические шкалы результатов трансплантации печени при гепатоцеллюлярном раке Table 5. Prognostic scores for liver transplantation outcome in hepatocellular cancer
Название шкал Когда применим Параметры Формула и диапазон значений Параметр прогноза
MoRAL NLR > 5 (6 б), АФП > 200 (4 балла), максимальный диаметр > 3 см (3 балла), До ОТП и дифференцировка G4 (6 баллов), интраоперационно сосудистая инвазия (2 балла), максимальный диаметр > 3 см (3 балла), количество узлов > 3 (2 балла) 0-2 низкий риск 3-6 средний риск 7-10 высокий риск >10 очень высокий риск Безрецидивная выживаемость
HALT-HCC До ОТП Опухолевая нагрузка (ОН = количество узлов + максимальный диаметр), АФП, MELD-Na 1,27*ОН + 1,85*1пАФП + 0,26*MELD-Na Выживаемость
French-Model — Количество узлов 1-3 (0 баллов), 4 и более (1 балл); Максимальный диаметр менее 3 см (0 баллов), 3-6 см (1 балл), 6 и более (4 балла); АФП < 100 (0 баллов), 100-1000 (2 балла), > 1000 (3 балла) 0-2 низкий риск > 2 высокий риск Безрецидивная выживаемость
Metroticket 2.0 До ОТП Количество узлов, максимальный диаметр, АФП http://www.hcc-olt-metroticket.org/ Общая выживаемость
Эдмондсон
После ОТП Размер узла, степень дифференцировки
0,382 х (размер в см) + 1,613 х (при G3-4)
Порог рассчитанного показателя 2,3
Общая выживаемость через 1, 3, 5 лет - 87, 74, 68%
при безрецидивной выживаемости - 94, 81, 78%
твердили, что общая выживаемость реципиентов и сроки рецидивов опухолей не зависят от типа донора. Если этический вопрос о допустимости использования прижизненного донорства в целом решен за счет детального обследования и подробного информирования, то вопрос выбора когорты пациентов с ГЦР, для которых допустима трансплантация от живого донора, пока открыт. Имеем ли мы право брать у живого донора фрагмент печени, понимая, что с высокой вероятностью ГЦР у реципиента вернется в течение нескольких лет? С другой стороны, имеем ли мы право отказывать в помощи, если донор, несмотря на эти риски, хочет помочь своему близкому человеку? Окончательного решения этой дилеммы к концу мероприятия найдено не было, однако рабочая группа сошлась во мнении, что критерии включения в программу трансплантации должны быть различными для тех, кто поступает в «Лист ожидания» печени от посмертного донора, и тех, у кого есть живой донор. Как правило, для показаний к трансплантации от живого донора используются более расширенные критерии, чем для включения в «Лист ожидания».
Блок докладов, посвященный ведению реципиентов печени, открыла доктор S. ВЬооп -представитель группы V. Mazzaferro из Милана. Тема была разбита на три категории: 1) снижение рисков на предоперационном этапе - данные и выводы соответствовали общим положениям, высказанным другими учеными; 2) коррекция послеоперационного ведения с целью минимизации рисков рецидива; 3) лечение метастазов ГЦР в трансплантате. Последние два аспекта были вынесены для обсуждения отдельной рабочей группой. Несмотря на жаркую дискуссию, формулировки, предложенные для консенсуса, остались весьма осторожными. Реципиентам печени не рекомендованы протоколы иммуносупрессии, включающие циклоспорин, в целом желательна минимизация дозы ингибиторов кальциневрина. Что касается ингибиторов тТОИ - концепция их использования для профилактики рецидива ГЦР основана на лабораторных исследованиях и в настоящий момент не подтверждена надежными клиническими данными [15]. В то же время использование этих препаратов позволяет снизить дозу ингибиторов кальциневрина, что отвечает целям профилактики онкозаболе-
ваний. Приведены данные успешного пилотного исследования профилактического приема сора-фениба у реципиентов с высоким риском рецидива. Однако поскольку исследование небольшое, в итоговые рекомендации такая схема не вошла. S. Bhoori разделила все рецидивы ГЦР на две категории - ранние и поздние. Ряд исследователей, в том числе проф. J. Lerut из университета Saint-Luc в Брюсселе (Бельгия), такое разделение не поддерживает, считая, что «поздние рецидивы» являются опухолями de novo и требуют другого подхода. Общий подход к таким пациентам «резецируйте, если это в Ваших силах». Говоря о системной терапии, на данный момент
сорафениб остается препаратом первой линии для пациентов с рецидивом ГЦР в трансплантате.
Фактически неисследованной остается иммунотерапия ГЦР у реципиентов печени. В литературе имеется 13 описаний (табл. 6) применения иммунотерапии (ниволумаб, ипилимумаб и пем-бролизумаб) у реципиентов печени, в 7 случаях -по поводу прогрессирования ГЦР. У 4 пациентов развились тяжелые отторжения, закончившиеся фатально. Пока эксперты сходятся во мнении о возможности применения иммунотерапии после трансплантации печени только в рамках клинических испытаний, возможно, на фоне предварительного назначения глюкокортикостероидов.
Таблица 6. Описанные в литературе случаи лечения реципиентов печени ингибиторами контрольных точек Table 6. The reported cases of liver recipient treatments with checkpoint inhibitors from literature
# Возраст Вид рака Время от операции до иммунотерапии Препарат Иммуносупрессия Число введений Отторжение? Ответ на лечение Авторы
1 70 ГЦР 8 лет Пембброли- Такролимус 8 зумаб г ' Нет Прогрессиро- Varkaris A., вание 2017
2 67 Меланома 8 лет Ипилимумаб Сиролимус 20 Нет Стабилизация Morales R., 2015
Глюкокортикосте- ,-, , . n „ ,-„ коклеточ- .. „ .. ^ r „ .. Прогрессиро- Biondani P., 3 54 - 13 лет Ниволумаб роиды + такроли- 3 Нет r r г „„., ныи рак ' __________________ вание 2017 г мус + эверолимус легких '
4 20 ГЦР 3 года Ниволумаб Сиролимус 2 Да Неизвестно Friend В., 2017
5 14 ГЦР 3 года Ниволумаб Такролимус 1 Да , 1 Friend В., Неизвестно 2017
6 41 ГЦР 2 года Ниволумаб Такролимус 15 Нет Прогрессиро-вание De Toni E., 2017
1) Ипили- 1) Прогресси- 7 62 Меланома 6 лет Сиролимуфмофе- 1) 8 1) pœa™* и Kuo j 2017 2) Пембро- тила микофенолат 2) 25 2) Нет 2) Частичный лизумаб ответ
8 67 Окулярная меланома 18 месяцев Ипилимумаб Преднизолон 10 мг 1 Да Прогрессиро-вание Dueland S., 2018
,-, Такролимус, ,-, 9 57 ГЦР 35 Побреем- мофетила микофе- 14 Н Полныи ра- Rammohan A., 9 57 ГЦР 3,5 года зумаб, Со- ^ ^14 Нет диологиче- 4 н л. * нолат, н - 2017 рафениб __скии ответ r ^ преднизолон
10 59 Меланома 8 лет Ипилимумаб Такролимус 4 Нет Прогрессиро-вание Ranganath H., 2015
11 35 Меланома 20 лет зПуем2'олИ- ТакРолимус 2 Нет Полныи ра- r Schvartsman диологиче- g 2017 ский ответ
12 53 ГЦР 3 года Ниволумаб Эверолимус 1 Да Неизвестно Gassmann et al., 2018
13 51 ГЦР 8 месяцев Ниволумаб Таф°лимус, эверо- 11 ' лимус Нет Прогрессиро- Bogomolov et вание al., 2019
Опухоли желчных протоков
Второй по значимости темой были вопросы опухолей желчных протоков. На протяжении последних сорока лет заболеваемость холангио-карциномой (ХГК) изменила свою структуру. На примере США показано, что при стабильной частоте внепеченочных опухолей (около 1:100 000 чел/год) частота диагностики вну-трипеченочных ХГК выросла втрое [16]. Доктор М. Jalve (университет Техаса, США) склонен объяснять это в первую очередь лучшим качеством диагностики, однако доказанным фактом является повышение частоты ХГК у пациентов с метаболическим синдромом [17]. Резекция считается предпочтительным вариантом лечения на первом этапе, однако она не всегда выполнима из-за размеров или сложной локализации опухоли, наличия у пациента цирроза или отдаленных метастазов.
В рекомендациях по диагностике и лечению внутрипеченочной ХГК от 2014 г. [18] только 30-40% случаев относились к резектабельным, а 5-летняя выживаемость при радикальной резекции составляла не более 40%, при этом частота рецидива за это время достигала 60-70%. Таким пациентам не рекомендована трансплантация печени из-за большой частоты рецидивов, однако эти рекомендации основаны на очень скромном мировом клиническом опыте и не разделяют пациентов с циррозом и без него. Доктор G. Sapisochin (Торонто, Канада) представил данные ретроспективного исследования 29 реципиентов печени, в эксплантате которых были выявлены узлы ХГК менее 2 см [19]. Пятилетняя выживаемость этих пациентов составила 73%. Прогноз выживаемости неоперабельных пациентов с ХГК остается достаточно пессимистичным.
Процитированные доктором М. Jalve обзоры и исследования 2014 г. демонстрируют весьма низкую эффективность химиотерапевтического лечения распространенных опухолей - общая выживаемость не более 14 месяцев вне зависимости от схем лечения [20, 21]. Оптимистичней выглядят результаты исследования Тао среди пациентов с неоперабельной внутрипеченочной ХГК: после комбинированного лечения в режиме химиотерапия + лучевая терапия, 3-летняя выживаемость составила 78% [22]. Как и во многих других областях, молекулярно-генетический подход показал новые пути потенциального воздействия на опухоли желчных протоков. В докладе М. Jalve были показаны различия внутри- и
внепеченочных ХГК и рака желчного пузыря на генетическом уровне [23] (табл. 7). На протяжении последних 10 лет ведутся исследования в отношении некоторых описанных механизмов. Среди них ингибиторы мутаций изоцитратной дегид-рогеназы (IDH 1/2), например ивосидениб [24], и агенты, влияющие на сигнальный путь рецепторов фактора роста фибробластов FGFR [25].
Таблица 7. Данные генетического профилирования опухолей желчных протоков различной локализации Table 7. Genetic profiling data for bile duct tumors from different anatomical locations
Гены Холангио-карцинома, % Опухоль Клатскина, % Рак желчного пузыря, %
ERBB2 4 11 16
BRAF 5 3 1
KRAS 22 42 11
PI3KCA 5 7 14
FGFR1-3 11 0 3
CDKN2A/B 27 17 19
IDH1/2 20 0 0
ARID1A 18 12 13
MET 2 0 1
Доктор J. Heimbach (Рочестер, США) рассказала об опыте клиники Мейо в отношении пациентов с опухолью Клатскина. В контексте диагностики стоит отметить рутинное использование цитологического исследования, а при возможности - FISH-реакций, как более чувствительного метода, выполнение компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии для определения объема вовлеченных сосудов и протоков. Всем пациентам проводят дифференциальную диагностику с IgG4-ассоциированным холангитом. Чаще всего объем резекции включает - гемигепатэктомию, резекцию ворот печени, экстирпацию холедоха, регионарную лимфаден-эктомию. Радикальность резекции в больших центрах удается соблюсти в 70-80% случаев, однако 5-летняя выживаемость у пациентов после операции составляет только 43% [26]. С 1993 г. в клинике Мейо существует программа трансплантации печени пациентам с опухолью Клатскина. В эту программу отбираются пациенты с локализацией нерезектабельной опухоли выше пузырного протока, диаметром менее 3 см, ранее не переносившие резекций или транспе-ритонеальных биопсий. На первом этапе всем пациентам проводили комбинированную химио-
и лучевую терапию. Затем отсутствие отдаленных метастазов подтверждалось лапароскопиче-ски. За 25 лет по этому протоколу произведены 211 трансплантаций печени, 10-летняя выживаемость пациентов составила 62%. Стоит отметить, что факторами положительного прогноза выживаемости ожидаемо оказался размер опухоли эксплантата менее 2 см, а также развитие ХГК на фоне первичного склерозирующего холангита, выживаемость этих пациентов составила около 70%. Доктор J. Heimbach процитировала ретроспективный анализ С.О. Е'Шип, пришедшего к схожему мнению относительно эффективности трансплантации [27], однако надежных проспективных исследований на данный момент нет.
Трансплантация при поражении печени метастазами нейроэндокринных опухолей и колоректального рака
Резонансная тема о приемлемости трансплантации печени по поводу метастатического поражения была раскрыта в двух докладах, итоговый посыл которых состоял в перспективности такого метода лечения для тщательно отобранной когорты пациентов.
Доктор J. Eason (университет Теннеси, США) представил еще не опубликованные данные из его клиники. В трансплантационную программу попадали пациенты с метастазами нейроэндо-кринного рака в печень после проведения резекции или абляции, с индексом Ю67 менее 10%, которые не прогрессировали в течение 6 недель после проведенного лечения. В «Листе ожидания» эти пациенты получали приоритет, аналогичный пациентам с ГЦР. Гепатэктомию проводили с резекцией нижней полой вены или диафрагмы при подозрении на вовлечение этих зон в патологический процесс. В послеоперационном периоде пациенты получали иммуносупрессию без глюко-кортикостероидов, предпочтительно моносупрессию эверолимусом. Для выявления рецидива опухоли использовали регулярные КТ-исследования, для лечения — протоколы на основе октреотида, 5-фторурацила, авастина, капецитабина, а также хирургическую резекцию и стереотаксическую лучевую терапию. На протяжении 9 лет протокол был применен к 9 пациентам. На данный момент среди пациентов 5-летняя выживаемость составляет 76%, при этом у 64% пациентов течение безрецидивное.
В 2015 г. были опубликованы пилотные данные исследования SECA-1 [28], показавшие 5-летнюю
выживаемость 60% у пациентов без поражения регионарных лимфоузлов после 6-недельной химиотерапии. На конференции проф. P.D. Line (университетский госпиталь Осло, Норвегия) представил данные еще не опубликованного исследования SECA-2. В него вошли 15 человек, продемонстрировавших положительную динамику на проведение химиотерапии, 6 пациентов перенесли предварительно резекцию или абляцию. На момент доклада медиана наблюдения составила 36 месяцев, 5-летняя выживаемость -83%. Исследование H. Grut 2017 г. выявило отсутствие значимой разницы в частоте метастазов в легкие у реципиентов печени относительно контрольной группы [29]. Из 15 пациентов, включенных в исследование SECA-2, в 10 случаях в процессе наблюдения не выявлено метастазов. При прогрессировании опухоли применяли агрессивную хирургическую тактику - резекции легкого, печени, лимфоузлов, проведение лучевой терапии. На данный момент 4-летняя выживаемость после возврата опухоли составляет 73%. Проф. P.D. Line выделяет две актуальные проблемы. Во-первых, ведется поиск оптимальных предикторов безрецидивного посттрансплантационного периода. Внимание исследователей привлекает ПЭТ со ФДГ [30]. Второй актуальной проблемой является острый недостаток донорских органов, классический путь ее разрешения — применение расширенных критериев к отбору графта. Специалисты университета Осло предлагают оригинальное решение проблемы в протоколе RAPID [31], сочетающем техники трансплантации фрагмента печени и двухэтап-ной гепатэктомии.
Опухоли печени у детей
Отдельная сессия из двух докладов была посвящена вопросам детской онкологии и гепато-логии. Проф. M. Rela (Ченнай, Индия) рассказал о положительной мировой динамике в лечении гепатобластомы у детей. Несколько лет назад был создан всемирный регистр опухолей печени у детей (CHIC) [32], существование которого помогает в разработке оптимальных подходов к лечению. Для оценки поражения при гепатобластоме используется шкала PRETEXT [33], в качестве первого этапа лечения рекомендована химиотерапия, ответ на которую можно оценить после первых двух циклов лечения. Хирургическое вмешательство рекомендовано в качестве второй линии, предпочтение отдается резекции, ее опти-
мальный объем - не менее 1 см от края опухоли. Трансплантация печени рекомендована пациентам, у которых выполнение резекции невозможно в силу анатомического положения опухоли. Обзорный доклад проф. Т. ШЫ (Кумамото, Япония) преимущественно касался ГЦР в педиатрической практике. В большинстве случаев опухоль диагностируется на поздней стадии у детей 15-19 лет, у многих пациентов она развивается в неизмененной печени. Возможный пример алгоритма лечения был заимствован из работы R. Khanna 2018 г. [34]. По данным ретроспективных исследований, результаты трансплантации печени по поводу ГЦР в педиатрической практике сопоставимы с результатами аналогичного лечения у взрослых.
Заключение
Конференция-консенсус ILTS оказалась весьма насыщенным мероприятием. За один день ведущие специалисты в сферах гепатологии и онкологии обменялись мнениями по наиболее актуальным проблемам. В качестве ключевых трендов хотелось бы отметить:
- изменяется этиологическая структура гепа-тоцеллюлярного рака. На смену вирусным гепатитам приходит неалкогольный стеатогепатит;
- парадигма «трансплантация как можно скорее» в отношении пациентов с гепатоцеллюляр-
ным раком с риском раннего прогрессирования сменилась на подход «полечим и посмотрим»;
- обсуждается предложение лишить пациентов с очень низким риском прогрессирования гепатоцеллюлярного рака приоритета в «Листе ожидания»;
- расширяется выбор терапевтических агентов для лечения гепатоцеллюлярного рака, и было бы здорово, если бы это многообразие коснулось и реципиентов тоже;
- молекулярно-генетический метод позволяет разрабатывать принципиально новые подходы к лечению различных опухолей печени;
- существующие программы трансплантации печени пациентам с опухолями желчных протоков нуждаются в доработке, при этом, если опухоль развилась на фоне предсуществовашей патологии и не была дифференцируема на этапе обследования - прогнозы для пациентов могут быть неплохими;
- вопросы трансплантации печени по поводу метастазов нейроэндокринных опухолей и коло-ректального рака остаются малоизученными и вызывают неоднозначное отношение в научном сообществе;
- тенденция к объединению мирового опыта педиатрической онкогепатологии положительно отразилась на результатах лечения пациентов.
Литература / References
1. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. PMID: 27733281 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31012-1
2. Saez-Gonzalez E, Vinaixa C, San Juan F, Hontangas V, Benlloch S, Aguilera V, et al. Impact of hepatitis C virus (HCV) antiviral treatment on the need for liver transplantation (LT). Liver Int. 2018;38(6):1022-1027. PMID: 29105320 https://doi.org/10.1111/ liv.13618
3. Llovet JM. Liver cancer: time to evolve trial design after everolimus failure. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(9):506-507. PMID: 25091613 https://doi. org/10.1038/nrclinonc.2014.136
4. Melero I, Berman DM, Aznar MA, Kor-man AJ, Gracia JLP, Haanen J. Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer. Nat Rev Cancer. 2015;15(8):457-472. PMID: 2 620 5340 https://doi.org/10.1038/ nrc3973
5. Kudo M. Combination Cancer Immu-notherapy in Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2018;7(1):20-27. PMID: 29662830 https://doi. org/10.1159/000486487
6. Bruix J, Sherman M. American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellu-lar carcinoma: an update. Hepatology. 2011;53(3):1020-1022. PMID: 21374666 https://doi.org/10.1002/hep.24199
7. Yao FY, Mehta N, Flemming J, Dodge J, Hameed B, Fix O, et al. Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria. Hepatology. 2015;61(6):1968-1977. PMID: 25689978 https://doi.org/10.1002/hep.27752
8. Mehta N, Guy J, Frenette CT, Dodge JL, Osorio RW, Minteer WB, et al. Excellent Outcomes of Liver Transplantation Following down-Staging of Hepatocellular Carcinoma to Within Milan Criteria: A Multicenter Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(6):955-964. PMID: 29175528 https://doi. org/10.1016/j.cgh.2017.11.037
9. Duvoux C, Roudot-Thoraval F, Decaens T, Pessione F, Badran H,
Piardi T, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a model including a-fetoprotein improves the performance of Milan criteria. Gastroenterology. 2012;143(4):986-994.e3; quiz e14-5. PMID: 22750200 https://doi. org/10.1053/j.gastro.2012.05.052
10. Sapisochin G, Goldaracena N, Laurence JM, Dib M, Barbas A, Ghane-kar A, et al. The extended Toronto criteria for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: A prospective validation study. Hepatology. 2016;64(6):2077-2088. PMID: 27178646 https://doi.org/10.1002/hep.28643
11. Hameed B, Mehta N, Sapisochin G, Roberts JP, Yao FY. Alpha-fetoprotein level > 1000 ng/mL as an exclusion criterion for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma meeting the Milan criteria. Liver Transpl. 2014;20(8):945-951. PMID: 24797281 https://doi.org/10.1002/lt.23904
12. Halazun KJ, Najjar M, Abdelmes-sih RM, Samstein B, Griesemer AD, Guarrera JV, et al. Recurrence after liver transplantation for HCC-a new MORAL to the story. Ann Surg. 2017;265(3):557-564. PMID: 2761 1615 https://doi. org/10.1097/SLA.0000000000001966
13. Takada Y, Kaido T, Shirabe K, Nagano H, Egawa H, Sugawara Y, et al. LTx-PET study group of the Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery and the Japanese Liver Transplantation Society. Significance of preopera-tive fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in prediction of tumor recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma patients: a Japanese multicenter study. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2017;24(1):49-57. PMID: 27806426 https://doi. org/10.1002/jhbp.412
14. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easlof-fice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. PMID: 2 96282 81 https://doi.org/10.1016/j. jhep.2018.03.019
15. Llovet JM. Liver cancer: time to evolve trial design after everolimus failure. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(9):506-507. PMID: 25091613 https://doi. org/10.1038/nrclinonc.2014.136
16. Saha SK, Zhu AX, Fuchs CS,
Brooks GA. Forty-Year Trends in Cholangiocarcinoma Incidence in the U.S.: Intrahepatic Disease on the Rise. Oncologist. 2016;21(5):594-599. PMID: 27000463 https://doi.org/10.1634/the-oncologist.2015-0446
17. Welzel TM, Graubard BI, Zeuzem S, El-Serag HB, Davila JA, McGlynn KA. Metabolic syndrome increases the risk of primary liver cancer in the United States: a study in the SEER-Medicare database. Hepatology. 2011;54(2):463-471. PMID: 21538440 https://doi. org/10.1002/hep.24397
18. Bridgewater J, Galle PR, Khan SA, Llovet JM, Park JW, Patel T, et al. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2014;60(6):1268-1289. PMID: 24681130 https://doi.org/10.1016/j. jhep.2014.01.021
19. Sapisochin G, Rodriguez de Lope C, Gastaca M, Ortiz de Urbina J, Suarez MA, Santoyo J, et al. "Very early" intrahepatic cholangiocarcinoma in cirrhotic patients: should liver transplantation be reconsidered in these patients? Am J Transplant. 2014;14(3):660-667. PMID: 24410861 https://doi.org/10.1111/ ajt.12591
20. Lamarca A, Hubner RA, David Ryder W, Valle JW. Second-line chemotherapy in advanced biliary cancer: a systematic review. Ann Oncol. 2014;25(12):2328-2338. PMID: 24769639 https://doi. org/10.1093/annonc/mdu162
21. Rogers JE, Law L, Nguyen VD, Qiao W, Javle MM, Kaseb A, et al. Second-line systemic treatment for advanced cholangiocarcinoma. J Gastro-intest Oncol. 2014;5(6):408-413. PMID: 25436118 https://doi.org/10.3978/j. issn.2078-6891.2014.072
22. Tao R, Krishnan S, Bhosale PR, Javle MM, Aloia TA, Shroff RT, et al. Ablative Radiotherapy Doses Lead to a Substantial Prolongation of Survival in Patients With Inoperable Intrahe-patic Cholangiocarcinoma: A Retrospective Dose Response Analysis. J Clin Oncol. 2016;34(3):219-226. PMID: 26503201 https://doi.org/10.1200/ JC0.2015.61.3778
23. Javle M, Bekaii-Saab T, Jain A, Wang Y, Kelley RK, Wang K, et al. Biliary cancer: Utility of next-generation sequencing for clinical management. Cancer. 2016;122(24):3838-3847. PMID: 27622582 https://doi.org/10.1002/
HEITIEVU ARTICLE S AND LECTURES
cncr.30254
24. Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Ghobrial RM, Bittinger A, et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature. 2009;462(7274):739-744. PMID: 19935646 https://doi.org/10.1038/nature08617
25. Javle M, Lowery M, Shroff RT, Weiss KH, Springfeld C, Borad MJ, et al. Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(3):276-282. PMID: 29182496 https://doi.org/10.1200/ JC0.2017.75.5009
26. Komaya K, Ebata T, Yokoyama Y, Igami T, Sugawara G, Mizuno T, et al. Recurrence after curative-intent resection of perihilar cholangiocarcinoma: analysis of a large cohort with a close postoperative follow-up approach. Surgery. 2018;163(4):732-738. PMID: 2 9336813 https://doi.org/10.1016/j. surg.2017.08.011
27. Ethun CG, Lopez-Aguiar AG, Anderson DJ, Adams AB, Fields RC, Doyle MB, et al. Transplantation Versus Resection for Hilar Cholangiocarcinoma: An Argument for Shifting Treatment Paradigms for Resectable Disease. Ann Surg. 2018;267(5):797-805. PMID: 29064885 https://doi.org/10.109 7/ SLA.0000000000002574
28. Dueland S, Guren TK, Hagness M, Glimelius B, Line PD, Pfeiffer P, et al. Chemotherapy or liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer? Ann Surg. 2015;261(5):956-960. PMID: 24950280 https://doi.org/10.1097/ SLA.0000000000000786
29. Grut H, Solberg S, Seierstad T, Revheim ME, Egge TS, Larsen SG, et al. Growth rates of pulmonary metastases after liver transplantation for unresectable colorectal liver metastases. Br J Surg. 2018;105(3):295-301. PMID: 291 68565 https://doi.org/10.1002/ bjs.10651
30. Grut H, Revheim ME, Line PD, Dueland S. Importance of 18F-FDG PET/CT to select patients with non-resectable colorectal liver metastases for liver transplantation. Nucl Med Commun. 2018;39(7):621-627. PMID: 29683930 https://doi.org/10.1097/ MNM.0000000000000843
31. Line PD, Hagness M, Berstad AE, Foss A, Dueland S. A Novel Concept for Partial Liver Transplantation in Nonresectable Colorectal Liver Metastases: The RAPID Concept. Ann Surg. 2015;262(1):e5-9. PMID: 25692361 https://doi.org/10.1097/ SLA.0000000000001165
32. Czaudernaa P, Haeberleb B,
Hiyamac E, Rangaswamid A, Ghobrial Krailoe RM, Maibachf R, et al. The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model. Eur J Cancer. 2016;52:92-101. PMID: 26655560 https://doi.org/10.1016/j.ejca.2015.09.023
33. Towbin AJ, Meyers RL, Woodley H, Miyazaki O, Weldon CB, Morland B, et al. 2017 PRETEXT: radiologic staging system for primary hepatic malignancies of childhood revised for the Paedi-atric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Pediatr Radiol. 2018;48(4):536-554. PMID: 29427028 https://doi. org/10.1007/s00247-018-4078-z
34. Khanna R, Verma SK. Pediatric hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2018;24(35):3980-3999. PMID: 30254403 https://doi.org/10.3748/wjg. v24.i35.3980
REVIEW ARTICLES AND LECTURES!
Информация об авторах
аспирант кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, https://orcid.org/0000-0003-1192-9598
д-р мед. наук, профессор кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, ведущий научный сотрудник ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», https://orcid.org/0000-0001-8391-5211
канд. мед. наук, заведующий отделением хирургии № 1 ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, https://orcid.org/0000-0002-6254-130X
Анна Погосовна Мальцева
Владимир Евгеньевич Сюткин
Илья Юрьевич Колышев
Владимир Сергеевич Рудаков
канд. мед. наук, врач-хирург ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, https://orcid.org/0000-0002-3171-6621
Дарья Сергеевна Светлакова
Замин Афлатун оглы Садыхов
врач-хирург ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России
аспирант кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, https://orcid.org/0000-0001-9594-7966
Юрий Дмитриевич Удалов
Сергей Эдуардович Восканян
д-р мед. наук, заместитель генерального директора ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России
д-р мед. наук, заместитель главного врача по хирургической помощи ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, профессор кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, https://orcid.org/0000-0001-5691-5398
REVIEVS ARTICLE S AND LECTURES
Information about authors
Postgraduate Fellow of the Surgery Department with the courses of Oncology, Anesthesiology and Resuscitation, Endoscopy, Surgical Pathology, Clinical A P Mlt Transplantation and Organ Donation, the Institute of Postgraduate Professional
Education at the State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA), https://orcid. org/0000-0003-1192-9598
Dr. Med. Sci., Professor of the Surgery Department with the courses of Oncology, Anesthesiology and Resuscitation, Endoscopy, Surgical Pathology, Clinical Transplantation and Organ Donation, the Institute of Postgraduate Professional Education at the State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA), Leading Researcher of N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, https:// orcid.org/0000-0001-8391-5211
Cand. Med. Sci., Head of Surgery Department № 1, State Research Center -Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA), https://orcid.org/0000-0002-6254-130X
Vladimir E. Syutkin
Ilya Yu. Kolyshev
Vladimir S. Rudakov
Darya S. Svetlakova
Zamin A. Sadykhov
Cand. Med. Sci., Surgeon, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA), https://orcid.org/0000-0002-3171-6621
Surgeon, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA)
Postgraduate Fellow of the Surgery Department with the courses of Oncology, Anesthesiology and Resuscitation, Endoscopy, Surgical Pathology, Clinical Transplantation and Organ Donation, the Institute of Postgraduate Professional Education at the State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA), https://orcid. org/0000-0001-9594-7966
Yuriy D. Udalov
Dr. Med. Sci., Deputy Director General, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA)
Dr. Med. Sci., Deputy Chief Doctor for Surgical Care at the State Research Center -Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA), Professor of the Surgery Department with the courses of Oncology, Anesthesiology and Resuscitation, Endoscopy, Surgical Pathology, Clinical Transplantation and Organ Donation, the Institute of Postgraduate Professional Education at the State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Medico-Biological Agency of the Russian Federation (FMBA), https://orcid. org/0000-0001-5691-5398
Sergey E. Voskanyan
Статья поступила: 27.03.2019 Статья принята в печать: 17.05.2019
Received: March 27,2019 Accepted for publication: May 17,2019
