CC BY
25
I I I I I
■ I I I
Новости клеточных технологий
Трансплантация мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани пациенту с IV стадией резистентной РТПХ -клиническое наблюдение
Высокодозная химиотерапия с последующей трансплан тацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) костного мозга или мобилизированной периферической крови от ал логенного реципиента является перспективным методом лечения многих онкологических заболеваний. В отличие от аутогенной трансплантации элиминация злокачественных клеток в данном случае достигается не только за счет токси ческого действия химиопрепаратов, но и благодаря разви тию опухоль специфической иммунной реакции аллогенных лимфоцитов, получившей название «реакция трансплантат против лейкоза» (РТПЛ). Ранее проведенные клинические испытания показали, что аллогенная трансплантация могла
бы являться методом выбора при лечении резистентных к высоким дозам химиопрепаратов гемобластозов и даже не которых солидных опухолей (подробнее в обзорах Butcher В. [1], BregniM. [2]).
Тем не менее, широкому внедрению аллогенной транс плантации в клиническую практику препятствует серьезное осложнение - реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Острая РТПХ обусловлена экспансией аллореактивных Т лимфоцитов донорского происхождения. Тяжелые формы острой РТПХ, как правило, плохо корригируются иммуносуп рессивной терапией, значительно снижают качество жизни пациента и нередко являются причиной летального исхода.
Гипотетический механизм терапевтического эффекта трансплантации ММСК при острой РТПХ
ММСК ингибируют функции клеток иммунной системы в очагах воспаления, куда, по-видимому, мигрируют по градиентам концентраций некоторых хемокинов: рОС1 - предшественник дендритных клеток 1 типа; рйС2 - предшественник дендритных клеток 2 типа; ОС1 - дендритные клетки 1 типа; ОС2 - дендритные клетки 2 типа; ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия № 4 (6), 2006
■ ИМИ!
Новости клеточных технологий
Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), независимо от источника происхождения - костный мозг или жировая ткань, обладают in vitro и in vivo иммуномо дулирующей активностью [3, 4]. Поэтому было предположено, что трансплантация ММСК может приводить к коррекции РТПХ. Первые клинические наблюдения были опубликованы исследовательской группой Le Blanc [5]. Трансплантация ММСК костномозгового происхождения приводила к порази тельным результатам - полному выздоровлению 4 пациентов с III IV степенью острой РТПХ и неблагоприятным прогнозом (5).
Недавно группа Fang описала первое клиническое на блюдение трансплантации ММСК жировой ткани пациенту с IV стадией РТПХ.
38 летней женщине с острым лимфобластным лейко зом в фазе второй ремиссии трансплантировали ГСК от HLA совместимого неродственного донора женщины после курсов стандартных химио и иммуносупрессивной терапии. На 3 6 неделях посттрансплантационного периода у паци ента были выявлены признаки тяжелой формы (IV степени) острой РТПХ. Болезнь прогрессировала, несмотря на про ведение мощной иммуносупрессивной терапии.
ММСК жировой ткани выделяли согласно ранее опуб ликованному протоколу (6) от неродственного HLA несов местимого донора мужчины. После 3 х недель культивиро вания клетки имели фенотип CD105*/CD29*/CD44*/flk* и CD34/CD45/CD14. Полученные ММСК пересаживали пациенту на 69 й день пострансплантационного периода в количестве 2 млн клеток/кг.
Не было отмечено каких либо осложнений, связанных с трансплантацией ММСК. В течение 2 недель у пациента
наблюдалась полная регрессия практически всех призна ков острой РТПХ: отсутствие диареи, исчезновение сыпи, нормализация показателей аланинаминотрансферазы и об щего билирубина. Тем не менее, эффект имел временный характер, и уже на 116 день посттрансплантационного пе риода появились умеренно выраженные диарея и боль в об ласти живота. Данные колоноскопии свидетельствовали об умеренно выраженной РТПХ (I II ст.). На 127 й день выпол нена повторная трансплантация ММСК в количестве 1 млн клеток/кг. В течение 2 недель наступило полное выздоров ление, и пациентку выписали из стационара. На момент на писания статьи (около года после выписки из стационара) не отмечалось признаков минимальной резидуальной бо лезни по Pongers Willemse M.J. [7].
Таким образом, описан еще один клинический случай, когда у тяжелого пациента с острой РТПХ IV степени после трансплантации ММСК достигнуто полное выздоровление. Авторы отмечают, что в настоящее время трудно говорить об убедительных доказательствах терапевтического эффек та трансплантации ММСК, которые могут быть получены лишь в крупных, хорошо спланированных клинических ис следованиях. Тем не менее, учитывая поразительные резуль таты, описанные в данном исследовании и исследовании Le Blanc [5], подобный метод лечения у тяжелых больных с неблагоприятным прогнозом может являться альтернатив ным подходом уже сегодня. Авторы рекомендуют в течение двух недель после появления первых признаков заболева ния проводить стандартную терапию и затем перейти на другие методы терапии, в том числе и трансплантацию ММСК у резистентных больных.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Butcher В., Collins R. The graft versus lymphoma effect: clinical review and future opportunities. Bone Marrow Transplant. 2005, 36(1): 1 17.
2. Bregni М., Ueno N., Childs R. The Second International Meeting on Allogeneic Transplantation in Solid Tumors. Bone Marrow Transplant. Advance online publication September 4, 2006.
3. Yanez R., Lamana М., Garcia Castro J. et al. Adipose tissue derived mesenchymal stem cells have in vivo immunosupressive properties applicable for the control of the graft versus host disease (GVHD). Stem Cells. Advance online publication July 27, 2006.
4. Aggarwal S., Pittenger M.F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood 2005; 105(4): 1815 22.
5. Ringden 0., Le Blanc K., Rasmusson I. et al. Mesenchymal stem cells for treatment of therapy resistant graft versus host disease. Transplant. 2006; 81(10): 1390 7.
6. Cao Y., Sun Z., Liao L. et al. Human adipose tissue derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 332: 370 9.
7. Pongers Willemse M., Seriu T., Stolz F. et al. Primers and protocols for standardized detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia using immunoglobulin and T cell receptor gene rearrangements and TAL1 deletions as PCR targets: report of the BIOMED 1 CONCERTED ACTION: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia 1999; 13: 110 8.
Подготовил B.C. Сергеев По материалам Bone Marrow Transplant, 2006; 38: 389-90
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия hl< 4 (6), 2006
А
