ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АУТОЛОГИЧНЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КАК ПОЗДНЯЯ ВЫСОКОДОЗНАЯ КОНСОЛИДАЦИЯ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ Т-ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ: РЕЗУЛЬТАТЫ РОССИЙСКОГО МНОГОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Лейкозы

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

<Ы: 10.17116/гегагкЬ201587715-25 © Коллектив авторов, 2015

Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток как поздняя высокодозная консолидация у взрослых больных острыми Т-лимфобластными лейкозами: результаты российского многоцентрового исследования

Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА1, Л.А. КУЗЬМИНА1, Л.П. МЕНДЕЛЕЕВА1, Г.А. КЛЯСОВА1, В.В. ТРОИЦКАЯ1, А.Н. СОКОЛОВ1, З.Х. АХМЕРЗАЕВА1, С.К. КРАВЧЕНКО1, Е.О. ГРИБАНОВА1, Е.Е. ЗВОНКОВ1, С.Н. БОНДАРЕНКО2, О.Ю. БАРАНОВА3, Т.В. РЫЛЬЦОВА4, Л.В. ГАВРИЛОВА5, Е.Е. ЗИНИНА6,

A.С. ПРИСТУПА7, Т.С. КАПОРСКАЯ8, Н.В. МИНАЕВА9, О.С. САМОЙЛОВА10, Т.С. КОНСТАНТИНОВА11,

B.А. ЛАПИН12, К.Д. КАПЛАНОВ13, И.В. КРЮЧКОВА14, А.С. НИЗАМУТДИНОВА15, А.В. КЛИМОВИЧ16, Е.А. БОРИСЕНКОВА17, В.И. МОСКОВ18, Т.В. ГАПОНОВА1, Т.В. ОБУХОВА1, И.В. ГАЛЬЦЕВА1,

М.А. РУСИНОВ1, С.М. КУЛИКОВ1, В.Г. САВЧЕНКО1

1ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия; 2НИИ детской гематологии и трансплантологии ГБОУ ВПО «СПГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 3ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; 4ОКБ, Тула, Россия; 5ОКБ, Саранск, Россия; 6ОКБ, Сургут, Россия; 7ОКБ, Рязань, Россия; 8ОКБ, Иркутск, Россия; 9ФГУ «КНИИГиПК ФМБА России», Киров, Россия; 10ОКБ, Н. Новгород, Россия; "ОКБ, Екатеринбург, Россия; 12ОКБ, Ярославль, Россия; 13ООД, Волгоград, Россия; 14ФГБНУ «НИИ фундаментальной и клинической иммунологии», Новосибирск, Россия; 15ГБУЗ ГКБ №17, Санкт-Петербург, Россия; 16ГБУЗ «ГКБ №31», Санкт-Петербург, Россия; 17ОКБ, Калуга; 18ККБ, Красноярск, Россия

Autologous hematopoietic stem cell transplantation as late high-dose consolidation in adult patients with T-cell lymphoblastic leukemias: Results of a Russian multicenter study

E.N. PAROVICHNIKOVA1, L.A. KUZMINA1, L.P. MENDELEEVA1, G.A. KLYASOVA1, V.V. TROITSKAYA1, A.N. SOKOLOV1, Z.Kh. AKHMERZAEVA1, S.K. KRAVCHENKO1, E.O. GRIBANOVA1, E.E. ZVONKOV1, S.N. BONDARENKO2,

0.Yu. BARANOVA3, T.V. RYLTSOVA4, L.V. GAVRILOVA5, E.E. ZININA6, A.S. PRISTUPA7, T.S. KAPORSKAYA8,

N.V. MINAEVA9, O.S. SAMOILOVA10, T.S. KONSTANTINOVA11, V.A. LAPIN12, K.D. KAPLANOV13, I.V. KRYUCHKOVA14, A.S. NIZAMUTDINOVA15, A.V. KLIMOVICH16, E.A. BORISENKOVA17, V.I. MOSKOV18, T.V. GAPONOVA1, T.V. OBUKHOVA1, I.V. GALTSEVA1, M.A. RUSINOV1, S.M. KULIKOV1, V.G. SAVCHENKO1

'Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2Research Institute of Pediatric Hematology and Transplantology,

1.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia; 3N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia; 4Regional Clinical Hospital, Tula, Russia; 5Regional Clinical Hospital, Saransk, Russia; 6Regional Clinical Hospital, Surgut, Russia; 7Regional Clinical Hospital, Ryazan, Russia; 8Regional Clinical Hospital, Irkutsk, Russia; 9Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, Federal Biomedical Agency of Russia, Kirov, Russia; 10Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia; "Regional Clinical Hospital, Yekaterinburg, Russia; "Regional Clinical Hospital, Yaroslavl, Russia; 13 Regional Oncology Dispensary, Volgograd, Russia; "Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology, Novosibirsk, Russia; 15City Clinical Hospital Seventeen, Saint Petersburg, Russia; 16City Clinical Hospital Thirty-One, Saint Petersburg, Russia; 17Regional Clinical Hospital, Kaluga, Russia; "Krasnoyarsk Clinical Hospital, Krasnoyarsk, Russia

Резюме

Цель исследования. Анализ эффективности протокола ОЛЛ-2009 (ClinicalTrials.gov NCT01193933) у больных Т-клеточными лейкозами, особенно роли трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) после немиело-аблативного режима кондиционирования ВЕАМ с последующей поддерживающей терапией.

Материалы и методы. В исследование ОЛЛ-2009 с 2009 г. включили 90 больных острым Т-лимфобластным лейкозом (Т-ОЛЛ), результаты лечения оценены у 86 больных: 6 выполнена аллогенная ТГСК, 28 — ауто-ТГСК. Для сравнения выживаемости больных, которым выполнили или не выполнили ауто-ТГСК, использовали 1ап<тагк-анализ. Для этого определяли медиану времени от достижения ПР до даты ауто-ТГСК (медиана составила 6 мес). Затем для сравнения с группой ауто-ТГСК в группу химиотерапии включили 27 больных, которые пережили в полной ремиссии 6 мес и более. Результаты. Достижение полной ремиссии у больных с тимическим Т-ОЛЛ (100%) существенно выше, чем у больных с ранним (85,7%) или зрелым (70%) вариантами. Для раннего и зрелого по сравнению с тимическим Т-ОЛЛ характерна высокая частота летальных исходов в период индукции ремиссии (7,4 и 10% по сравнению с 0), а для зрелого Т-ОЛЛ — и большая доля рефрактерных форм (20% по сравнению с 0). Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость всех больных Т-ОЛЛ составили 66 и 76% соответственно. При выполнении ауто-ТГСК вероятность развития рецидива составила 0 по сравнению с 21% при применении химиотерапии (р=0,03). Достоверно (р=0,047) различалась безрецидивная выживаемость больных, которым выполняли ауто-ТГСК или нет: 100 и 66% соответственно.

Заключение. Полученная в рамках многоцентрового исследования долгосрочная выживаемость больных Т-ОЛЛ, лечившихся по протоколу ОЛЛ-2009, в основе которого лежит принцип непрерывности цитостатического воздействия, является исключительно оптимистичной. Поздняя консолидация с помощью ауто-ТГСК после немиелоаблативного кондиционирования ВЕАМ и последующая поддерживающая терапия значительно снижают вероятность развития рецидивов.

Ключевые слова: острые Т-лимфобластные лейкозы, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Aim. To analyze the efficiency of the ALL-2009 protocol (ClinicalTrials.gov NCT01193933) in patients with T-cell leukemias, particularly the role of autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) after non-myeloablative BEAM conditioning, followed by maintenance therapy.

Subjects and methods. Since 2009, the ALL-2009 study has enrolled 90 patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), the treatment results were assessed in 86 patients: 6 and 28 patients underwent allogeneic HSCT and auto-HSCT, respectively. A landmark analysis was used to compare survival rates in patients who had undergone auto-HSCT and in those who had not. For this, the median time from complete remission to the date of auto-HSCT was determined (the median was 6 months). Then to compare with the auto-HSCT group, only 27 patients who had been in complete remission for 6 months or more were included in a chemotherapy group.

Results. The achievement of complete remission in patients with thymic T-ALL (100%) was significantly higher than in those with early (85.7%) or mature (70%) variants. The patients with early and mature T-ALL as compared to those with thymic T-ALL showed high death rates in the remission induction (7.4 and 10% versus 0) and the patients with mature T-ALL had a higher proportion of refractory forms (20% versus 0). The 5-year overall and relapse-free survival rates in all the T-ALL patients were 66 and 76%, respectively. After auto-HSCT, the risk of recurrence was 0% versus 21% after chemotherapy (p=0.03). The relapse-free survival rates significantly differed in the auto-HSCT and non-auto-HSCT groups: 100 and 66%, respectively (p=0.047). Conclusion. The long-term survival rates obtained during this multicenter study in the T-ALL patients treated according to the ALL-2009 protocol, the basis for which is the principle of continuity of cytostatic effects, are exclusively optimistic. Late consolidation with auto-HSCT following non-myeloablative BEAM conditioning, followed by maintenance therapy, considerably reduces the risk of recurrence.

Key words: T-cell acute lymphoblastic leukemias, autologous hematopoietic stem cell transplantation.

ауто-ТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтиче- ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ских стволовых клеток ОВ — общая выживаемость

БРВ — безрецидивная выживаемость ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фак- ПР — полная ремиссия

тор Т-ОЛЛ — острый Т-лимфобластный лейкоз

КМ — костный мозг ХТ — химиотерапия

В течение многих лет идут дискуссии о целесообразности выполнения трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) взрослым больным острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ). В 2013 г. опубликованы результаты метаанализа нескольких крупных рандомизированных клинических исследований по лечению ОЛЛ. В центре метаанализа было сравнение долгосрочной выживаемости больных после аллогенной, ауто-ТГСК или при применении химиотерапии (ХТ). Главным выводом этого метаанализа стало заключение о том, что по сравнению с ХТ применение ауто-ТГСК не изменяет эффективность лечения больных ОЛЛ [1]. Во всех этих исследованиях ауто-ТГСК проводили после миелоаблативных режимов кондиционирования и ни в одном из них не предусматривалась последующая поддерживающая терапия. В табл. 1 приведены долгосрочные результаты терапии в 5 клинических исследованиях, которые демонстрируют сопоставимую эффективность ауто-ТГСК и ХТ и подчеркивают преимущества алло-ТГСК [2—6].

Как видно из представленных данных, 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) больных при применении ХТ колеблется от 36 до 45%, что не отличается от аналогичного показателя после ауто-ТГСК (32—54%). При этом наиболее оптимистичные долгосрочные результаты получены у больных, которым выполнили алло-ТГСК (44—75%). Однако следует подчеркнуть, что все эти исследования запланированы и проведены более 15 лет назад и сделанные в ходе них заключения относятся только к указанному периоду.

В настоящее время практически все исследовательские группы пересмотрели свои подходы к лечению взрослых больных ОЛЛ, многие используют педиатрические прото-

колы. Результаты современных исследований, особенно у подростков и молодых взрослых, даже при использовании только ХТ существенно отличаются от предшествующих. Метаанализ исследований по лечению подростков и молодых взрослых, объединивший данные более чем о 2489 больных, свидетельствует, что долгосрочная эффективность педиатрических программ в 2 раза выше (5-летняя БРВ составляет 63—80%), чем так называемые взрослые протоколы [7]. Становится очевидным, что новая информация должна послужить поводом для пересмотра старых заключений и стать основой для определения современных показаний к выполнению алло- или ауто-ТГСК.

Немногочисленные исследования, посвященные острым Т-лимфобластным лейкозам (Т-ОЛЛ), также демонстрируют зависимость долгосрочных результатов от времени проведения исследования. Так, по данным французского исследования ЬАЬА-94, опубликованного 10 лет назад, вероятность 5-летней БРВ больных Т-ОЛЛ при применении ХТ составила лишь 32% [8]. Итоги объединенного американо-британского исследования иКАЬЬ ХП/ЕСОО 2993, представившего результаты лечения 356 больных Т-ОЛЛ (2009 г.), свидетельствуют, что 44% больных, получавших ХТ, и 48% больных после ауто-ТГСК пережили без рецидива 5-летний рубеж [9]. При этом авторы отметили, что значительно более высокая выживаемость (64%) достигнута у больных с СБ1а-позитивным Т-ОЛЛ (так называемый тимический вариант) по сравнению с СБ1а-

Контактная информация:

Паровичникова Елена Николаевна — зав. отд. химиотерапии гемо-бластозов, депрессий кроветворения и ТКМ; тел.: +7(495)612-4313; e-mail: elenap@blood.ru

Таблица 1. Результаты 5 многоцентровых рандомизированных исследования, в которых предусмотрено выполнение ауто-ТГСК

Исследование

Число больных

5-Летняя БРВ, %

после алло-ТГСК после ауто-ТГСК при применении ХТ

GOELAMS (Франция) [2] 41 + 106 75 32 —

ЕОКТС (объединенное европейское) [3] 68 + 28 + 21 38 36 36

РЕТНЕМА (Испания) [4] 57 + 34 + 48 44 54 45

UKALL XII/ECOG 2993 (Великобритания

и США) [5] 443 + 229 + 227 53 32 41

НОУОМ (Голландия) [6] 96 + 161 61 42 (86 с ауто-ТГСК)

негативными (41%). Наиболее объемные и последовательные исследования по лечению Т-ОЛЛ провела немецкая группа по лечению ОЛЛ (GMALL). Два протокола немецкой группы (GMALL 06/99 и 07/03) объединили 744 больных Т-ОЛЛ. По итогам первого исследования GMALL 06/99, в котором применение алло-ТГСК не было жестко регламентировано, БРВ больных с тимическим вариантом Т-ОЛЛ составила 65%, а с ранним и поздним иммунофенотипом — лишь 35 и 30% соответственно [10]. Во втором исследовании GMALL 07/03 больных с ранним или поздним иммунофенотипом Т-ОЛЛ относили к группе высокого риска и для них было предусмотрено выполнение алло-ТГСК в первой полной ремиссии. Итогом выбранной терапевтической тактики стало существенное изменение долгосрочной выживаемости больных с этими вариантами Т-ОЛЛ. Так, при реализации алло-ТГСК у 84% больных с ранним Т-ОЛЛ 5-летней БРВ составила 44%, а при Т-ОЛЛ со зрелым иммунофенотипом при реализации алло-ТГСК у 68% больных — 59% [11]. Существенная роль алло-ТГСК и в лечении недавно выделенной подгруппы Т-ОЛЛ (Т-ОЛЛ из ранних предшественников) ярко продемонстрирована в том же немецком исследовании. Так, 5 лет без рецидива пережили 65% больных, которым выполнили алло-ТГСК, и лишь 37% больных, которым ее не удалось реализовать [12]. Очень оптимистичные долгосрочные результаты в рамках все того же исследования GMALL 07/03 представлены также для больных с Т-лимфобластными лимфомами (критерием диагностики служил процент бластных клеток в костном мозге — КМ менее 25): 5-летняя общая выживаемость (ОВ) этих больных составила 77% [13].

Ни в одном из 2 исследований GMALL 06/99 и 07/03 не предусмотрено выполнение ауто-ТГСК, поэтому информация есть лишь о 35 больных, которым эта процедура выполнена. 5-Летняя БРВ больных этой группы составила лишь 35% [14].

Складывается впечатление, что большинство исследовательских групп у больных Т-ОЛЛ предпочитают интенсификацию терапии, включающую применение как алло-ТГСК, так и программы с метотрексатом в очень высоких дозах. Например, в северо-итальянском исследовании в качестве консолидации полной ремиссии у больных Т-ОЛЛ запланировано использование метотрексата в дозе 5 г/м2. По итогам этого исследования 2-летняя БРВ 24 больных составила 74%. Авторы подчеркивают, что особых трудностей с выполнением столь высокодозного воздействия не было [14].

Совершенно очевидно, для Российской Федерации (РФ) воспроизводимость этих протоколов лечения малоТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 7, 2015

вероятна. Кроме того, в РФ реализовать алло-ТГСК у взрослых больных ОЛЛ в объеме, который осуществляется в западных исследованиях, просто невозможно. При этом ни в одном современном исследовании не рассматривается деинтенсификация терапии ОЛЛ. Кроме того, в работах по лечению взрослых больных ОЛЛ не обсуждался принцип непрерывности лечения, который используется во многих педиатрических протоколах и подразумевает не столько агрессивность воздействия, сколько его постоянство. А это принципиальное отличие в способе воздействия на опухолевый клон. Именно на этот принцип сделана «ставка» в Российском проспективном многоцентровом клиническом исследовании ОЛЛ-2009 (ainicalTrials.gov N0101193933).

Это исследование Российская исследовательская группа по изучению острых лейкозов проводит с 2009 г. И уже на этапах предварительного анализа (после 3, 4, 5 лет работы по протоколу) стало очевидным, что выживаемость больных на этом протоколе существенно превышает показатели, полученные в российских исследованиях ранее [15, 16]. В настоящее время 5-летняя ОВ больных моложе 30 лет составила 73,6%, БРВ — 71,5% по сравнению с 52,7 и 61,8% соответственно у больных 30 лет и старше [17]. В протоколе ОЛЛ-2009 заложены следующие принципы: 1) деинтенсификация индукционного этапа лечения по сравнению с ранее применяемыми программами (уменьшение количества введений антрациклино-вых антибиотиков в первой фазе индукции с 4 до 5, во второй фазе индукции — введений циклофосфана — с 2 до 1, цитарабина — с 4 до 2 блоков); 2) отказ от применения ранней (сразу после 2 фаз индукции) интенсивной высо-кодозной консолидации (например, курсов ИАСОР, FLAG-Ida или цитарабина в высоких дозах с митоксан-троном или метотрексата в высоких дозах, которые использовались в программе ОЛЛ-2005, в протоколе немецкой группы GMALL-07/03); 3) длительное использование L-аспарагиназы на всех этапах лечения; 4) выполнение ауто-ТГСК у больных с Т-ОЛЛ; 5) главное — непрерывность лечения после достижения полной ремиссии с модификацией доз цитостатических препаратов в зависимости от «глубины» цитопении.

Для больных Т-ОЛЛ в этом протоколе предложен новый и необычный подход — в качестве поздней консолидации через 3—4 мес после достижения полной ремиссии больным была запланирована трансплантация аутологич-ных стволовых клеток после немиелоаблативного режима кондиционирования ВЕАМ (ВС^и + этопозид + цитара-бин + мельфалан) с обязательной последующей поддерживающей терапией. Мы исходили из следующих поло-

Таблица 2. Исходные клинико-лабораторные показатели больных Т-ОЛЛ

Показатель Число больных с представленными данными* Значение

НЬ, г/л 82 112 (42—180)

Лейкоциты, -109/л 82 24,4 (0,5—313)

Тромбоциты, -109/л 81 90 (5—943)

Бластные клетки в КМ, % 76 75 (0,3—99)

Креатинин, ммоль/л 77 85 (10—336)

Альбумин, г/л 68 40 (24—69)

ЛДГ, МЕ 79 1016 (131—18223)

Спленомегалия 82 44 (56,7)

Нейролейкемия 82 11 (13,4)

Увеличение средостения 82 47 (57,3)

Примечание. Здесь и в табл. 3: данные представлены в виде медианы (разброс) или абсолютного числа больных (%). * — показатели рассчитывали только по больным, у которых представлена информация в интернет-базе данных. ЛДГ — лактатдегидрогеназа.

жений. Во-первых, режим кондиционирования ВЕАМ очень широко, давно и эффективно используется у больных агрессивными лимфомами как высокодозная консолидация. Т-ОЛЛ по современным представлениям трактуется как Т-клеточный лейкоз/лимфома из предшественников Т-лимфоцитов, в патогенез которого вовлечен не только КМ, но и тимус. Во-вторых, режим ВЕАМ, действительно, не является миелоаблативным. Это доказано работами французских авторов, которые показали, что восстановление собственного кроветворения после выполнения этого режима кондиционирования без использования стволовых кроветворных клеток зарегистрировано у всех 33 больных агрессивными лимфомами, включенных в исследование [18]. Эта характеристика режима ВЕАМ свидетельствует о том, что его применение не повреждает стромальное микроокружение и, вероятно, позволит проводить поддерживающее лечение в соответствии с протоколом. Было уже известно, что поддерживающая терапия после ауто-ТГСК в миелоаблативных режимах (например, после режима кондиционирования циклофосфан + бусульфан) мало осуществима. Например, в исследовании LALA-94 авторы отметили, что лишь 52% больным удалось начать программу поддерживающего лечения, но у большинства пришлось ее прекратить вследствие развития длительных цитопений и инфекций [8]. В-третьих, в России ауто-ТГСК осуществляется в значительном числе крупных областных гематологических центров и это позволяло надеяться на то, что данный этап протокола будет реализовываться не только в федеральных учреждениях.

Таким образом, целью настоящего исследования стала оценка эффективности разработанного Российской исследовательской группой нового терапевтического протокола по лечению Т-ОЛЛ. Следует подчеркнуть, что аналогов у нашего подхода в мировой практике нет.

Материалы и методы

Детали химиотерапевтической программы протокола ОЛЛ-2009 опубликованы ранее [19]. Координационным центром этого протокола является ГНЦ МЗ России.

С января 2009 г. в исследование включили 263 больных Ph-негативным ОЛЛ из 30 гематологических центров РФ. Всю информацию о больных вводили в интернет-базу данных. Медиана возраста больных составила 28 (15—56) лет, включены 123 жен-

щины и 140 мужчин. Иммунофенотипическое исследование бластных клеток с использованием стандартной диагностической панели антител выполнено 256 больных и только у 6 (2,3%) фенотип неизвестен. У 166 (63,1%) больных установлен В-клеточный вариант ОЛЛ, у 90 (34,2%) больных — Т-клеточный ОЛЛ, у 1 (0,4%) больного — бифенотипический вариант.

У больных Т-ОЛЛ медиана возраста составила также 28 (16— 56) лет, мужчин было 57, женщин — 33. Иммунофенотип раннего Т-ОЛЛ (T-I/T-II) определен у 44 больных, тимического (T-III) — у 35, зрелого (T-IV) — у 11. Т-ОЛЛ из ранних предшественников отдельно не выделяли. Т-лимфобластная лимфома (на момент диагностики процент бластных клеток менее 25) диагностирована у 14 (18,4%) больных. Исходные клинико-лабораторные показатели больных Т-ОЛЛ представлены в табл. 2.

Цитогенетическое исследование выполнено лишь 55 (61,1%) больным. У 5 (9%) больных не получены митозы, соответственно, кариотип у них неизвестен. Нормальный кариотип опухолевых клеток определен у 25 (45,5%) больных. У остальных обнаружены различные аномалии кариотипа: del 9(q34); del(9)(q22); del 9(p13); del 11q23; del(6)(q23), del14(q22); -12, +8, +20; +21; t(1;19); t(6;17) t(10;14)(q24;q32); t(11;14)(p13;q11); der (1), der (4),der (7), der (9), перестройка c-myc.

Распределение в соответствии с группами риска оказалось следующим. К группе стандартного риска на основании исходных клинико-лабораторных параметров (лейкоцитоз менее 100-109/л, фенотип Т-III, активность ЛДГ, превышающая норму менее чем в 2 раза) отнесен лишь 21 (23%) больной, к группе высокого риска (лейкоцитоз 100-109/л и более, фенотип Т-I—II—IV, активность ЛДГ превышающая норму более чем в 2 раза) — 69 (77%).

В соответствии с протоколом ауто-ТГСК запланирована на этапе после завершения 3—5-го курса консолидации (после +133-го дня от начала лечения, или через 3 мес от достижения полной ремиссии). Заготовку стволовых кроветворных клеток осуществляли после недельного перерыва от последнего приема цитостатических препаратов на фоне восстановленных показателей периферической крови после мобилизации гранулоцитарно-го колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 10 мкг/кг в течение 5 дней. Сбор считали эффективным, если удавалось заготовить более 2-106/кг СВ34-позитивных клеток. В случае недостаточного количества стволовых клеток больным осуществляли эксфузию КМ. Кондиционирование проводили по программе ВЕАМ (BCNU 300 мг/м2 на -6-й день, этопозид 100 мг/м2 2 раза в день с -5-го по -2-й дни, цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день с -5-го по -2-й дни, мельфалан 140 мг/м2 внутривенно на -1-й день). При полноценном восстановлении показателей периферической крови после ауто-ТГСК больным начинали поддерживающее лечение по протоколу ОЛЛ-2009, при необходимости с редукцией дозы в зависимости от степени миелосупрессии.

Эффективность лечения и долгосрочные результаты проанализированы у 86 больных Т-ОЛЛ, у которых в интернет-базе

данных отмечены все необходимые исходы (достижение полной ремиссии, последний контакт с больным, смерть, рецидив), а также была внесена информация о ключевых этапах протокола (переход на программы лечения резистентных форм ОЛЛ, выполнение трансплантации аллогенного или аутологичного КМ). Кроме стандартных «конечных точек» (ОВ и БРВ) дополнительно эффективность лечения оценивали по достижению полных ремиссий (ПР), ранней летальности (смерть в период 2 индукционных этапов), количеству рефрактерных форм (недостижение ПР после 2 фаз индукции) и смертей в ремиссии. Смерть больных, у которых ПР достигнута после первой фазы индукции, зарегистрированная после второй фазы, считалась смертью в ремиссии.

Для статистической обработки полученных данных использовали стандартные методы описательной статистики, частотный и событийный анализ. Пороговый уровень статистической значимости выбран равным 0,05.

При анализе долгосрочных результатов ОВ и БРВ оценивали для всех больных, которые включены в исследование и которым начата ХТ. Больных, умерших до начала лечения (n=1), в анализ эффективности лечения не включали. При расчете ОВ время жизни отсчитывали от 1-го дня терапии до дня смерти от любых причин; использовали данные всех больных, включенных в исследование. БРВ оценивали только для больных, у которых получена ПР; время жизни рассчитывали от дня достижения ремиссии до рецидива или смерти от любых причин. Точкой цензурирования считали дату последнего контакта с больным или дату проведения любого лабораторного анализа для больных, находящихся под наблюдением в стационаре на этот момент. Больных, отказавшихся от лечения, при любом анализе цензурировали на момент отказа.

Для сравнения выживаемости больных, которым выполнили или не выполнили ауто-ТГСК, использовали landmark-анализ. В качестве временной точки отсчета (landmark) взята точка, соответствующая медиане времени от достижения полной ремиссии до даты ауто-ТГСК — 6 мес. Для сравнения с группой ауто-ТГСК в группу ХТ включали только больных, которые пережили в полной ремиссии 6 мес и более. Время для расчета БРВ и вероятности развития рецидива отсчитывали для группы ауто-ТГСК от времени выполнения трансплантации, а для группы ХТ — от времени точки отсчета (landmark) — 6 мес. Смерть в ПР при оценке вероятности развития рецидива считали цензурированием. Статистический анализ проводили с помощью процедур пакета SAS 9.3. Медиана наблюдения за больными, включенными в исследование, составила 27,4 мес (0,5—63 мес).

Результаты и обсуждение

Из представленных в разделе «Материалы и методы» исходных демографических и клинико-лабораторных данных у больных Т-ОЛЛ видно, что этот вариант ОЛЛ диагностируют преимущественно у молодых мужчин: соотношение мужчины/женщины составляет 2 к 1 и медиана возраста больных достигает 28 лет. Как отмечалось в наших публикациях ранее, распределение по иммунологическим вариантам Т-ОЛЛ в нашем исследовании отличается от такового в немецком и американо-британском исследованиях, но фактически полностью совпадает с итальянским [16]. Чаще всего в нашем исследовании определяли ранний Т-ОЛЛ — у 49% больных. Тимиче-ский вариант (СВ1а-позитивный) диагностирован у 39% больных, зрелый иммунофенотип Т-ОЛЛ — у 8%. Поражение средостения отмечено у 57% больных, нейролейке-мия — у 13,4%, медиана инициального количества лейкоцитов составила 24,4-109/л (0,5—313,0- 109/л). К группе высокого риска отнесены 80% больных, для которых во всех исследованиях предусматривается выполнение алло-ТГСК. Таким образом, объем лейкемического поражения

на момент диагностики заболевания свидетельствует, что в нашем исследовании существенный отбор больных по соматическому статусу отсутствовал.

Как отмечалось ранее, одним из основных вопросов, ответ на который хотелось бы получить в результате анализа исследования ОЛЛ-2009, был вопрос о целесообразности выполнения ауто-ТГСК в качестве этапа поздней консолидации у больных Т-ОЛЛ. Но прежде чем представить результаты этого анализа, следует оценить эффективность индукционного лечения у больных Т-ОЛЛ в зависимости от иммунологического варианта Т-ОЛЛ, а также описать больных, которые по разным причинам (смерть в ремиссии, отказ от лечения или выбывание из-под наблюдения, ранний рецидив) не дожили до времени точки отсчета (landmark) — 6 мес ПР или продолжают получать ХТ на сроках до точки отсчета. Результаты индукционной терапии представлены в табл. 3.

Приведенные результаты свидетельствуют, что полная ремиссия у больных с тимическим Т-ОЛЛ (100%) достигается существенно чаще, чем у больных с ранним (85,7%) или зрелым (70%) вариантами. Эти отличия, по-видимому, связаны с тем, что для раннего и зрелого по сравнению с тимическим Т-ОЛЛ характерна большая частота летальных исходов в период индукции ремиссии (7,4 и 10% по сравнению с 0), а для зрелого Т-ОЛЛ — и большая доля рефрактерных форм (20% по сравнению с 0). У 3 больных на первых неделях индукционного лечения отмечено бурное прогрессирование опухолевого процесса, которое не удавалось купировать при последующем высокодозном воздействии. Следует отметить, что реф-рактерность лейкемического процесса к инициальному малоинтенсивному воздействию у больных именно с ранним и поздним фенотипом Т-ОЛЛ составляет главную проблему на этапе индукции, потому что если полная ремиссия достигается у больных с ранним Т-ОЛЛ, то частота развития рецидивов не отличается от таковой у больных с тимическим вариантом Т-ОЛЛ, а при зрелом Т-ОЛЛ рецидивы не зарегистрированы.

Следует обратить внимание, что при Т-ОЛЛ у 28% больных полная ремиссия достигается только после второй фазы индукции. Если ПР не получена после первой фазы индукции, а к 70-му дню (т.е. к моменту завершения второй фазы индукционной терапии) не отмечается полноценного восстановления показателей периферической крови, рекомендуется не ориентироваться на пунктат КМ на 70-й день протокола, а дать время на восстановление показателей и оценивать костномозговое кроветворение позже (примерно через 7 дней). Более того, формально регистрируя ПР при восстановлении нормального кроветворения и исчезновении всех экстрамедуллярных очагов, мы наблюдали у отдельных больных еще длительное время (в течение всего периода консолидации или после ауто-ТГСК) увеличенное в размере средостение. Протоколом ОЛЛ-2009 предусматривалось облучение средостения, если объем остаточного образования превышает 5 см после завершения всего этапа консолидации или после ауто-ТГСК. Забегая вперед, необходимо отметить, что позднее достижение ПР не сказывалось на БРВ больных.

Медиана времени от достижения ремиссии заболевания до ауто-ТГСК трансплантации составила 6,2 мес (2,2—10 мес). Этот показатель в 2 раза превышает исходно запланированный протоколом, что обусловлено практи-

Таблица 3. Результаты индукционной терапии в зависимости от иммунологического варианта Т-ОЛЛ

Показатель Все больные (n=86) Ранний Т-ОЛЛ (n=42) Тимический, СБ1а+Т-ОЛЛ (n=34) Зрелый Т-ОЛЛ (n=10)

Полная ремиссия после 89,5% 85,7%* 100%* 70%*

предфазы 12 (16) 4 (11) 6 (17) 2 (28)

первой фазы индукции 43(56) 19 (53) 20 (57) 4 (57)

второй фазы индукции 22 (28) 13 (36) 8 (26) 1 (15)

Ранняя смерть 5 (5,8) 4 (7,1) 0 1 (10)

Резистентность 4 (4,7) 2 (4,2) 0* 2 (20)*

Примечание. * — статистически значимые различия в строках.

Таблица 4. Исходные клинико-лабораторные параметры больных двух сравниваемых групп

Показатель Ауто-ТГСК (n=28) ХТ (n=27)

Возраст, годы 27 (16—51) 33 (18—53)

Ранний Т-ОЛЛ 12 (43) 11 (41)

Тимический Т-ОЛЛ 13(46) 14 (52)

Зрелый Т-ОЛЛ 3 (11) 2 (7)

Лейкоциты, -109/л 18,0 (0,5—203) 22,5 (0,8—313,4)

Нет вовлечения КМ 2 (7) 3 (11)

Нейролейкемия 2 (7) 3 (11)

ЛДГ, МЕ 1171 (131—11 000) 970 (155—6492)

Аномальный кариотип, % 60 56

Группа высокого риска 20 (72) 22 (81)

Примечание. Данные представлены в виде медианы (разброс) или абсолютного числа больных (%), если не указано другое.

ческими и организационными моментами выполнения протокола. Именно эти 6 мес выбраны как точка отсчета (landmark) для анализа сравнительной эффективности ауто-ТГСК. Медиана времени от заготовки аутотран-сплантата до ауто-ТГСК составила 2 (0,5—7) мес. После достижения полной ремиссии продолжали получать ХТ, но еще не достигли времени точки отсчета 8 больных; 1 больной умер в период консолидации ремиссии, у 4 зарегистрированы ранние рецидивы, 3 отказались от лечения.

Итак, в полной ремиссии 6 мес пережил 61 больной из тех 77, у которых получена ремиссия. У 6 больных из 61 выполнена алло-ТГСК (медиана времени ее выполнения 7,2 мес от момента достижения ПР). Алло-ТГСК выполнена 4 больным с ранним вариантом Т-ОЛЛ и 2 — со зрелым Т-ОЛЛ. Все эти больные живы в ПР. Таким образом, согласно протоколу ауто-ТГСК должна была бы быть выполнена 55 больным. Однако вследствие различных причин (организационные сложности, отказ от ауто-ТГСК) ауто-ТГСК осуществлена у 28 больных, а у 27 продолжена ХТ. В результате сформировались сравниваемые группы: группа ауто-ТГСК и группа ХТ. Хотя исследование не является рандомизированным и невозможно исключить позитивный отбор в группу ауто-ТГСК, мы тем не менее сочли возможным выполнить сравнение долгосрочных результатов в 2 группах.

Чтобы определить сбалансированность этих групп по ключевым параметрам, мы выполнили, во-первых, сравнительный анализ исходных клинико-лабораторных параметров больных в группах, во-вторых, сравнение результатов индукционной терапии, в-третьих, сравнение доли больных, которым проведены ХТ и ауто-ТГСК в ко-

ординационном центре или в других центрах. Исходные клинико-лабораторные параметры больных двух групп отражены в табл. 4. Сравниваемые группы оказались сопоставимы по всем параметрам, за исключением возраста. Больные из группы ХТ были достоверно старше, чем в группе ауто-ТГСК, — 33 и 27 лет соответственно. Следует отметить, что прогностическая значимость возраста в нашем исследовании у больных Т-ОЛЛ не подтверждена. Считается, что возраст является доказанным прогностическим фактором, причем даже в рамках той когорты больных, которых принято относить к подросткам и молодым взрослым. Так, в немецком исследовании ОМЛ1Х 07/03 5-летняя ОВ больных в возрасте 15—17, 18—25 и 26—35 лет достоверно различалась и составила 73, 69 и 60% соответственно [20].

В табл. 5 отражены результаты индукционной терапии у больных в двух сравниваемых группах. Эти данные также свидетельствуют об отсутствии существенных отличий по скорости достижения полной ремиссии — и в той и другой группе у 80—85% больных ПР получена после предфазы и первой фазы индукции. При этом значительно большему числу больных в группе ХТ лечение осуществлялось в центрах-участниках (88%), а не в координационном центре (36%). Следует также отметить, что в группе ауто-ТГСК только 3 больным процедура трансплантации выполнена в центрах-участниках (Санкт-Петербург, Новосибирск, Екатеринбург), а все остальные (25) — в координационном центре. Безусловно, этот анализ позволяет сделать заключение, что большинству больных проведены ХТ и ауто-ТГСК в координационном центре. И это является определенным позитивным отбором, поскольку в ра-

Таблица 5. Результаты индукционной терапии у больных двух сравниваемых групп и распределение больных из двух групп в зависимости от центра, в котором проводили лечение или ауто-ТГСК

Показатель Ауто-ТГСК (n=28) ХТ (n=27) Полная ремиссия:

после предфазы и первой фазы 21 (85) 18 (80)

после второй фазы индукции 7 (15) 9 (20)

Доля больных, которым лечение проводили в координационном центре 18 (64)* 3 (12)*

Примечание. * — статистически значимые различия.

нее проводимых нами исследованиях по лечению больных ОЛЛ определялись достоверные различия по выживаемости больных в зависимости от центра, в котором осуществлялось лечение [21]. Но в настоящем исследовании мы не получили различий по БРВ у больных Т-ОЛЛ в зависимости от центра, в котором выполняли протокол ОЛЛ-2009.

У 85,7% больных, которым выполнена ауто-ТГСК, в качестве источника трансплантата использовали гемопо-этические стволовые клетки периферической крови, заготовленные после мобилизации Г-КСФ. Лейкоцитафе-резы проводили на 4, 5 или 6-й дни введения Г-КСФ до получения необходимого количества клеток СБ34+; у одного больного выполнялась повторная мобилизация. Медиана количества заготовленных клеток СБ34+ составила 4,02-106/кг (2,8—32,05'106/кг). У 4 (14,3%) больных мобилизация оказалась неэффективной и им выполнена экс-фузия КМ. Следует отметить, что все неэффективные мобилизации зафиксированы у больных, которым заготовку гемопоэтических стволовых клеток выполняли на поздних сроках лечения по протоколу — после двух коротких блоков метотрексата и цитарабина в высоких дозах и даже нескольких поддерживающих курсов. Таким образом, у 2 пациентов в качестве источника трансплантата использован аутологичный КМ (количество миелокариоцитов в трансплантате составляло 3,2—4,1-108 на 1 кг массы тела реципиента) и у 2 — КМ в сочетании с периферическими стволовыми клетками.

Восстановление числа лейкоцитов более 1-109/л после ауто-ТГСК отмечалось на +8—17-й день (медиана +11-й день), тромбоцитов более 30'109/л — на +8—22-й день (медиана +12-й день), более 100-109/л — на +9—280-й день (медиана +20-й день). В период миелотоксического агранулоцитоза различные инфекционные осложнения развились у 24 (85%) пациентов. У большинства отмечались фебрильная лихорадка, мукозиты. У 11 (39%) больных диагностирована некротическая энтеропатия, у 5 (17,8%) — пневмония, у 6 (21,4%) получены положительные гемокультуры (выделены грамположительные и гра-мотрицательные бактерии) и диагностирован сепсис. Герпетическая инфекция (цитомегаловирус, вирус герпеса 6-го типа) выявлена у 4 больных. Летальных исходов после ауто-ТГСК у больных с Т-ОЛЛ в нашем исследовании не было. Следует отметить, что частота развития и характер инфекционных осложнений у больных Т-ОЛЛ после ауто-ТГСК в режиме кондиционирования ВЕАМ и у больных с неходжкинскими лимфомами отличается незначительно. Так, по данным ГНЦ МЗ России от 2007 г., частота эпизодов фебрильной лихорадки у больных после

ауто-ТГСК составила 71%, при этом стоматит определяли у 100% больных, пневмонию— у 12%, сепсис — у 6% [22]. Польские исследователи приводят несколько большую частоту развития инфекций (92,3%) у больных после ауто-ТГСК [23]. Эти результаты свидетельствуют, что этап ауто-ТГСК является непростым и обусловливает необходимость выполнения жестких алгоритмов мониторинга, диагностики и лечения инфекционных осложнений. Тем не менее непродолжительный период миелотоксического агранулоцитоза, отсутствие иммуносупрессивной терапии, современная антибиотическая терапия позволили полностью справиться со всеми инфекционными осложнениями. В целом представляется, что ауто-ТГСК после режима ВЕАМ не является процедурой исключительной сложности и может быть осуществлена в любом крупном гематологическом центре РФ.

Через 1—2 мес (медиана 1,5 мес) после трансплантации всем пациентам начата поддерживающая терапия по протоколу ОЛЛ-2009. У большинства больных дозы цито-статических препаратов на этом этапе приходилось уменьшать до 1/3—1/4 от запланированных, но при этом сохранять основной принцип лечения по этому протоколу — непрерывность цитостатического воздействия. К моменту анализа медиана периода наблюдения после ауто-ТГСК составила 21,9 (1,5—57) мес. У 50% больных ХТ по протоколу завершена, остальные продолжают поддерживающее лечение. Ни у одного больного из этой группы рецидивы не зарегистрированы.

У 5 (18,5%) из 27 больных из группы ХТ на фоне продолжающегося лечения зафиксированы рецидивы. Умерли в ремиссии 2 больных (в одном случае тяжелая инфекция, в другом суицид). Все рецидивы развились в течение одного года от времени точки отсчета (landmark). В этой группе также наблюдались 4 больных, которые отказались от постоянной поддерживающей терапии (они при анализе выживаемости цензурированы на момент отказа); у всех через 6—12 мес зарегистрированы рецидивы.

Оценки вероятности развития рецидива у больных двух групп существенно различались: 21% при применении ХТ по сравнению с 0 при выполнении ауто-ТГСК (рис. 1). Достоверные отличия получены также при оценке БРВ больных (рис. 2). Как видно, 3-летняя БРВ больных, получавших ХТ, составила 66% по сравнению со 100% после ауто-ТГСК.

Общие результаты лечения больных Т-ОЛЛ по протоколу ОЛЛ-2009 представлены на рис. 3. Несомненно, для взрослых больных Т-ОЛЛ в рамках многоцентровой кооперации 5-летних ОВ (66%) и БРВ (76%) можно охарактеризовать как очень оптимистичные. Такие результа-

Рис. 1. Вероятность развития рецидива у больных, которым выполнена ауто-ТГСК, и у больных, которым продолжена ХТ.

Рис. 2. БРВ больных, которым выполнена ауто-ТГСК, и больных, которым продолжена ХТ.

ты, по данным зарубежной литературы, исследовательские группы получают при использовании очень агрессивных подходов (реализация алло-ТГСК примерно у 70% больных, применение сверхвысоких доз метотрекса-та). Следует также обратить внимание, что протокол ОЛЛ-2009 позволяет даже без выполнения ауто-ТГСК добиваться неплохих результатов — 3-летней БРВ 66%.

Мы считаем, что протокол ОЛЛ-2009 Российской исследовательской группы является для больных Т-ОЛЛ оптимальным с точки зрения как токсичности, так и эффективности и воспроизводимости. К сожалению, в этом исследовании отмечена существенная частота отказов больных от постоянной 2-летней поддерживающей терапии: 6 (7,9%) больных из 77, у которых получена полная ремис-

Рис. 3. ОВ (а) и БРВ (б) больных Т-ОЛЛ.

а

б

сия. Один больной выбыл из-под наблюдения. У всех 6 больных, которые отказались продолжить лечение, развились рецидивы, и они умерли. Если проводить строго консервативный анализ (так называемый анализ по намерению лечить, т.е. анализ в зависимости от назначенного лечения), то при учете этих событий как неудачи лечения показатели выживаемости снизятся более чем на 10%. Но в этом случае консервативный анализ в зависимости от назначенного лечения компрометирует протокол, по-

скольку лечение полностью прекращалось. Более того, консервативный анализ может уменьшить оценку эффективности только в группе ХТ, но не в группе поддерживающей терапии после ауто-ТГСК, в которой не было отказов. Тем самым консервативный анализ может только увеличить контраст двух «ветвей» протокола: ХТ и ауто-ТГСК.

Те или иные отклонения от протокола зафиксированы у многих больных, сам протокол подразумевает при

необходимости отмену Ь-аспарагиназы, снижение доз цитостатических препаратов, ротацию этапов консолидации. Но все эти отклонения не изменяют благоприятный прогноз у больных Т-ОЛЛ, если лечение выполняется в течение 2,5 года.

Мы выполнили многофакторный анализ с целью определения факторов, влияющих на ОВ и БРВ больных. В этот анализ включены следующие параметры: пол, возраст, группа риска, иммунофенотип, время достижения ПР, наличие хромосомных аберраций, центр, в котором проводили лечение. Ни один из общепринятых факторов неблагоприятного прогноза (старший возраст, ранний и зрелый иммунофенотип, позднее достижение ПР, наличие хромосомных аберраций) в нашем исследовании не влияли на выживаемость больных. Кроме того, не имел значение центр, в котором проводили лечение. Единственным фактором, который достоверно влиял на БРВ, стало выполнение ауто-ТГСК у больных, проживших в ПР не менее 6 мес.

Заключение

С нашей точки зрения, полученная в рамках многоцентрового исследования долгосрочная выживаемость больных Т-ОЛЛ, получавших лечение по протоколу ОЛЛ-

2009, в основе которого лежит принцип непрерывности цитостатического воздействия, является исключительно оптимистичной. При допустимой токсичности, даже без выполнения ауто-ТГСК более 60% больных переживают 5-летний срок без рецидива заболевания. Поздняя консолидация с помощью ауто-ТГСК после немиелоаблативно-го кондиционирования ВЕАМ и последующая поддерживающая терапия значительно снижают вероятность развития рецидивов. Конечно, любая ТГСК выполняется больным из так называемой селектированной группы — тем, кто дожил в ремиссии до выполнения ТГСК, у кого не зарегистрированы ранние рецидивы, кто не умер от осложнений в период первых этапов консолидации, кто согласился на выполнение ТГСК. Эта доля «отсеивания» больных в ходе лечения до возможного этапа трансплантации составила в нашем исследовании около 10%. В целом невелико и общее число рецидивов (и ранних, и поздних) — 9 (11,7%). Несмотря не небольшой размер анализируемой группы больных, в рамках применяемого протокола лечения на 5-летнем сроке наблюдения ни один из общепринятых факторов риска не влиял ни на ОВ, ни на БРВ, ни на вероятность развития рецидива. Протокол ОЛЛ-2009 можно рассматривать как базисную терапию ОЛЛ в России.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gupta V, Richards S, and Rowe J, on behalf of the Acute Leukemia Stem Cell Transplantation Trialists' Collaborative Group. Allogeneic, but not autologous, hematopoietic cell transplantation improves survival only among younger adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission: an individual patient data meta-analysis. Blood. 2013;121:339-350.

2. Hunault M, Harousseau JL, Delain M, Truchan-Graczyk M, Cahn JY, Witz F, Lamy T, Pignon B, Jouet JP, Garidi R, Caillot D, Berthou C, Guyotat D, Sadoun A, Sotto JJ, Lioure B, Casas-sus P, Solal-Celigny P, Stalnikiewicz L, Audhuy B, Blanchet O, Baranger L, Béné MC, Ifrah N; GOELAMS (Groupe Ouest-Est des Leucémies Airguës et Maladies du Sang) Group. Better outcome of adult acute lymphoblastic leukemia after early genoiden-tical allogeneic bone marrow transplantation (BMT) than after late high-dose therapy and autologous BMT: a GOELAMS trial. Blood. 2004;104:3028-3037.

3. Labar B, Suciu S, Zittoun R, Muus P, Marie JP, Fillet G, Peeter-mans M, Stryckmans P, Willemze R, Feremans W, Jaksic B, Bourhis JH, Burghouts JP, de Witte T; EORTC Leukemia Group. Allogeneic stem cell transplantation in acutelymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma for patients <50 years old in first complete remission: results of the EORTC ALL-3 trial. Hae-matologica. 2004;89:809-817.

4. Ribera JM, Oriol A, Bethencourt C, Parody R, Hernàndez-Rivas JM, Moreno MJ, del Potro E, Torm M, Rivas C, Besalduch J, Sanz MA, Ortega JJ; PETHEMA Group, Spain. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica. 2005;90:1346-1356.

5. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, Tallman MS, Buck G, Fielding AK, Burnett AK, Chopra R, Wiernik PH, Foroni L,

Paietta E, Litzow MR, Marks DI, Durrant J, McMillan A, Franklin IM, Luger S, Ciobanu N, Rowe JM. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood. 2008;111(4):1827-1833.

6. Cornelissen JJ, van der Holt B, Verhoef GE, van't Veer MB, van Oers MH, Schouten HC, Ossenkoppele G, Sonneveld P, Maertens J, van Marwijk Kooy M, Schaafsma MR, Wijermans PW, Biesma DH, Wittebol S, Voogt PJ, Baars JW, Zachée P, Verdonck LF, Löwenberg B, Dekker AW; Dutch-Belgian HOVON Cooperative Group. Myeloablative allogeneic versus autologous stem cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first remission: a prospective sibling donor versus no-donor comparison. Blood. 2009;113:1375-1382.

7. Ram R, Wolach O, Vidal L, Gafter-Gvili A, Shpilberg O, Raanani P. Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: systematic review and meta-analysis. Am J Hematol. 2012;87(5):472-478.

8. Thomas X, Boiron JM, Huguet F, Dombret H, Bradstock K, Vey N, Kovacsovics T, Delannoy A, Fegueux N, Fenaux P, Stama-toullas A, Vernant JP, Tournilhac O, Buzyn A, Reman O, Charrin C, Boucheix C, Gabert J, Lhéritier V, Fiere D. Outcome of Treatment in Adults With Acute Lymphoblastic Leukemia: Analysis of the LALA-94 Trial. J Clin Oncol. 2004;22(20):4075-4086.

9. Marks DI, Paietta EM, Moorman AV, Richards SM, Buck G, DeWald G, Ferrando A, Fielding AK, Goldstone AH, Ketterling RP, Litzow MR, Luger SM, McMillan AK, Mansour MR, Rowe JM, Tallman MS, Lazarus HM.T-cell acute lymphoblastic leukemia in

adults: clinical features, immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993). Blood. 2009;114:5136-5145.

10. Baak U, Gökbuget N, Orawa H, Schwartz S, Hoelzer D, Thiel E, Burmeister T; German Multicenter ALL Study Group. Thymic adult T-cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard-and high-risk group by aberrant HOX11L2 expression: experience of the German multicenter ALL study group. Leukemia. 2008;22:1154-1160.

11. Hoelzer D, Thiel E, Joachim Beck RA, Beelen DW, Bornhäuser M, Bunjes D, Ditz D, Dührsen U, Finke J, Horst HA, Kobbe G, Kolb HJ, Kreuzer KA, Kröger N, Lipp T, Schaich M, Schmid M, Schwartz S, Schwerdtfeger R, Serve H, Stuhlmann R, Wendelin K, Scheid C and Gökbuget N. Successful Subtype Oriented Treatment Strategies in Adult T-All; Results of 744 Patients Treated in Three Consecutive GMALL Studies. Blood (ASH). 2009;114:a324.

12. Neumann M, Coskun E, Fransecky L, Mochmann LH, Bartram I, Sartangi NF, Heesch S, Gökbuget N, Schwartz S, Brandts C, Schlee C, Haas R, Dührsen U, Griesshammer M, Döhner H, Ehninger G, Burmeister T, Blau O, Thiel E, Hoelzer D, Hoffmann WK, Baldus CD. FLT3 Mutations in Early T-Cell Precursor ALL Characterize a Stem Cell Like Leukemia and Imply the Clinical Use of Tyrosine Kinase Inhibitors. PLoS One. 2013;8(1):e53190.

doi: 10.1371/journal.pone.0053190.

13. Gökbuget N, Wolf A, Stelljes M, Hüttmann A, Buss EC, Viardot A, Brandt K, de Wit M, Frickhofen N, Kebenko M, Kondakci M, Kraemer D, Schwartz S, Serve H, Spiekermann K, Stuhlmann R, Reichle A and Hoelzer D. Favorable Outcome in a Large Cohort of Prospectively Treated Adult Patients with T-Lymphoblastic Lymphoma (T-LBL) Despite Slowly Evolving Complete Remission Assessed By Conventional Radiography. Blood (ASH). 2014;124:370.

14. Bassan R, Masciulli A, Spinelli O, T Intermesoli, Oldani E, Rossi G, Borlenghi E, Audisio E, Cassibba V, Cortelezzi A, Pogliani E, Romani C, Ciceri F, Corsetti MT, Marchioli R, Rambaldi A. New first line chemotherapy program with lineage targeted methotrex-ate infusions is feasible and improves the early minimal residual disease response and survival in acute T-lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2011;96(Suppl 2):238 (abstract 0557).

15. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Исаев В.Г., Соколов А.Н., Кохно А.В., Троицкая В.В., Маврина Е.В., Ходунова Е.Е., Устинова Е.Н., Грибанова Е.О., Кравченко С.К., Рыж-ко В.В., Капорская Т.С., Баранова О.Ю., Бондаренко С.Н., Низаметдинова А.С., Кондакова Е.В., Рыльцова Т.В., Алу-ферьева А.Н., Самойлова О.С., Скаморина О.П., Гаврилова Л.В., Приступа А.С,., Вопилина Н.А., Константинова Т.С., Крючкова И.В., Анчукова Л.В., Тискунова Т.С., Капланов К.Д., Лапин В.А., Тумаков В.А., Козмина М.Н., Черныш С.А., Подольцева Э.И., Куликов С.М., Давидян Ю.Р., Савченко В.Г. Первые итоги терапии Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу Научно-исследовательской группы гематологических центров России 0ЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2011;7:11-17.

16. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Кузьмина Л.А., Менделеева Л.П., Кравченко С.К., Рыжко В.В., Бондаренко С.Н., Карякина Е.А., Баранова О.Ю., Лапин В.А., Рыльцова Т.В., Гаврилова Л.В., Приступа А.С., Капорская Т.С., Загоскина Т.П., Самойлова О.С.,

Климович А.В., Константинова Т.С., Вопилина Н.А., Скаморина О.П. Капланов К.Д., Зинина Е.Е., Домрачева Е.В., Гальцева И.В., Куликов С.М., Савченко В.Г. Эффективность лечения острых Т-лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ-2009 Российской научно-исследовательской группы по изучению острых лейкозов. Терапевтический архив. 2013;7:29-34.

17. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Ахмер-заева З.Х., Кузьмина Л.А., Менделеева Л.П., Клясова Г.А., Кравченко С.К., Грибанова Е.О., Бондаренко С.Н, Баранова О.Ю, Капорская Т.С., Рыльцова Т.В., Низамутдинова А.С., Загоскина Т.П., Зинина Е.Е., Самойлова О.С., Климович

A.В., Карякина Е.А., Елуферьева А.С., Гаврилова Л.В., Константинова Т.С., Лапин В.А., Приступа А.С., Вопилина Н.А., Тикунова Т.С., Скаморина О.П., Капланов К.Д., Обухова Т.Н., Гальцева И.В., Русинов М.А., Куликов С.М., Савченко В.Г. Промежуточные результаты по лечению острых Ph-негативных лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению ОЛЛ (RALL)). Онкогематология. 2014;3:6-15.

18. Laporte JP, Yeshurun M, Fouillard L, Labopin M, Cailliot C, Lesage S, Isnard F, Najman A, Gorin NC. A long-term follow-up of 33 patients with non-Hodgkin's lymphoma who received the ВЕАМ high-dose intensification regimen with cytokine support only and no transplant. Leukemia. 2004;18(10):1717-1721.

19. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Давидян Ю.Р. Протокол лечения Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL-2009» в книге Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М: Практика 2012:251-306.

20. Gokbuget N, Beck J, Brandt K, Bruggemann M, Burmeister T, Diedrich H, Faul C, Huttmann A, Kondakci M, Kraemer DM, Ottmann OG, Schwartz S, Serve H, Starck M, Stelljes M, Stuhlmann R, Viardot A, Waesch RM, Wendelin K, Beelen D, Arnold R, and Hoelzer D. Significant Improvement Of Outcome In Adolescents and Young adults (AYAs) Aged 15—35 Years With Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) With a Pediatric Derived Adult ALL Protocol; Results Of 1529 AYAs In 2 Consecutive Trials Of The German Multicenter Study Group For Adult ALL (GMALL). Blood (ASH). 2013;122:839.

21. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Давидян Ю.Р., Исаев

B.Г., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Менделеева Л.П., Любимова Л.С., Устинова Е.Н., Грибанова Е.О., Маврина Е.С., Куликов С.М., Капланов К.Д., Загоскина Т.П., Свиридова Е.И., Гаврилова Л.В. Итоги лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ-2005 как основа для новых исследований. Терапевтический архив. 2009;7:8-15.

22. Менделеева Л.П., Митиш Н.Е., Клясова Г.А., Любимова Л.С., Грибанова Е.О., Покровская О.С., Желнова Е.И., Кузьмина Л.А., Сперанская Л.Л., Гаранжа Т.А., Капланская И.Б., Костина И.Э., Савченко В.Г. Инфекции в течение первых 100 дней после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами. Гематология и трансфузиология. 2007;4:8-16.

23. Gil L, Styczynski J, Komarnicki M. Infectious complication in 314 patients after high-dose therapy and autologous hematopoi-etic stem cell transplantation: risk factors analysis and outcome. Infection. 2007;35(6):421-427.

Поступила 19.03.2015