CC BY
20
соч ба^ылау керсетмшше жа^ындаган, 6 айдан соч емдеуге дейiнгi керсетмшпен салыстырганда 3,2 рет жогарылаган.
Cell therapy in the treatment of secondary aplastic anemia in patients with liver failure
Rakhimbekova G.A., Kaliaskarova K.S., ^nizbecova А.А., ^zembayeva К.U.
After germ cells transplantation the index of neutrophil maturation reached normal level in 3 months period, in 1 year period the index was 1.8 times above the normal and in 3 year period 6.8 times higher the normal level and 6 times higher then after course of traditional therapy. In patients with traditional treatment regimen the index of erythroblast maturation decreased in 1.5 times after 6 months of treatment as compare with the index before treatment initiation, and 3.2 times as compare with normal.
УДК: 616.441-008.64 - 089.843:611.013.65
ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА
Ж.С.Таубалдиева, Г.Ш. Темиргалиева, Р.С. Тримова АО «<Национальный научный медицинский центр», г. Астана
Самый большой удельный вес в тиреоидологии принадлежит заболеваниям, протекающим с гипофункцией щитовидной железы, и продолжающийся рост числа больных гипотиреозом является серьезной проблемой здравоохранения во многих странах.
Гипотиреоз - это собирательное понятие или синдром, развитие которого обусловлено гипофункцией щитовидной железы, развивающейся вследствие уменьшения функциональной ткани щитовидной железы, и характеризуется сниженным содержанием тиреоидных гормонов и повышением тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови [1].
На сегодняшний день основным препаратом, применяющимся в лечении гипотиреоза, является левотироксин (Л-Т4).
Основной принцип лечения гипотиреоза базируется на осторожном и постепенном, особенно в начале лечения, подборе дозы тиреоидных гормонов с учетом возраста больных, тяжести гипотиреоза, наличия сопутствующих заболеваний и характеристики препарата [2].
Определяющим и лимитирующим врачебную тактику является не столько возраст (хотя и он тоже), сколько тяжесть и длительность заболевания без лечения. Чем тяжелее течение гипотиреоза и длительнее период от начала заболевания до постановки диагноза, тем выше их общая чувствительность, особенно восприимчивость миокарда, к тиреоидным препаратам. А при наличии у больного сопутствующей патологии в виде атеросклероза, артериальной гипертензии, стенокардии не рекомендуется добиваться полной компенсации тиреоидной недостаточности [2].
В последние годы стало появляться все больше данных о том, что заместительная терапия тиреоидными гормонами не лишена существенных недостатков, влияющих на исход лечения пациентов. Так, несмотря на всю простоту заместительной терапии гипотиреоза, оказалось, что по разным причинам у достаточно большой части пациентов, несмотря на прием левотироксина, гипотиреоз остается некомпенсированным. В популяционном иссл едовании J.V. Parle et al. (2001) изучалась база данных пациентов в одной из областей Великобритании [3]. Среди 18944 зарегистрированных пациентов 146 (0,8%) получали Л-Т4, из них 134 по поводу первичного гипотиреоза. Из последней группы удалось вызвать 97 пациентов и оценить у них уровень ТТГ. В итоге оказалось, что отличающиеся от нормы показатели имели 48% больных, при этом у 27% уровень ТТГ был повышен, а у 21% - понижен. В полной мере переваливать вину на низкую комплаентность больных здесь не пришлось, поскольку было доказано, что уровень ТТГ напрямую зависел от той дозы Л-Т4, которую назначил пациенту врач. Так, уровень ТТГ был выше нормы у 47% пациентов, которым назначалось менее 100 мкг Л-Т4 в день, а ниже нормы у 24% пациентов, получавших более 100 мкг. По данным Колорадского исследования, среди 1525 пациентов, получавших Л-Т4, у 17,6% имел место субклинический гипотиреоз, а у 0,7%, несмотря на прием Л-Т4 - явный гипотиреоз [85].
В исследовании G.P. Leese (1993) оценивали результаты лечения пациентов с тиреотоксикозом и гипотиреозом. Из включенных в исследование 1180 пациентов с гипотиреозом, получавших заместительную терапию Левотироксином, у 58,5% больных уровень ТТГ был подавлен, у 38% - в пределах нормы и у 3,5% превышал верхнюю границу нормы. При этом в группе с подавленным ТТГ доза назначаемого Л-Т4 была существенно выше, чем в группе с нормальным ТТГ, но пациентам с декомпенсиро-ванным гипотиреозом была рекомендована даже большая доза Л-Т4, чем в группе с подавленным ТТГ, что свидетельствует о низкой комплаентности пациентов с декомпенсированным гипотиреозом [4].
Важные данные, открывающие большие перспективы для дальнейших исследований, были
получены в крупном исследовании, выполненном в 2002 г. Р. Saravanan et al. в Великобритании [5]. В него был включен 961 пациент с первичным гипотиреозом и контрольная группа здоровых людей, отобранная по парному принципу. В результате по данным анкетирования выяснилось, что качество жизни пациентов с гипотиреозом, даже в той ситуации, когда последний адекватно компенсировался по данным недавнего определения ТТГ, было ниже, чем в контрольной группе. Иногда достаточно сложно отличить, что именно снижает у больных качество жизни - несовершенство заместительной терапии или осознание самого факта необходимости постоянного приема гормонального препарата. Таким образом, исследование Р. Ба^апап et а1. (2002) представляет безусловный интерес, поскольку свидетельствует о том, что заместительная терапия гипотиреоза не достигла идеала.
Результаты этого исследования подтверждаются и данными, полученными в клинике эндокринологии Московской медицинской академии им. Сеченова В.В. Фадеевым и др. Качество компенсации гипотиреоза оценивалось в группе 68 пациенток с манифестным первичным гипотиреозом Возраст пациенток составлял от 17 до 54 лет (трудоспособный возраст), длительность анамнеза первичного гипотиреоза была не менее 1 года. У всех пациенток был обследован уровень ТТГ В итоге оказалось, что из всех обследованных женщин гипотиреоз был компенсирован только у 40 (58,8%), а деком-пенсирован у 28 (41,2%). Критерием компенсации в данном случае считался уровень ТТГ в пределах от 0,4-4,0 мЕд/л. В подгруппе женщин с декомпенсированным гипотиреозом 75% были пациентки репродуктивного возраста, причем 38% из них в будущем планировали беременность.
В группах обследованных пациенток в 71,4% случаев причиной декомпенсации было несоблюдение рекомендаций врача (низкая комплаентность) и лишь в 28,6% речь шла о других причинах, в том числе и о неадекватных рекомендациях в отношении дозы принимаемого Л-Т4 [1].
Одним из возможных объяснений низкой комплаентности может быть недостаточная адекватность (физиологичность) самой монотерапии Л-Т4, которая в силу развития известных психологических эффектов дефицита тиреоидных гормонов, обусловливает неадекватное отношение пациента к рекомендациям врача.
Таким образом, можно сделать заключение о том, что «золотой стандарт», каковым на сегодняшний день является заместительная терапия тиреоидными гормонами, далека от совершенства, что побуждает к поиску новых методов лечения гипотиреоза.
В настоящее время, с учетом невозможности достижения полной компенсации гипотиреоза путем применения тиреоидных гормонов, обсуждаются перспективы пересадки культуры ткани щитовидной железы.
Представляет интерес исследование, проведенное в НИИ эндокринологии Узбекистана Л.Б. Нугмановой и соавт. (2005), где оценивалось влияние аллоттрансплантации криоконсервирован-ной щитовидной железы на клинический, психофизический и иммунный статус детей с врожденным гипотиреозом. При этом была использована тиреотоксическая ткань, которая забиралась у больных ДТЗ в процессе субтотальной резекции щитовидной железы и подвергшаяся кроипрезервации. Аллотрансплантация была проведена 20 пациентам с врожденным гипотиреозом. У 85% больных был достигнут быстрый и продолжительный клинический и психоэмоциональный эффект, в среднем на 50% были снижены дозы заместительных тиреоидных гормонов, было показано положительное влияние на другие периферические эндокринные органы, в первую очередь на половые, что подтверждается появлением менархе через 3-6 месяцев после операции [7].
В этом плане, учитывая наибольшую патогенетическую адаптированность, более целесообразно изучение возможности применения фетальной трансплантации.
Наш интерес к этому вопросу обусловлен ещё и тем, что многие исследователи в данной области считают щитовидную железу тест-органом и, соответственно, проблема разрешения недостаточности щитовидной железы будет являться отправным звеном к решению концептуальных проблем недостаточности других органов внутренней секреции [9].
Первая успешная попытка пересадки эндокринных структур была предпринята Дж. Хантером в 1780 г., который представил экспериментальное доказательство приживления и функционирования трансплантата. К 1850 г., благодаря дальнейшему развитию техники пересадок, экспериментально было доказано, что физиологический эффект пересадки осуществляется через кровеносную систему [9].
Существенный вклад в проблему пересадки щитовидной железы внес Кристиани [9]. Он представил данные о лучшем приживлении аутологичных и аллогенных трансплантатов; что подкожная клетчатка является наиболее оптимальным местом пересадки тиреоидной ткани; при этом размеры трансплантата не должны превышать размеров просяного зерна. Им были предприняты первые попытки консервирования щитовидной железы.
Однако, роль первооткрывателя в развитии фетопересадки, как части клеточной заместительной терапии, принадлежит русскому врачу-эмигранту С. Воронцову, который в 20-30-е годы ХХ века пропагандировал применение фетальных препаратов для борьбы с преждевременным старением. В Париже русский военный врач-эммигрант С. Воронцов открыл клинику, где широко использовал подсадки фетальных клеток для лечения разных заболеваний. Сейчас имя С. Воронцова связывают с истоками этого нового научного направления в Европе [8].
В 1928 г. в Москве был создан специальный институт, который был сориентирован на изучение гормонов и гормоноподобных эффектов фетальных тканей. Эта работа соединялась с работой биохимиков, которые пытались выделять из тканей биоактивные фракции. Вся биохимия белков и нуклеиновых кислот вышла из работ, где изучались физиологические свойства гомогенатов и вытяжек тканей.
Академик В.П. Филатов в 1933 г. обнаружил, что в условиях хранения трупной ткани при пониженной температуре в ней накапливаются биогенные стимуляторы. Данное открытие им было широко использовано в методике подсадки тканей плаценты, приготовленных данным способом, получившей широкое применение при различных видах патологии в 40-50-е гг.
Вопросам, связанным с приживлением тиреоидного трансплантата, роли индивидуальных и видовых факторов в его функционировании, выбора места пересадки были посвящены многие работы, где трансплантировалась эмбриональная щитовидная железа. Результатом этих работ был установлен факт полного восстановления её микроскопического строения на 25-28 день. К этому времени трансплантаты приобретали структуру железы взрослого животного.
Развитием иммунологии ознаменовался новый этап в истории пересадки. Благодаря возможности иммунологического подбора пары донор-реципиент, возросла клиническая эффективность пересадки. В.А.Чуйко, С.И. Исмаиловым, Я.Х.Туракуловым (1974-1984) [8] созданы эффективные методы консервации тиреоидной паренхимы, которые основаны на глубоком замораживании. Они создали банк криоконсервированной тиреоидной паренхимы, при последующей пересадке которой был достигнут стойкий клинический эффект у больных гипотиреозом.
Однако следует отметить, что на определенных этапах развития эндокринологии интерес к пересадке эндокринных тканей периодически уменьшался. Вначале имело место широкое внедрение органопрепаратов для лечения эндокринной недостаточности, в частности тиреоидина, затем выделение индивидуальных гормональных факторов, установление химического строения с последующим биосинтезом и использование их в качестве лекарств. Но, несмотря на то, что в настоящее время теоретические основы заместительной терапии гипотиреоза, базирующиеся на знании механизмов действия тиреоидных гормонов и соответствующих фармакологических препаратов, разработаны достаточно полно, имеется ряд существенных недостатков, делающих данный метод лечения неудовлетворительным из-за целого ряда отрицательных моментов нежелательного побочного воздействия на организм и неадекватной компенсации гипотиреоза.
В отличие от лечения гипотиреоза гормонами, пересадка щитовидной железы является физиологическим методом лечения. Трансплантат, приживляясь в организме, продуцирует гормоны постоянно, в соответствии с потребностями организма, руководствуясь при этом сигналами регуляторных систем. Этим фактом и обусловлено дальнейшее направление современной медицины на то, что в плане радикального лечения пересадка органов с целью коррекции недостаточной функции структур эндокринной системы более предпочтительна, нежели заместительная терапия [10].
Фетальные (от плодов) клетки имеют очевидные преимущества перед соматическими клетками взрослых доноров по целому ряду причин. Так, во время внутриутробного развития все органы плода имеют около 5-20% терминально дифференцированных соматических клеток в сочетании с незрелой иммунной системой. В связи с этим при трансплантации фетальной ткани не возникает реакций иммунной агрессии со стороны донорских клеток, направленных против клеток реципиента, поскольку большинство фетальных клеток имеют слабо экспрессированные комплексы главных антигенов гистосов-местимости [12,13]. Это на порядок уменьшает уровень посттрансплантационных осложнений. Кроме того, клетки из фетальных органов состоят в основном из бластных и стволовых клеток, наделённых мощным пролиферативным потенциалом. Каждая пересаженная фетальная клетка в благоприятном окружении способна дать самообновляющийся долгоживущий росток функциональной ткани в организме реципиента. Наконец, фетальные ткани, содержащие бластные популяции мезенхимальной и специализированной ткани, привносят уникальный комплекс цитокинов и ростовых факторов, которые стимулируют регенерацию донорской ткани.
В пользу применения фетальной клеточной трансплантации свидетельствует следующее:
- методически несложная хирургическая процедура;
- возможность проведения повторных трансплантаций;
- возможность криоконсервирования донорских клеток с последующим созданием банка фетальных тиреоцитов;
- сравнительная дешевизна метода;
- способность фетальных клеток подвергаться дифференцировке в соответствии с заложенной генетической информацией в организме реципиента;
- содержание и продукция фетальными клетками большого количества биологически активных веществ;
- отсутствие иммунной реакции отторжения имплантированных фетальных клеток;
- устойчивость фетальных клеток к гипоксии.
Оценка эффективности влияния фетальных тиреоцитов была изучена в эксперименте на собаках (работа проведена на базе Казахской государственной медицинской академии) [11]. Исследования
были проведены на 48 беспородных собаках, у которых было искусственно достигнуто состояние гипотиреоза путем интраоперационного введения 96% раствора этилового спирта под капсулу щитовидной железы. Диагноз гипотиреоза был подтвержден клинико-объективными, гормональными (определение Т3 и Т4) и гистологическими данными.
Динамика клинических, гормональных и гистологических изменений после введения собакам взвеси фетальных тиреоцитов была следующей. Улучшение клинико-объективных данных с регрессией симптомов гипотиреоза, начиная с 14-го дня после трансплантации со значительным улучшением к 21-му дню и подтвержденное повышением уровня гормонов щитовидной железы - Т3 почти в 1,5 раза, а Т4 - в 3 раза.
В гистологических препаратах отмечается: в толще ткани субэпителиально определяются единичные протоковые структуры с фестончатыми очертаниями, выстланные кубическим эпителием. Имеют место пролиферация эпителиальных клеток как в просвет протоков, так и кнаружи в сторону окружающей ткани. Вокруг протоков формируются гнездные структуры из эпителиальных клеток. Наряду с гнездными структурами в толще ткани определяются тубулярные и железистоподоб-ные структуры, выстланные крупными полигональными клетками с крупными округлыми, овоидными или вытянутыми ядрами. Ядра клеток умеренно базофильны. Описываемые эпителиальные клетки активно пролиферируют. В отдельных участках имеются фолликулоподобные структуры, выстланные многорядным эпителием, в некоторых из них отмечается десквамация эпителиальных клеток и наличие секрета в просвете. Обнаруженные альвеолярные, тубулярные фолликулоподобные и гнездные структуры сходны с фолликулами эмбриональной щитовидной железы на различных стадиях развития.
Попытки компенсации гипотиреоза с восстановлением функции собственных тиреоцитов путем трансплантации фетальной взвеси позволят улучшить компенсацию обменных процессов с сохранением регуляторных факторов внутренней и внешней среды.
Предлагаемая в качестве комбинированного лечения трансплантация фетальных тиреоцитов с заместительной целью и целью стимуляции функции собственной щитовидной железы могла бы существенно улучшить качество жизни этих больных, наряду со снижением при этом дозы вводимых извне синтетических тиреоидных гормонов.
Все это диктует необходимость дальнейшего изучения лечения гипотиреоза с применением, наряду с традиционной заместительной терапией тиреодными гормонами, трансплантации фетальных тиреоцитов с оценкой эффективности результатов.
Литература
1. Фадеев В.В., Мельниченко ГА. Гипотиреоз. Руководство для врачей. // Москва. -2002. -С.111-134.
2. Браверманн Л.И. Болезни щитовидной железы. Москва, Медицина. 2000. - 417 с.
3. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W., et al. Prevelence and follow-up of abnormal thyrotropin concentration in the elderly in the UK // Clin. Endocrinol. - 1991 - Vol. 34.- P. 77-83.
4. Leese G.P., Jung R.T., Scott A., et al. Long term follow-up of treated hyperthyroid and hypothyroid patients. // Heals Bulletin - 1993 - Vol. 51 - P. 177-183.
5. Saravanan P., Chau W.F. Roberts N., et al Psychological well - being in patients on adequate doses of L-thyroxini: results of large, controld community-based questionare study // Clin. Endocrinol. - 2002 - Vol. 57 - H.577 - 585.
6. Wilson L.D., Williams О.0. Textbook of Endocrinology. - Philadelfia, 1998. - 982 р.
7. Нугманова Л.Б., Исмаилов С.И., Ашурова Л.З. и др. Эффективность аалотрансплантации криокон-сервированной щитовидной железы в лечении врожденного гипотиреоза // Вопросы эндокринологии. - 2005. - №1(4). - С. 26-28.
8. Чуйко В.А., Исмаилов С.И., Туракулов Я.Х. Консервация и пересадка щитовидной железы. -Ташкент : Медицина Уз. ССР, 1989. - 125 с.
9. Brooks S.R. Endocrine tissue transplantation. - L.: Springfield, 1962. - 165 p.
10. Гнилорыбов Т.Е.,.Шорох Р.П, Сяпич П.И.. Гомопересадка щитовидной железы и околощитовидных желез. - Здравоохранение Белорусии. - 1965. - №10. - С. 24-27.
11. Шакенов Ф.Д. Патогенетическое обоснование хирургического лечения гипотиреоза фетальными тиреоцитами в эксперименте //Автореф...диссертации д-ра мед. наук.- Астана. - 2006. - 28 с.
12. Куликов А.В., Жданов Р.И. От пересадки генов к пересадке клеток и тканей: генно-клеточная и клеточная терапия. Пересадка фетальных тканей в иммунопривилегированные участки организма как способ компенсации экспериментальной патологии // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2000. - № 1. - С. 42 - 47.
13. Сухих ГТ, И.М. Богданова, В.В. Малайцев, А. П. И др. Иммунологические аспекты пересадки фетальных клеток //Бюлл. эксперим. биологии и медицины (Приложение 1). - 1998. - С. 178-182.
