CC BY
29DOI: 10.26442/2075-1753_2018.5.40-49
Транскатетерная симпатическая денервация почек в лечении резистентной артериальной гипертензии: современное состояние вопроса
П.А.Болотов*12, С.П.Семитко12, В.П.Климов12, Н.В.Верткина2
1ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России. 125310, Россия, Москва, Волоколамское ш., д. 91 ;
2ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В.Вересаева» Департамента здравоохранения г. Москвы. 127644, Россия, Москва, ул. Лобненская, д. 10 *dr. bolotov@mail.ru
Артериальная гипертензия - основной независимый предиктор развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Несмотря на прогресс и успехи лекарственной терапии, число пациентов с неудовлетворительным контролем артериального давления остается стабильно высоким. По данным популяционных исследований, доля резистентных гипертоников составляет от 6 до 12%. В качестве одного из перспективных направлений преодоления лекарственной резистентности рассматривается симпатическая ренальная денервация. В настоящей статье рассмотрены патогенетические механизмы участия симпатической нервной системы в развитии артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, патофизиологические аспекты технологии ренальной денервации. Изложены основополагающие клинические исследования, посвященные оценке их эффективности. Особое внимание уделено подробному анализу результатов исследования Symplicity HTN-3, а также новых исследований, подтверждающих перспективы возвращения ренальной денервации в клиническую практику. Ключевые слова: артериальная гипертензия, резистентная гипертензия, ренальная симпатическая денервация.
Для цитирования: Болотов П.А., Семитко С.П., Климов В.П., Верткина Н.В. Транскатетерная симпатическая денервация почек в лечении резистентной артериальной гипертензии: современное состояние вопроса. Consilium Medicum. 2018; 20 (5): 40-49. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.5.40-49
Review
Transcatheter sympathetic renal denervation for resistant arterial hypertension: the current state
P.A.Bolotov*12, S.RSemitko12, V.RKNmov12, N.V.Vertkina1
11nstitute of Professional Development of FMBA of Russia. 125371, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 91 ; 2V.V.Veresaev City Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow. 127644, Russian Federation, Moscow, ul. Lobnenskaia, d. 10 *dr. bolotov@mail.ru
Abstract
Arterial hypertension is a main independent predictor of cardiovascular morbidity and mortality. Despite recent achievements of antihypertensive therapy, the incidence rate of suboptimal blood pressure control remains high. According to large trials, the prevalence of resistant hypertension is 6-12% among hypertensive patients. Renal sympathetic denervation (RSD) is being considered as a new frontier in the overcoming of drug resistance. The current article reviews recent view of pathophysiology of resistant hypertension and the role of sympathetic nervous system and modern technological developments of RSD. The results of major clinical trials are being discussed in order to reexamine the feasibility and efficacy of RSD to treat hypertension. An extensive post hoc analysis of Symplicity HTN-3 and intermediate results of new ongoing trials predict that RDN will emerge as an effective therapy for the treatment of hypertension and other clinical conditions associated with chronically elevated sympathetic activity. Key words: arterial hypertension, resistant hypertension, renal sympathetic denervation.
For citation: Bolotov P.A., Semitko S.P., Klimov V.P., Vertkina N.V. Transcatheter sympathetic renal denervation for resistant arterial hypertension: the current state. Consilium Medicum. 2018; 20 (5): 40-49. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.5.40-49
Поиск новых эффективных и безопасных методов лечения гипертонической болезни (ГБ) остается актуальной проблемой современной кардиологии. Как показывают популяционные исследования, 30-40% взрослого населения промышленно развитых стран страдают этим недугом и рост заболеваемости медленно, но неуклонно продолжается [1-3]. Общепринятым базовым методом достижения и контроля целевых значений артериального давления (АД) является многокомпонентная лекарственная терапия, воздействующая на основные звенья патогенеза артериальной гипертензии (АГ) [4]. Несмотря на очевидный прогресс патогенетически ориентированной фармакотерапии, у значительной части пациентов контроль уровня АД остается неоптимальным. Часто пациенты вынуждены ежедневно принимать до 5 разных гипотензивных препаратов, что существенно снижает качество жизни. Доля таких больных колеблется в пределах 6-12% и формирует группу так называемой резистентной АГ [5]. Критерии диагностики и патогенез этого состояния продолжают из-
учаться. Резистентность к терапии определяется как невозможность достижения целевого уровня АД на фоне приема 3 и более гипотензивных препаратов в составе рациональной комбинации в адекватных дозах, включая диуретик [6]. Обязательным условием диагноза резистентной АГ является исключение всех возможных причин вторичной или симптоматической гипертензии [7]. Критерии эффективности гипотензивной терапии становятся все жестче: цифры рекомендуемых целевых значений АД становятся все ниже, тогда как реальная клиническая практика демонстрирует картину, далекую от оптимизма [8]. Достичь целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. едва ли удается в 1/2 случаев (до 58%). В то же время среди пациентов с сахарным диабетом и вторичным поражением почек (где целевые значения АД<130/80 мм рт. ст.) АД удается контролировать в целевом диапазоне лишь в 42% случаев. Данные международного регистра REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry) показали, что среди 53 530 пациентов 6790 характеризовались как
Таблица 1. Технологии РД
Термическая аблация (гипертермическая и гипотермическая)
РЧА (гипертермическая) Ультразвуковая (гипертермическая) Микроволновая (гипертермическая)
Лазерная (гипертермическая) Криодеструкция (гипотермическая)
Химическое/электрохимическое воздействие
Суперселективная инъекция этанола Прямая периваскулярная инъекция нейротоксических агентов Электрохимический лизис
резистентные к оптимальной лекарственной терапии, что составило 12,7% [9]. Проведенный мультивариативный анализ 4-летней выживаемости среди этих больных выявил достоверно более высокий риск тяжелых сердечнососудистых осложнений (сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт и повторные госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности), а также достоверные различия по частоте нефатального ише-мического инсульта и хронической сердечной недостаточности [10].
Симпатическая нервная система и патогенез сердечно-сосудистых заболеваний
В 1889 г. J.Bradford впервые описал особенности иннервации почечных артериол, показав ведущую роль эфферентных симпатических волокон в функциональной регуляции тонуса сосудов почек [11]. Роль симпатической нервной системы (СНС) в патогенезе АГ изучалась в течение многих последующих лет. Однако только в 1945 г. F.Kottke и соавт. [12] экспериментально доказали, что хроническая стимуляция периартериальных нервов почек приводит к устойчивому повышению АД. В 1933 г. была предложена операция хирургической симпатэктомии с пересечением тораколюмбального чревного нервного сплетения как эффективный метод лечения повышенного АД [13]. Эффективность этой техники на тот момент была подтверждена на достаточно высоком уровне. В 1953 г. R.Smithwick и J.Thompson опубликовали результаты большого нерандомизированного исследования, включавшего 1266 пациентов, которое убедительно продемонстрировало достоверное снижение смертности в группе симпатэк-томии, сохранявшееся в течение 5 лет после операции [14]. Однако высокая хирургическая летальность (более 4%) и значительная частота последующих осложнений, таких как выраженная ортостатическая гипотония, коллапс, импотенция и двигательные расстройства, на много лет нивелировали практическое значение этого метода. Экспериментальные исследования доказали, что десимпатизация почек приводит к снижению реабсорбции натрия и увеличению диуреза, приводя к уменьшению объема циркулирующей плазмы и значимому снижению уровня системного АД [15].
Г.Ф.Ланг, впервые предложивший в 1948 г. термин ГБ, придерживался ее нейрогенной теории [16]. Повышение адренергического влияния рассматривалось как ключевой механизм развития и прогрессирования ГБ от транзитор-ных подъемов до стойкого повышения АД. Было показано, что повышение уровня норадреналина в плазме характерно для так называемого гиперкинетического типа гемодинамики, наблюдающегося более чем в 30% случаев ГБ. Для этого типа гемодинамики характерно повышение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса в состоянии покоя [17]. В 1972 г. J.Müller и L.Barajas, используя гистохимические технологии и электронную микроскопию, изучили структуру терминальных отделов нейронов почек и описали везикулярные норадреналинсодержащие структуры, находящиеся в непосредственном контакте с
мембранами клеток почечных канальцев [18]. Разработка методов оценки процесса локального высвобождения нор-адреналина клетками нервных окончаний позволила детализировать нейрогуморальные механизмы патогенеза АГ и уточнить характер физиологической взаимосвязи между симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) [19].
Активность как эфферентных нервных окончаний, так и афферентных симпатических волокон достоверно возрастает при агрессивном течении АГ и прямо связана с тяжестью течения ГБ [20]. Было доказано, что высокий выброс норадреналина из нервных окончаний в почках, миокарде и скелетной мускулатуре наблюдается более чем у 1/2 (65%) тяжелых гипертоников [21]. Именно через пост-ганглионарные отделы СНС регулирует уровень АД. Гиперреактивность эфферентных нервных окончаний (через стимуляцию агадренорецепторов почек) приводит к увеличению реабсорбции натрия и, как следствие, задержке жидкости. Стимуляция Ргрецепторов вызывает секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек, вызывая вазоконстрикцию и редукцию почечного кровотока. Это приводит к дальнейшему повышению активности РААС, вызывает стойкую вазоконстрикцию почечных артериол и повышение АД [22]. С другой стороны, от почки исходят афферентные сигналы, направленные к автономным центрам головного мозга и контралатеральной почке, что приводит к повышению общего симпатического тонуса [23]. Активация центров, расположенных в задних ядрах гипоталамуса, замыкает патогенетический круг и приводит к усилению эфферентного симпатического влияния на функцию почек, сосудистый тонус и водно-электролитный гомеостаз [24, 25].
Поддержание большего объема циркулирующей плазмы крови приводит к увеличению наполнения резистивного звена сосудистой системы и опосредованному повышению сократительной активности сердца, становясь причиной устойчивого повышения АД [26]. Высокая АГ в сочетании с прогрессирующей гиперреактивностью симпатической стимуляции почек приводит к снижению эффективности лекарственной терапии и в конечном итоге к резистентности [27]. Этот порочный круг оказывает существенное влияние не только на патогенез АГ, гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка. Инсу-линорезистентность и сердечно-сосудистые последствия синдрома сонного апноэ также связаны с этим описанным патогенетическим механизмом [28]. Недавно полученные данные раскрывают новые стороны симпатической гиперреактивности. M.Zaldivia и соавт. выявили взаимосвязь высокой активности СНС с активностью системного воспаления. Как следствие было показано, что симпатическая денервация уменьшает активацию моноцитов и агрегацию тромбоцитов, снижает уровень циркулирующих воспалительных цитокинов [29].
Ренальная денервация в лечении резистентной АГ
Проблема резистентной АГ заставила исследователей вновь обратиться к изучению роли вегетативной нервной системы в патогенезе ГБ и к разработке новейших мало-инвазивных технологий ренальной симпатической денер-вации. Начало текущего столетия было наполнено новыми и весьма оптимистичными научными данными, касающимися перспектив применения транскатетерной денерва-ции почек в комплексном лечении резистентной АГ [30, 31]. Интенсивно исследовался и продвигался на рынок целый ряд технологий и устройств для выполнения процедуры ренальной денервации (РД), задачей которой является селективная деструкция и/или функциональная модификация эфферентных и афферентных симпатических нервных волокон, расположенных в адвентициальной и пери-васкулярной зоне сосудистой ножки почки [32]. Исследо-
Таблица 2. Технологии РД: современное состояние
Технологии РД Принцип устройства/системы Система/препарат Доступность в клинической практике
РЧА Электрод на баллоне Vessix Доступна в РФ
OneShot -
Катетер-электрод Symplicity -
Symplicity Spyral Доступна в РФ
Iberis -
EnligHTN Доступна в Евросоюзе
Celsius ThermoCool -
Криоаблация Баллонная Arctic Front Advance -
Ультразвук Неинвазивная Kona Medical -
Инвазивная баллонная ReCor Paradise -
Инвазивная катетерная TIVUS -
Перивазальная микроинъекция Транскатетерная микроинъекция Винкристин -
Этанол -
Гуанетидин (Bullfrog) -
Баллонассистированная микроинъекция NordWind -
Микроволны Инвазивная катетерная - -
р-Радиация Инвазивная катетерная - -
вания проводились в двух направлениях - термическая (гипертермическая и гипотермическая) аблация и прямое химическое/биохимическое воздействие на нервные окончания (табл. 1).
Радиочастотная аблация (РЧА) - наиболее изученный метод на сегодняшний день. Для РЧА используется радиочастотный ток 350-500 кГц, вызывающий направленное термопроведение и термопродукцию в глубине ткани и контролируемый нагрев до 40-60°С, что приводит к термокоагуляции нервных волокон [33]. Среди разработанных систем РЧА денервации можно выделить монополярные моноэлектродные управляемые (Symplicity Flex, Teru-mo Iberis) и мультиэлектродные монополярные катетеры (Symplicity Spyral, EnligHTN) с автоматической регуляцией температуры и импеданса ткани. На рынке представлены и баллондоставляемые РЧА электроды с биполярным воздействием, например система Vessix (Boston Scientific).
Перспективным методом может стать гипертермическая аблация с использованием высокоэнергетического направленного ультразвука. Ультразвуковые генераторы создают волны с частотой 1-10 мГц и направленное энергетическое воздействие мощностью более 1000 Вт/см2. Направленный ультразвук обеспечивает передачу энергии в глубину тканей без прямого контакта и воздействия на стенку сосуда. Теоретическими преимуществами ультразвуковой технологии являются глубокое проникновение, отсутствие повреждения сосудистой стенки, потенциальная возможность выполнения аблации через ранее имплантированный стент, массивный атероматоз, кальциноз стенки артерии. Обсуждается возможность воздействия через нижнюю полую вену, вены почек, мочеточник или из просвета аорты. Клинические исследования ультразвуковой РД единичны, а доказательная база пока отсутствует [34, 35]. Технологии использования микроволновой энергии и лазерного излучения в настоящее время остановились на уровне экспериментальных разработок. Несмотря на очевидные преимущества и широкое применение криотехнологий в медицине, холодовая аблация для РД также остается на уровне экспериментальных и доклинических разработок [36]. Она продемонстрировала обнадеживающие результаты, касающиеся ее эффективности и безопасности. Альтернативой физическим технологиям РД является пря-
мое фармакологическое селективное нейролитическое воздействие. Разработаны специализированные катетеры, которые позволяют проводить пункцию артериальной стенки микроиглами и вводить нейротропный препарат в структуры с максимальной плотностью залегания нервных волокон. В качестве нейролитического препарата изучаются различные агенты. Одним из наиболее доступных является этанол, более 100 лет назад использовавшийся для лечения невралгии тройничного нерва [37]. Более 25 лет назад была описана возможность лечения тяжелой АГ путем чрескожной пункции и введения этанола в область сосудистой ножки почки [38]. Среди прочих - препараты разных групп: нейротропный яд ботулотоксин А типа (Бо-токс) [39], симпатолитик гуанетидин [40], цитостатик вин-кристин [41, 42]. Продолжаются исследования нейролитического препарата NW2013, вызывающего селективный апоптоз нейронов. Технологии использования периваску-лярных микроинъекций находятся на уровне экспериментальных разработок и доклинических исследований [43]. Основные системы РД представлены в табл. 2.
Функциональная микроанатомия симпатической иннервации почек
Симпатическая иннервация почек осуществляется плотной сетью эфферентных нервных волокон, отходящих от торакоабдоминального симпатического сплетения. Сплетение образовано 10-12 крупными ганглиями (узлами), расположенными паравертебрально, а также множеством межузловых соединений. Ганглии расположены в непосредственной близости к аорте, ее висцеральным ветвям и полой вене [44]. Афферентные волокна исходят от механо-и барорецепторов капсулы почки [45]. Фундаментальные исследования микроанатомии симпатической иннервации почек показали потенциальную возможность транскате-терного разобщения/отключения почек от влияния СНС, а также возможность прерывания избыточной афферентной активности. Определяющим фактором является расстояние от просвета сосуда до волокон, расположенных в составе сосудисто-нервного пучка. Было показано, что большинство этих волокон залегает на расстоянии 2-4 мм от эндотелиального слоя артерий почек, имея неравномерное распределение (табл. 3) [46]. КЛкакига и соавт., применив
Таблица 3. Средние показатели распределения и глубины нервных волокон по отношению к проксимальному, среднему и дистальному сегментам почечной артерии
Показатель Общее Проксимальный сегмент Средний сегмент Дистальный сегмент
Средняя дистанция от просвета, мм 3,1±0,5 3,4±0,8 3,1±0,7 2,6±0,8
Среднее количество (плотность) нервных волокон 11,0±3,5 6,2±3,0 10,8±6,0 9,4±5,2
Рис. 1. Пространственное распределение симпатических нервных волокон в периартериальной зоне почек в проксимальном (а), среднем (6) и дистальном (в) сегментах почечных артерий (%) [47].
а б в
1Ч19м1п1р| [ 5пре1>ф|' ЦНД» ГТиреппг] [)п(Л ,
| 1т{сгсг I Ысгюг, . ¡пклшЧ
новейшие технологии гистоиммунохимии, установили следующие факты [47]:
1. Распределение нервов характеризуется пространственной неравномерностью (рис. 1). Максимальная плотность симпатических нервных волокон выявлена в проксимальном и среднем сегментах сосудистой ножки. В дистальном сегменте артерии концентрация симпатических окончаний минимальная (рис. 2).
2. Среднее расстояние от эндотелиального слоя артерии до симпатических нервов больше в проксимальном и среднем сегментах. В дистальном сегменте расстояние от стенки артерии до симпатических нервных волокон минимальное.
3. Циркулярное распределение нервных окончаний также неравномерное. Максимальная их концентрация наблюдается в вентрально-апикальном отделе, минимальная -в дорзальном.
4. Плотность эфферентной иннервации существенно превышает афферентную. Соотношение количества эфферентных и афферентных волокон остается постоянным в дистальном, среднем и проксимальном сегментах артерии почки.
5. Добавочные почечные артерии (ПА) также имеют выраженную симпатическую иннервацию. При этом частота встречаемости добавочных и перфорантных ветвей может составлять до 38%.
6. Анатомические характеристики распределения симпатической иннервации не различаются у гипертоников и нормотензивных индивидуумов.
Последующие исследования выявили ряд неизвестных ранее особенностей структуры почечного симпатического сплетения, имеющего пространственные межнейрональ-ные связи. Было доказано, что сплетение состоит из «ганг-лионарного кольца», расположенного в проксимальной трети ПА, из сети нервных волокон, распространяющихся в направлении ворот почки, а также из небольших дополнительных ганглиев, расположенных по ходу симпатических волокон [48]. Наличие диагональных нервных волокон - межганглионарных коммуникантов - может нивелировать результаты процедуры аблации [49]. Частота вариативной анатомии ПА может достигать 50%. Например,
Рис. 2. Симпатические нервные волокна в периартериальной ткани ножки почки.
~ - Ж
полюсные добавочные артерии, входящие в паренхиму почки минуя ее ворота, выявлены в 33% случаев. Эти артерии имеют ту же анатомическую структуру симпатической иннервации, а следовательно - те же возможности в реализации механизмов регуляции АД [50, 51].
Экспериментальные исследования продемонстрировали, что для того, чтобы добиться устойчивого снижения количества высвобождающегося из симпатических нервных окончаний норадреналина, необходимо «выключить» не менее 40% от общего количества окончаний [51]. При этом около 60% нервных волокон находятся в пределах потенциальной досягаемости для большинства технологий РД (рис. 3) [47, 49]. Патоморфологические исследования убедительно подтвердили эффективность транскате-терных технологий денервации. Продемонстрировано развитие коагуляционного некроза, последующей вакуолизации, воспаления и дезинтеграции нервных симпатических
волокон (рис. 4). По данным гистохимических исследований в отдаленный период после процедуры денервации отмечены достижение стойких дегенеративных изменений, снижение или полное прекращение функциональной активности нейронов [52].
Патофизиологические механизмы РД
Данные ранних постмаркетинговых клинических исследований эффективности радиочастотных технологий РД достаточно убедительно показали тренд постепенного снижения уровня АГ у пациентов, резистентных к проводимой лекарственной терапии [53]. Рандомизированное исследование II поколения Symplicity HTN-2 [54] также
подтвердило клиническую эффективность РД (рис. 5). Сходные позитивные результаты были получены ранее для всех основных систем РЧА. Физиологические механизмы эффекта этого воздействия продолжали активно изучаться. В ряде работ были доказаны снижение концентрации норадреналина и его метаболитов в венах почек, падение сосудистого сопротивления почечного артериального русла, снижение секреции ренина и улучшение показателей центральной гемодинамики у пациентов, перенесших процедуру РД [26, 55]. В качестве доказательства выключения афферентной симпатической активности рассматривалось снижение общего периферического артериального сопротивления как основного механизма гипотензивного эффекта РД [56]. Однако прямых научных доказательств так и не было получено. Важным фактом, установленным в одном из исследований, было более чем 50% снижение показателя мышечной симпатической активности. Этот показатель с высокой достоверностью отражает уровень общего симпатического тонуса. Деактивация афферентной импульсации представляется наиболее важным эффектом РД [57].
В ряде публикаций достоверно установлены факты снижения общей массы миокарда левого желудочка, его гипертрофии, улучшение чувствительности к инсулину после успешной процедуры РД. При этом выявлены улучшение показателей гемодинамики, повышение чувствительности к гиперкапнии и улучшение качества сна у пациентов с ночным апноэ, что может также являться косвенным доказательством ослабления избыточного влияния симпатической гиперреактивности [58]. Тем не менее последующие публикации были не столь оптимистичны. G.Grassi и соавт., исследовав уровень мышечной симпатической активности до и после РД, не нашли снижения этого показателя, несмотря на достоверное снижение АД [59]. Появилось понимание неоднородности популяции пациентов, выбранных для процедуры. Какой тип пациента яв-
Рис. 4. Данные динамических гистологических и иммуногистохимических исследований после экспериментальной процедуры РД [52].
45 мин
6 ч
10 сут
6 мес
КЗ : щ Ht. •И
tolFP ' 1 . , * ■ 11 к 1 Г? ■ к-1/14" '^аяьл' ; : ■К «ЕМ ■: ■ - тШщ Щш'- ' . Т — . -V '-¿-ГЬ. 1 - 'О ,
14 сут
6 мес
не TH
:и шт 0*4,
__„-__ ь ч. h
,' 5 ,.-;1
V*—С>■
I а . _ . -1
Примечание. HE - гематоксилин-эозин, NFP - нейрофиламент-протеин, TH - тирозингидроксилаза.
Рис. 3. Количественное распределение симпатических нервных волокон в зависимости от глубины расположения по отношению к стенке артерии.
Все нервные волокна перед бифуркацией (п=8030)
Расстояние от просвета артерии, мм
Рис. 5. Динамика снижения уровня САД и ДАД после процедуры денервации на протяжении 6-36 мес наблюдения. Данные рандомизированного клинического исследования SympNc¡ty НТМ-2 [54].
ляется РД-респондером и какие лабораторные данные могли бы помочь прогнозировать адекватный ответ на симпатическую денервацию? Как определить эффективность выполненной процедуры? Ответов на эти вопросы по-прежнему нет. Надежные критерии отбора больных и оценки непосредственной эффективности процедуры, пригодные для клинического применения, до сих пор отсутствуют [60].
Воодушевленная впечатляющими результатами двух клинических исследований Symplicity HTN-1 и Symplicity HTN-2 компания Medtronic в 2011 г. инициировала первое масштабное многоцентровое рандомизированное исследование эффективности РД с использованием монополярной катетерной технологии Symplicity HTN-3. Уникальной особенностью исследования было включение дополнительной специфической контрольной группы пациентов, которым выполнялась имитация процедуры РД (sham - RDN procédure) в сочетании с базовой гипотензивной терапией [61]. Однако полученные результаты внесли существенный дисбаланс не только в перспективы освоения рынка медицинских услуг в США, но и в перспективы рутинного применения РД в целом. Статистический анализ показал, что в течение 6-месячного периода наблюдения средний уровень «офисного» систолического давления снизился со 180 до 166 мм рт. ст. в группе РД (А=-14,1±23,9 мм рт. ст.; p<0,001) и c 180 до 168 мм рт. ст. в группе имитации процедуры (sham group); А=-11,7±25,9 мм рт. ст. (p<0,001). При этом достоверных различий между группой РД и группой имитации выявлено не было (А=-11,7±25,9 мм рт. ст. (рис. 6). Эти данные повергли в шок сторонников продвижения технологии РД, существенно изменили отношение к рекомендациям данного вида лечения и заставили пересмотреть перспективы дальнейшего развития. Многие компании свернули разработки в данном направлении. Альтернативной реакцией были тщательный анализ данных, продолжение исследований, задачей которых было добиться понимания ситуации. Одновременно заметим, что реакция медицинской общественности, исторически знакомой с результатами эффективности применения любого плацебо, была, на наш взгляд, излишне эмоциональной.
Анализ эффективности РЧА почек в исследовании Symplicity HTN-3
Данные исследования Symplicity HTN-3 заставили большинство исследователей начать пересмотр доказательной базы, патогенетических основ и возможностей РД. Были тщательно проанализированы подгруппы пациентов, критерии включения, режимы лекарственной терапии и техника самой процедуры [61]. Было выявлено несколько существенных недостатков в этом исследовании, которые могли привести к ошибочным выводам: 1. Несовершенство техники катетерной аблации, не позволяющей обеспечить так называемый гарантированный
Рис. 6. Первичные 6-месячные конечные точки - динамика снижения САД. Исследование Sympl¡c¡ty НТМ-3 [61].
Л=-2,39 (95% ДИ -6,89-2,12) мм рт. ст., р=0,26
I-1
Л=-14,1±23,9 мм рт. ст., р<0,001 Л=-11,7±25,9 мм рт. ст., р<0,001
Г
Исходно 6 мес
Группа денервации
Группа имитации процедуры
Примечание. ДИ - доверительный интервал.
Рис. 7. Зависимость уровня снижения «офисного» АД между группами РД и имитации процедуры в зависимости от количества точек аблации.
£8 £9 £10 £11 £12 £13 £14 £15 £16
n=163 166 152 155 131 134 98 100 61 63 45 46 26 27 18 19 9 10
--11,5
-15 -13J -14,1
JJ
-14,7 -14,7
J
25 p value for trend = 0,01
-30 u Группа денервации
4 Группа имитации процедуры
Исходно САД 178,2 180,1 178,6 11
179,0 1 79,4 1 79,1 179,7 1 78,3 181,3
95% ДИ -1,7 (-7,1-37) -3,1 (-8l6-2l4) -5,4 HU-JÍ) -7,1 (-13,9—0,3) -8,4 (■17,4-0,7) -11,5 (-2118-112) -14,1 (-28М7) -12,0 W0-5J) -12,4 (-4416-1918) p 0l54 0l27 0,07 0,04 0,07 0,03 0,06 0,18 0,43
результат. В исследовании использовалась управляемая монополярная одноэлектродная система РЧА Symplicity, требующая серьезных навыков, опыта и соблюдения правильного протокола воздействия. В выполнении процедур РД принимали участие 137 специалистов, 31% из них выполнили лишь одну процедуру РЧА. Только 26 (19%) операторов имели опыт выполнения более 5 процедур. При раздельном анализе данных была выявлена взаимосвязь между количеством точек РЧА и уровнем снижения АД (рис. 7). При количестве точек денервации от 8 до 16 тренд снижения АД между группами РЧА и плацебо-процедуры (sham) становился статистически достоверным (p value = 0,01). Аналогичная тенденция просматривалась при анализе циркулярности воздействия РЧА. Среднее снижение уровня офисного систолического АД (САД) в течение 6 мес составило 24,4 мм рт. ст. в подгруппе двух последовательных циркулярных воздействий против 14,2 мм рт. ст. в группе, где аблация была нециркулярной. Эти данные вновь заставили исследователей обратиться к дальнейшему изучению функциональной микроанатомии симпатической иннервации почек в свете техники транскатетерной РД.
2. Дизайн Symplicity HTN-3 соответствовал критериям высокой достоверности. Это было проспективное рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование. Тем не менее детальный анализ данных выявил ряд недостатков, способных отрицательно повлиять на ре-
-7,1
-7,6
-7,6
10
-9,4
-10,2
-11,1
-15,9
-18,5
-18,6
-24,3
-25,4
-30,9
9 182,3 183,2
зультаты. При отборе пациентов значительная их доля не относилась к группе резистентных. Пациенты хоть и получали современное многокомпонентное лечение, но состав терапии менялся в течение периода наблюдения. Частота смены гипотензивной терапии составила 39% в группе РД и 44% в группе имитации процедуры. В 69% случаев смена препарата мотивировалась медицинскими показаниями. Около 70% пациентов получали терапию в максимальной дозировке, в 201 случае препараты отменялись или заменялись из-за побочного действия. Кроме того, значительная доля пациентов из группы плацебо-процедуры (101 из 171 - 59%) были подвергнуты процедуре РД через 6 мес наблюдения из-за невозможности приемлемого контроля АД. Частота смены режима терапии в этой группе в течение последующих 6-12 мес составила 51%! Немаловажен факт гетерогенности групп по ряду предикторов неудовлетворительного ответа на РД, таких как изолированная систолическая ги-пертензия, низкая эластичность сосудистой стенки и базовый уровень «офисного» АД<180 мм рт. ст. [62]. В исследованных группах пациентов доля афроамериканцев, например, составляла 33-35%. В этой подгруппе отмечена наиболее высокая частота неэффективности вмешательства [61, 62]. Установлено, что в данной популяции гипертоников существенно реже встречается высокая активность ренина плазмы, что, вероятно, объясняет низкую эффективность препаратов, модулирующих РААС, как и отсутствие ожидаемого ответа на РД.
3. Несовершенство монополярной системы Symplicity и низкая воспроизводимость эффекта РЧА периваскуляр-ных нервных волокон. Как известно, технология РЧА широко применяется в медицине уже более 20 лет. Наилучшие результаты были продемонстрированы в арит-мологии [63]. В основе метода - направленное воздействие током, приводящее к контактному резистивному воздействию в области радиочастотного электрода, направленному термопроведению и термопродукции в глубине ткани. Цель воздействия - контролируемый нагрев до 40-70°С, что вызывает повреждение и термокоагуляцию клеток. Отсутствие репаративного потенциала у аксонов симпатических волокон приводит к их функциональному выключению. Факторы, определяющие РЧА при процедуре РД [63, 64]:
• Температура нагрева ткани. Чем выше нагрев, тем больше степень повреждения. Однако избыточное термическое воздействие неизбежно сопровождается повреждением эндотелия и окружающих тканей. Данные обстоятельства диктуют необходимость автоматического ограничения уровня нагрева до оптимального.
• Длительность воздействия (экспозиция). Длительность воздействия радиочастотным током также сопряжена с большей частотой нежелательного повреждения окружающих тканей. Длительность экспозиции и мощность обусловливают необходимость охлаждения электрода.
• Площадь контакта электрода с сосудистой стенкой связана прямой зависимостью с контактным сопротивлением и доставляемостью энергии.
• Качество контакта электрода с сосудистой стенкой и локальное сопротивление (импеданс). Этот параметр является интегральным, качество передачи энергии в глубину ткани могут обеспечить ирригация поверхности электрода и автоматический контроль подаваемого напряжения.
• Гистологическая структура ткани и возможности потери эффекта из-за высокого теплоотведения. Среди факторов, способствующих потере энергии, можно выделить интенсивность микроциркуляции, наличие артериальных или венозных сосудов на пути к нервам, а также атероматозные изменения самой ПА.
Эти факторы могли бы быть преодолены как совершенствованием самой технологии РЧА, так и развитием альтернативных и комбинированных подходов и методик, возможно - дополнительного использования высокоэнергетического направленного ультразвука и периневраль-ных инъекций [65].
Дальнейшие перспективы РД
С учетом недостатков монополярной технологии Sympli-city flex I поколения разработан новый 4-контактный монополярный катетер Spyral. Особенностью этой системы является одномоментное воздействие РЧА в четырех квадрантах артерии без прерывания кровотока. Низкоэнергетическая радиочастотная энергия доставляется в течение 60 с, может использоваться в артериях диаметром от 3 до 6 мм. Эти характеристики позволили реализовать новый технический подход, заключающийся в комбинации проксимальной РЧА ствола ПА и дистальных ветвей второго порядка, а также добавочных артерий диаметром более 3 мм. С использованием новой технологии были инициированы крупные исследования, задачей которых является оценка эффективности РД, выполненной на новом техническом уровне. The Global SYMPLICITY Registry - крупный межконтинентальный многоцентровой проспективный нерандомизированный регистр, объединивший клинические данные более чем 3 тыс. пациентов с резистентной АГ [66]. Применяются обе технологии - моноэлектродная и четы-рехэлектродная, что позволит сравнить результаты. В настоящее время доступны данные 3-летнего наблюдения у 1199 пациентов после РД с использованием одноэлектрод-ной системы, а также результаты лечения 122 больных после РД системой Spyral. Полученные результаты доказывают высокий профиль безопасности обеих технологий, а также эффективное снижение уровней «офисного» и мони-торного АД. К достижению 3-летнего периода средний уровень «офисного» САД снижался на 16,5 мм рт. ст. К 12 мес после РД Spyral снижение АД достигает 16,3 мм рт. ст.
Многоцентровое рандомизированное sham-контроли-руемое исследование SPYRAL HTN-OFF MED - первая составляющая глобальной исследовательской программы SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program. Исследование должно оценить профиль безопасности процедуры с применением нового катетера и сравнительную динамику снижения САД в течение 36 мес последующего наблюдения без гипотензивной терапии. Критерии включения были достаточно либеральны и открыты:
1. Уровень «офисного» САД без гипотензивной терапии более 150 и менее 180 мм рт. ст.
2. Уровень «офисного» диастолического АД (ДАД)>90 мм рт. ст.
3. Уровень амбулаторного среднего систолического давления при 24-часовом мониторировании более 150 и менее 170 мм рт. ст.
Критерии исключения:
1. Неподходящая вариативная артериальная анатомия -наличие дополнительных перфорантных артериальных ветвей малого диаметра (менее 3 мм).
2. Почечная недостаточность со снижением скорости клу-бочковой фильтрации менее 45 мл/мин/1,73 м2.
3. Декомпенсированный сахарный диабет типа 1 и 2 с уровнем гликированного гемоглобина более 8%.
4. Вторичные причины АГ.
Из 353 предварительно отобранных пациентов для включения в исследование были включены всего 80 (22,7%). Среди причин отказа были неустойчивый характер АГ, стойкое повышение «офисного» САД>180 мм рт. ст., что не позволяло отменить терапию, отказ от прекращения приема лекарств, появление других клинических или анатомических критериев исключения. Недавно опубликованы первые обнадеживающие промежуточные 3-месячные резуль-
Рис. 8: а - изолированная спиральная РЧА (Бруга1) только ствола ПА; 6 - комбинированная РЧА ствола ПА и дистальных ее ветвей [70].
Рис. 9. Динамика АД в зависимости от типа РЧА: а - САД; б - ДАД [70].
0 -5 -10 -15 -20 -25
б
0 -5 -10 -15 -20 -25
л Изолированная спиральная РЧА только ствола ПА ■ ■ Комбинированная РЧА ствола ПА и дистальных ее ветвей
Среднесуточное
Среднее дневное
т
р=0,19 p<0,001 - p=0,091-
p=0,20 p<0,001 -p=0,033-
Изолированная спиральная РЧА только ствола ПА Комбинированная РЧА ствола ПА и дистальных ее ветвей
Среднесуточное
Среднее дневное
p=0,19 p<0,003 - p=0,060-
p=0,24 p<0,016 -p=0,090-
а
таты, доказавшие гипотензивную эффективность РД более чем у 75% включенных пациентов [67]. Снижение уровня мониторного САД составило 5 мм рт. ст., а показателя «офисного» САД - 7,7 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо-процедуры (p<0,05). Достигнутый уровень снижения АД соответствует 20% снижению вероятного риска серьезных кардиальных осложнений. Исследование подтвердило безопасность самой процедуры РД, несмотря на то, что объем вмешательства был существенно увеличен. Не было отмечено случаев стенозирования ПА, значимых сосудистых осложнений, нарушения функции почек и прочих сердечно-сосудистых событий, ассоциированных с инва-зивным вмешательством [68].
Многоцентровое рандомизированное sham-контроли-руемое исследование Spyral HTN-ON MED - вторая составляющая глобальной исследовательской программы SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program. Цель SPYRAL HTN-ON MED - оценка безопасности процедуры РД и эффективности снижения АД у тяжелой категории пациентов, находящихся на оптимальной гипотензивной терапии, включающей тиазидный диуретик, антагонист ангио-тензинпревращающего фермента и блокатор кальциевых каналов. Период наблюдения - 36 мес. В ожидании результатов исследования SPYRAL HTN-ON MED появляются весьма интересные данные независимых исследований,
которые доказывают важность ориентации на знание микроанатомии симпатической иннервации почек [69, 70]. K.Fengler и соавт. [70] опубликовали результаты двухцент-рового исследования, сравнивающего эффективность спиральной РЧА только ствола ПА (рис. 8, а) с комбинацией РЧА ствола ПА и дистальных ее ветвей (рис. 8, б). Все пациенты соответствовали критериям резистентности к оптимальной гипотензивной терапии. При анализе 3-месячных данных выявлено достоверное преимущество комбинированного подхода. Снижение показателей среднего систолического и диастолического суточного (24-часового) АД в группе комбинированной РЧА составило 8,5±9,8 и 7,0±10,7, р<0,001/0,003 соответственно; среднего дневного АД - 9,4±9,8 и 7,1±13,5 мм рт. ст., р<0,001/0,016. В группе изолированного РЧА ствола ПА эти показатели составили 3,5±11,1 и 2,0±7,6 и -2,8±10,9/-1,8±7,7 мм рт. ст. при p=0,19/0,20 и 0,19/0,24 соответственно (рис. 9). Уровень изолированного дневного САД также был достоверно ниже после комбинированной РЧА (p=0,033).
Важные вопросы, на которые необходимо получить ответы: является ли АГ резистентной к проводимой терапии, в какой степени исчерпаны ее возможности и насколько терапия влияет на эффективность РД? Исследование DENERHTV (Optimum and stepped care standardized antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension) - это попытка получить ответ на эти вопросы [71]. Это первое многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование с новым дизайном. Для верификации резистентности был использован стандартизированный подход - в течение 4 нед все пациенты получали одинаковую терапию, включавшую 1,5 мг индапамида, 10 мг рамиприла (или 300 мг ирбесартана) и 10 мг амлодипина. После контрольного визита резистентные пациенты были рандомизированы 1:1 в группы стадийной лекарственной терапии с применением РД и без РД. Стандартизированный подход к оптимизации лекарственной терапии включал предусмотренное протоколом дополнительное назначение 25 мг спиронолактона, 10 мг бисопролола, 5 мг празозина и 1 мг рилменидина в течение 3 мес, если уровень амбулаторного АД оставался выше 135/85 мм рт. ст. В течение 6-месячного наблюдения среднее снижение амбулаторного САД составило 15,8 мм рт. ст. в группе РД в комбинации с лекарственной терапией и 9,9 мм рт. ст. в группе контроля (p=0,033). Доля пациентов, дошедших до максимально возможной стандартизированной терапии, составила 27,1 и 28,3% соответственно (p=0,89). В результате авторы пришли к выводу, что у пациентов с определенной резистентностью выполнение РД позволяет лучше контролировать АГ, а дополнительное снижение АД после РД оказывает положительное влияние на прогноз в долгосрочной перспективе.
Другим не менее важным направлением для восстановления позиций РД является поиск методов или тестов, позволяющих выявлять высокую симпатическую активность и прогнозировать положительный ответ на процедуру РД [72]. O.Dörr и соавт. [73] исследовали маркеры сосудистого повреждения у 55 пациентов до и через 6 мес после процедуры РД. Были выбраны три биомаркера: sFLT-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1) - эндогенный ингибитор эндотелиальных факторов роста, измерение активности которого используется для прогнозирования преэклампсии беременных; ICAM-1 (intracellular cell adhesion molecule); VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) -внутриклеточные и сосудистые адгезивные молекулы, играющие ведущую роль в эндотелиально- и лейкоцитарно-опосредованных процессах трансмиграции (повышение их уровня ассоциируется с дисфункцией эндотелия и прогрессией атеросклероза). Из 55 пациентов 46 (84%) были квалифицированы как респондеры РД, средний уровень снижения «офисного» систолического давления составил
31,2 мм рт. ст. У всех этих пациентов выявлен высокий исходный уровень активности трех исследованных биомаркеров с достоверным снижением их уровня после успешной РД. Вероятно, эти биохимические тесты после дополнительных клинических исследований могут быть использованы для отбора пациентов. Другая методика, касающаяся оценки эффективности РЧА, описана M.de Jong и соавт. [74], исследовавшими 14 больных резистентной АГ, которым в условиях общей анестезии выполнялась стимуляция почечных нервов для измерения прессорного ответа до и непосредственно после процедуры. Стимуляция симпатических нервов приводила к значимому повышению среднего САД>50 мм рт. ст. до РД. После успешной РЧА этот показатель составлял 13±16 мм рт. ст. Также доказана достоверная позитивная корреляция между уровнем стимулированного подъема АД после РЧА и показателями амбулаторного мониторного АД через 3 и 6 мес после процедуры.
Заключение
Роль СНС в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний является установленным фактом и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Ренальная симпатическая де-нервация - эффективная технология селективного разобщения эфферентных и афферентных симпатических нервов почек и торакоабдоминального нервного сплетения, приводящего к функциональной модификации активности автономной нервной системы и улучшению прогноза у пациентов с резистентной АГ. Новые научные данные дают основание полагать, что метод РД буден востребован и актуален для лечения как тяжелой АГ, так и других патологических состояний, сопровождающихся избыточной симпатической активностью.
Литература/References
1. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России». Рос. кардиол. журн. 2012; 5: 6-11. / Shal'nova S.A., Konradi A.O., Karpov lu.A. i dr. Analiz smertnosti ot serdechno-sosudistykh zabolevanii v 12 regionakh Rossiiskoi Federatsii, uchastvuiushchikh v issledovanii "Epidemiologiia serdechno-sosudistykh zabolevanii v razlichnykh regionakh Rossii". Ros. kardiol. zhurn. 2012; 5: 6-11. [in Russian]
2. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Geneva: World Health Organization, 2009; p. 1-62.
3. Kearney PM et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365:217-23.
4. Freis E. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995.
5. Pimenta E, Calhoun DA. Resistant hypertension: incidence, prevalence, and prognosis. Circulation 2012;125:1594-6.
6. Daugherty SL et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012; 125 (13): 1635-42. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.068064
7. Calhoun DA, Jones D, Textor S et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51: 1403-19.
8. Calhoun DA, Booth JN 3rd, Oparil S et al. Refractory hypertension: determination of prevalence, risk factors, and comorbidities in a large, population-based cohort. Hypertension 2014; 63: 451-8.
9. Ohman EM, Bhatt DL, Steg PG et al. The REduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry: an international, prospective, observational investigation in subjects at risk for atherothrombotic events-study design. Am Heart J 2006; 151 (4): 786.e1-10.
10. Achelrod D, Wenzel U, Frey S. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of resistant hypertension in treated hypertensive populations. Am J Hypertens 2015; 28: 355-61.
11. Esler M, Jennings G, Korner B et al. Measurement of total and organ-specific nor-epinephrine kinetics in humans. Am J Physiol 1984; 247: 21-8.
12. Kottke FJ, Kubicek WG, Visscher MB. The production of arterial hypertension by chronic renal artery - nerve stimulation. Am J Phisiol 1945; 145: 38-47.
13. Grimson KS, Orgain ES, Anderson B et al. Results of treatment of patients with hypertension by total thoracic and partial to total lumbar sympathectomy, splanchnicectomy and celiac ganglionectomy. Ann Surg 1949; 129: 850-71.
14. Smithwick R, Thompson J. Splanchnicectomy for essential hypertension: results in 1,266 cases. J Am Med Assoc 1953; 152: 1501-4.
15. DiBona GF. The sympathetic nervous system and hypertension: recent developments. Hypertension 2004; 43: 147-50.
16. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. M.: Медгиз, 1950; с. 496. / Lang G.F. Gipertoniches-kaia bolezn'. M.: Medgiz, 1950; s. 496. [in Russian]
17. Julius S, Krause L, Schork NJ et al. Hyperkinetic borderline hypertension in Tecumseh, Michigan. J Hypertension 1989; 14: 177-83.
18. Müller J, Barajas L. Electron microscopic and histochemical evidence for a tubular innervation in the renal cortex of the monkey. J Ultrastruct Res 1972; 41 (5): 533-49.
19. Barajas L, Müller J. The innervation of the juxtaglomerular apparatus and surrounding tubules: a quantitative analysis by serial section electron microscopy. J Ultrastruct Res 1973; 43 (1): 107-32.
20. Esler M, Jennings G, Korner P et al. Assessment of human sympathetic nervous system activity from measurements of norepinephrine turnover. Hypertension 1988; 11: 3-20.
21. Lambert E, Straznicky N, Schlaich M et al. Differing patterns of sympathoexcitation in normal-weight and obesity-related hypertension. Hypertension 2007; 50: 862-8.
22. Mancia G, Grassi G, Giannattasio C, Seravalle G. Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage. Hypertension 1999; 34: 724-8.
23. Parati G, Esler M. The human sympathetic nervous system: its relevance in hypertension and heart failure. Eur Heart J 2012; 33: 1058-66.
24. DiBona G. Neural control of the kidney: functionally specific renal sympathetic nerve fibers. Am J Physiol 2000; 279: R1517-R1524.
25. DiBona G, Kopp U. Neural control of renal function. Physiol Rev 1997; 77: 75-197.
26. Osborn JW, Foss JD. Renal nerves and long-term control of arterial pressure. Compr Physiol 2017; 7: 263-320. DOI: 10.1002/cphy.c150047
27. Campese VM, Ku E, Park J. Sympathetic renal innervations and resistant hypertension. Int J Hypertens 2011; 2011: 814354.
28. Witkowski A, Prejbisz A, Florczak E et al. Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea. Hypertension 2011; 58: 559-65.
29. Zaldivia MT, Rivera J, Hering D et al. Renal denervation reduces monocyte activation and mo-nocyte-platelet aggregate formation: an anti-inflammatory effect relevant for cardiovascular risk. Hypertension 2017; 69: 323-31. DOI: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.116.08373
30. Bhatt D, Bakris G. The promise of renal denervation. Cleveland Clin J Med 2012; 79: 498-500.
31. Doumas M, Faselis C, Papademetriou V. Renal sympathetic denervation and systemic hypertension. Am J Cardiol 2010; 105: 570-6.
32. Egan B. Renal sympathetic denervation: a novel intervention for resistant hypertension, insulin resistance, and sleep apnea. Hypertension 2011; 58: 542-3.
33. Esler MD, Krum H, Sobotka PA et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity HTN-2 Trial): a randomized controlled trial. Lancet 2010; 376: 1903-9.
34. Rehman J, Landman J, Lee D et al. Needle-based ablation of renal parenchyma using microwave, cryoablation, impedance- and temperature-based monopolar and bipolar radiofrequen-cy, and liquid and gel chemoablation: laboratory studies and review of the literature. J Endo-urol 2004; 18 (1): 83-104.
35. Koopmann M, Shea J, Kholmovski E et al. Renal sympathetic denervation using MR-guided high-intensity focused ultrasound in a porcine model. J Ther Ultrasound 2016; 4: 3. Published online 2016 Feb 3. DOI: 10.1186/s40349-016-0048-9
36. Rossi NF, Pajewski R, Chen H et al. Hemodynamic and neural responses to renal denerva-tion of the nerve to the clipped kidney by cryoablation in two-kidney, one-clip hypertensive rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2016; 310: R197-R208. DOI: 10.1152/ajpre-gu.00331.2015
37. Harris W. Alcohol injection of the Gasserian ganglion for trigeminal neuralgia. Lancet 1912; 179: 218-21.
38. Iaccarino V, Russo D, Niola R et al. Total or partial percutaneous renal ablation in the treatment of renovascular hypertension: radiological and clinical aspects. Br J Radiol 1989; 62: 593-8.
39. Jankovic J, Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 1987; 37: 616-23.
40. Manning PT, Powers CW, Schmidt RE et al. Guanethidine induced destruction of peripheral sympathetic neurons occurs by an immune-mediated mechanism. J Neurosci 1983; 3: 714-24.
41. Stefanadis C, Synetos A, Toutouzas K et al. New double balloon delivery catheter for chemical denervation of the renal artery with vincristine. Int J Cardiol 2013; 168: 4346-8.
42. Stefanadis C, Toutouzas K, Vlachopoulos C et al. Chemical denervation of the renal artery with vincristine for the treatment of resistant arterial hypertension: first-in-man application. Hellenic J Cardiol 2013; 54: 318-21.
43. Fischell TA, Ebner A, Gallo S et al. Transcatheter Alcohol-Mediated Perivascular Renal Denervation With the Peregrine System: First-in-Human.
44. Norvell JE. The aorticorenal ganglion and its role in renal innervation. J Comp Neurol 1968; 133: 101-12.
45. Lusch A, Leary R, Heidari E et al. Intrarenal and extrarenal autonomic nervous system redefined. J Urol 2014; 191: 1060-5.
46. Atherton DS, Deep NL, Mendelshon FO. Micro-anatomy of the renal sympathetic nervous system: A human postmortem histologic study. Clin Anat 2011; 25: 628-33.
47. Sakakura K, Ladich E, Cheng Q et al. Anatomic assessment of sympathetic peri-arterial renal nerves in man. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 635-43.
48. Mompeo B, Maranillo E, Garcia-Touchard et al. The Gross Anatomy of the Renal Sympathetic Nerves Revisited. Clin Anat 2016; 29: 660-4.
49. Okada T, Pellerin O, Savard S et al. Eligibility for renal denervation: Anatomical classification and results in essential resistant hypertension. Cardiovasc Intervent Radiol 2015; 38: 79-87.
50. Ozkan U, Oguzkurt L, Tercan F et al. Renal artery origins and variations: angiographic evaluation of 855 consecutive patients. Diag Interv Radiol 2006; 12: 183-6.
51. Esler M. The sympathetic system and hypertension. Am J Hypertens 2000; 13: 99-105S.
52. Steigerwald K, Titova A, Malle C et al. Morphological assessment of renal arteries after radiofrequency catheter-based sympathetic denervation in a porcine model. J Hypertens 2012;30:2230-9.
53. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373 (9671): 1275-81.
54. Esler MD, Krum H, Sobotka PA et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 1903-9.
55. Mahfoud F, Cremers B, Janker J et al. Renal hemodyna-mics and renal function after catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. Hypertension 2012; 60: 419-24. DOI: 10.1161/HYPER-TENSIONAHA.112.193870
56. Ewen S, Cremers B, Meyer MR et al. Blood pressure changes after catheter-based renal denervation are related to reductions in total peripheral resistance. J Hy-pertens 2015; 33: 2519-25. DOI: 10.1097/HJH. 0000000000000752
57. Brinkmann J, Heusser K, Schmidt BM et al. Catheter-based renal nerve ablation and centrally generated sympathetic activity in difficult to-control hypertensive patients: prospective case series. Hypertension 2012; 60 (6).
58. Pedrosa RP, Drager LF, Gonzaga CC et al. Obstructive sleep apnea: the most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension. Hypertension 2011; 58: 811-7.
59. Grassi G, Seravalle G, Brambilla G et al. Blood pressure responses to renal denervation precede and are independent of the sympathetic and baroreflex effects. Hypertension 2015; 65: 1209-16. DOI: 10.1161/HYPERTENSI0-NAHA.114.04823
60. Fink GD, Phelps JT. Can we predict the blood pressure response to renal denervation? Auton Neurosci 2017; 204: 112-8. DOI: 10.1016/j.autneu.2016.07.011
61. Esler M. Illusions of truths in the Symplicity HTN-3 trial: generic design strengths but neuroscience failings. J Am Soc Hypertens 2014; 8: 593-8. DOI: 0.1016 /j.jash.2014. 06.001
62. Kandzari DE, Bhatt DL, Brar S et al. Predictors of blood pressure response in the SYMPLICITY HTN-3 trial. Eur Heart J 2015; 36: 219-27.
63. Nakagawa H, Yamanashi WS, Pitha JV et al. Comparison of in vivo tissue temperature profile and lesion geometry for radiofrequency ablation with saline-irrigated electrode versus temperature control in a canine thigh muscle preparation. Circulation 1995; 91: 2264-73.
64. Ammar S, Ladich E, Steigerwald K et al. Pathophisiology of renal denervation procedures: from renal nerve anatomy to procedural parameters. Eurointervention 2013; 9: R89-R95.
65. Foss JD, Wainford RD, Engeland WC et al. A novel method of selective ablation of afferent renal nerves by periaxonal application of capsaicin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2015; 308: R112-R122.
66. Kandzari DE, Kario K, Mahfoud F et al. The SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program: rationale and design for studies of renal denervation in the absence (SPYRAL HTN
OFF-MED) and presence (SPYRAL HTN ON-MED) of antihypertensive medications. Am Heart J 2016; 171: 82-91. DOI: 10.1016/j.ahj.2015.08.021
67. Mahfoud F, Bakris G, Bhatt DL et al. Reduced blood pressure-lowering effect of catheter-based renal denervation in patients with isolated systolic hypertension: data from SYMPLICITY HTN-3 and the Global SYMPLICITY Registry. Eur Heart J 2017; 38 (2): 93-100. DOI: 10.1093/eurhe-artj/ehw325
68. Townsend RR, Mahfoud F, Kandzari DE et al; SPYRAL HTN-OFF MED Trial Investigators. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet 2017; 390: 2160-70. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32281 -X
69. Pekarskiy SE, Baev AE, Mordovin VF et al. Denervation of the distal renal arterial branches vs. conventional main renal artery treatment: a randomized controlled trial for treatment of resistant hypertension. J Hypertens 2017; 35: 369-75.
70. Fengler K, Ewen S, Hollriegel R et al. Blood pressure response to main artery and combined main renal artery plus branch renal denervation in patients with resistant hyper-
tension. J Am Heart Assoc 2017; 6: e006196. DOI: 10.1161/JAHA. 117.006196
71. Azizi M, Sapoval M, Gosse P et al; Renal Denervation for Hypertension (DENERHTN) Investigators. Optimum and stepped care standardized antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension (DENERHTN): a multicentre, open-label, randomized controlled trial. Lancet 2015; 385: 1957-65. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61942-5
72. Fink GD, Phelps JT. Can we predict the blood pressure response to renal denervation? Auton Neurosci 2017; 204: 112-8. DOI: 10.1016/j.autneu.2016.07.011
73. Dörr O, Liebetrau C, Möllmann H et al. Soluble fms-like ty-rosine kinase-1 and endothelial adhesion molecules (intercellular cell adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 ) as predictive markers for blood pressure reduction after renal sympathetic denervation. Hypertension 2014; 63: 984-90. DOI: 10.1161/ HYPERTENSIONA-HA.113.02266
74. De Jong MR, Adiyaman A, Gal P et al. Renal nerve stimulation-induced blood pressure changes predict ambulatory blood pressure response after renal denervation. Hypertension 2016; 68: 707-14. DOI: 10.1161 /HYPERTENSIO-NAHA.116.07492
Шгагрим
Ln i тсюасемид
f iwVV" '
торасемид
Три доказанных
преимущества
торасемида
О Снижает сердечно-сосудистую смертность1
О Замедляет развитие фиброза миокарда и сосудов2
□ Снижает риск гипокалиемии, метаболически нейтрален12
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Болотов Павел Анатольевич - д-р мед. наук, проф. каф. рентгенэндоваскулярных и миниинвазивных методов диагностики и лечения ФГБОУ ДПО ИПК, врач - специалист рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения ГБУЗ «ГКБ им. В.В.Вересаева». E-mail: dr.bolotov@mail.ru Семитко Сергей Петрович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. рентгенэндоваскулярных и миниинвазивных методов диагностики и лечения ФГБоу дпо ипк, зав. отд-нием рентгенохирургических методов диагностики и лечения ГБуз «ГКБ им. В.В.Вересаева»
Климов Виталий Пантелеймонович - канд. мед. наук, доц. каф. рентгенэндоваскулярных и миниинвазивных методов диагностики и лечения ФГБоу дпо ипк, врач - специалист рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения ГБуз «ГКБ им. В.В.Вересаева»
Верткина Наталья Викторовна - д-р мед. наук, глав. врач ГБУЗ «ГКБ им. В.В.Вересаева»
1
1. Cosin J., DiezJ. andTORIC investigators. To rasem id e in chronic heart failure: results of the TO RIC study //Eur. J. Heart Fail. -2002.-4 (4).-507-13.
2. Lopez B.p Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. Journal of the American College of Cardiology Vol. 43. No. 11, 2004:2028-35.
Информация для медицинских и фармацевтических работников
АО «АКРИХИН»
142 450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29, телефон/факс (495) 702-95-03 www.akrlkhln.ru
акрихин
