CC BY
35
© Сизонов В. В., Коган М. И., 2012 УДК 616.613-007.63-02-071-053.2
ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА в -РОЛЬ В ДИАГНОСТИКЕ ГИДРОНЕФРОЗА НА ФОНЕ ОБСТРУКЦИИ ПИЕЛОУРЕТЕРАЛЬНОГО СЕГМЕНТА У ДЕТЕЙ
В. В. Сизонов, М. И. Коган
Ростовский государственный медицинский университет
Широкое распространение предродового ультразвукового исследования привело к существенному росту частоты выявления диля-тации верхних мочевых путей у плодов [5, 18, 22]. Одновременно отмечается рост числа врожденных пороков развития [1, 30], среди которых одна треть приходится на долю пороков развития почек и органов мочевыделительной системы. При этом около половины случаев расширения полостной системы почки ассоциированы с обструкцией пие-лоуретерального сегмента [3, 14, 32] . Обструкция мочевых путей, возникающая на ранних стадиях развития, негативно влияет на морфогенез почек [33] и в тяжелых случаях приводит к атрофии почечных канальцев и развитию интерстициального фиброза с потерей нефронов [10]. Послеродовое ведение пациентов включает ультразвуковое, радиоизотопное и рентгенологическое исследование. Однако не всегда указанный диагностический комплекс позволяет достоверно ответить на вопрос о необходимости хирургической коррекции.
Основной проблемой в клиническом ведении пациентов является проблема отбора тех 15-20 % детей, которые требуют раннего хирургического вмешательства с целью сохранения функции почек.
Описанные проблемы определили необходимость поиска неивазивного метода диагностики, который мог бы помочь в прогнозировании дальнейшей динамики дифференциальной почечной функции и определении оптимальных сроков хирургической коррекции. С этой целью были проведены оценки информативности исследования различных биохимических маркеров. Первыми маркерами, рассмотренными с точки зрения возможной оценки их информативности при обструктивных уропатиях, были: ацетил-бета-й-глюкозаминидаза и инсулин-подобный фактор роста [8,17].
В 1997 году Palmer [25] впервые показал, что уровень мочевого TGF-P1 значительно выше у пациентов с обструкцией пиелоуретрального сегмента, чем в контрольной группе, что послужило началом исследований TGF-Pi как биохимического маркера обструкции верхних мочевых путей.
В начале 80-х годов ХХ в. TGF-p впервые был выделен из тромбоцитов [26] и описаны его свойства. В норме TGF-p регулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, иммунный ответ и ремо-
Сизонов Владимир Валентинович, кандидат медицинских наук, заведующий урологическим отделением Ростовской Областной детской больницы, ассистент кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии Ростовского государственного медицинского университета, тел.: (8632)970688,
89282293705, e-mail: vsizonov@mail.ru.
Коган Михаил Иосифович, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ урологии и нефрологии Ростовского государственного медицинского университета, заведующий кафедрой урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии Ростовского государственного медицинского университета, тел.: (8632)970688,
89282293705, e-mail: dept_kogan@mail.ru.
делирование экстрацеллюлярного матрикса [7]. Высокий уровень TGF-p найден в тромбоцитах и костной ткани, in vitro он продуцируется клетками многих типов. In vivo продемонстрированы его ангиогенное действие и способность к индукции образования грануляционной ткани [2]. В норме TGF-p играет важную роль в процессе заживления ран и физиологическом восстановлении структуры тканей при повреждении [27]. У млекопитающих цитокин имеет три изоформы, TGF-Pi, TGF-p2 и TGF-p3, чьи биологические свойства практически идентичны [6].
Каковы механизмы повышения уровня TGF-p при обструкции мочеточника? На фоне острой односторонней обструкции мочеточника формируется транзитор-ное увеличение кровотока в почке, за которым следует снижение почечного кровотока вследствие повышения сосудистого сопротивления, в первую очередь в пре-гломерулярных артериолах [23]. Описанная реакция обусловлена комплексным и далеко не до конца изученным ответом вазоактивных медиаторов, в том числе ангиотензина [16], тромбоксана А2 [34] и эндотелина [19]. Впоследствии развивается интерстициальный воспалительный ответ, характеризующийся макрофа-гальной инфильтрацией, канальцевой дилатацией и апоптозом канальцевого эпителия, что приводит к атрофии канальцев, интерстициальному фиброзу и потере нефронов [12]. Процесс сопровождается высвобождением цитокинов, хемокинов и в том числе факторов роста, действующих в качестве межклеточных посредников в процессе реализации паракринной связи [20]. Большое количество исследований на животных для изучения потенциала патофизиологического воздействия этих соединений при врожденной обструктивной нефропатии позволило идентифицировать TGF-p в качестве потенциального биомаркера мочи.
TGF-p-i синтезируется эпителиальными клетками почечных канальцев, макрофагами и фибробластами интерстиция [24] и является основным модулятором процесса заживления после повреждения тканей [31], на фоне обструктивной уропатии на первый план выходит роль TGF-p-i как профибротического цитокина [9, 21, 29, 35].
Учитывая результаты исследований, свидетельствовавших о повышении уровня тканевого TGF-p1 в ответ на обструкцию верхних мочевых путей, и данные Palmer [25] о наличии TGF-p1 в моче как здоровых детей, так и детей с обструктивной уропатией, Furness [17] исследовал уровень TGF-p1 в пузырной и лоханочной моче детей с обструкцией пиелоурете-рального сегмента и в контрольной группе. Пузырная моча в основной группе забиралась на исследование путем катетеризации мочевого пузыря после вводного наркоза, лоханочная моча забиралась во время пиелопластики. Мочу для контрольного исследования забирали с использованием приема Креде у пациентов, которым выполняли циркумцизио.
Среднее значение TGF-p1 в пузырной моче оказалось в 4 раза выше у пациентов с обструкцией верхних путей, чем в контрольной группе (195±29 против 47±7 pg/mg
и ОБЗОР
креатинина, р < 0,001). В группе детей с обструкцией пиелоуретерального сегмента уровень TGF-p1 в лоханочной моче оказался в два раза выше, чем в пробах, взятых из мочевого пузыря (378±86 pg/mg креатинина, р = 0,02). Был сделан вывод о том, что TGF-p1 является маркером обструкции верхних мочевых путей с чувствительностью более 90 % и может быть в дальнейшем использован в качестве дополнительного неинвазивного теста в диагностике обструкции пиелоуретерального сегмента у детей.
Полученные данные, несмотря на очевидную перспективность, были подвергнуты критике в связи с отсутствием сравнения с группой больных, имевших дилятацию верхних мочевых путей без признаков обструкции по данным радиоизотопного исследования.
El-Sherbiny [15] в 2002 году опубликовал результаты исследования, дополнившего данные Furness. Уровень TGF-p-i был изучен в моче пузырной и лоханочной пациентов, которым выполнялась пиелопластика, повторное исследование пузырной мочи выполняли через три месяца после операции. Контрольную группу составили дети с необструктивными, по данным радиоизотопного исследования, дилятациями верхних мочевых путей и больные с остаточным гидронефрозом, по поводу которого год и более назад выполнялась успешная пиелопластика. Выявлено существенное увеличение уровня TGF-p1 в моче детей с обструктивными формами дилятации верхних мочевых путей по сравнению с детьми, имевшими необструктивные варианты расширения чашечно-лоханочной системы. При этом чувствительность метода оставила 80 %, а специфичность 82 %. Отмечено снижение уровня TGF-p1 в моче после успешной пиелопластики и высказано предположение о возможности использования этого параметра для дополнительной оценки эффективности операции.
Yang и соавторы [36] провели исследование уровня TGF-p-i в ткани стенотически измененных участков пиелоуретерального сегмента и выявили увеличение концентрации при обструкции пиелоуретерального сегмента. В дальнейшем [37] были представлены данные исследования почечной ткани у 25 детей с врожденным гидронефрозом, показано повышение уровня экспрессии TGF-p-i и снижение уровня эпидермального фактора роста, что, возможно, может иметь значение при блокировании TGF-p-i с целью предупреждения развития склеротических процессов в почечной ткани.
Были изучены уровни TGF-p-i у новорожденных, которым выполнялась пиелопластика, и у детей, ведение обструкции пиелоуретерального сегмента у которых ограничилось динамическим наблюдением [4]. В группе наблюдения снижение степени гидронефроза, по данным ультразвукового исследования, было ассоциировано с параллельным снижением уровня концентрации TGF-P1 в пузырной моче. Если эти результаты найдут подтверждение в дальнейших исследованиях, периодическое измерение уровня концентрации TGF-p-i в пузырной моче может стать важным дополнением к существующему диагностическому алгоритму при обструкции пиелоуретерального сегмента.
В хирургической группе больных выявлено незначительное, статистически не значимое увеличение концентрации TGF-p1 в пузырной моче непосредственно перед пиелопластикой по сравнению с исходным уровнем и отмечено снижение концентрации TGF-p-i в пузырной моче в течение 7 месяцев после пиелопластики, что согласуется с предыдущими исследованиями [15, 31]. Эти данные расширяют роль определения концентрации TGF-p1 в пузырной моче как неинвазивного инструмента для динамического наблюдения за больными после пиелопластики.
Чувствительность теста в исследовании Almodhen (82 %) [4] оказалась ниже, чем у Furness с соавт. [17]
(92 %), что объяснялось разницей в структуре контрольной группы, включающей детей без расширения верхних мочевых путей. Подтверждением является чувствительность, полученная в другом исследовании [15], авторы которого получили аналогичную чувствительность теста при использовании контрольной группы детей с дилатационной, но необструктивной патологией верхних путей.
В исследовании Almodhen [4] не была обнаружена связь между уровнем дифференциальной почечной функции и уровнем концентрации TGF-p1 в пузырной моче, что соответствует полученным ранее данным [13,15,31]. Подтверждена роль концентрации TGF-p1 в пузырной моче в качестве дополнительного неинвазивного теста, который значительно коррелирует со степенью гидронефроза по SFU, но не может предсказать необходимости пиелопластики.
В публикации, посвященной определению концентрации TGF-p-i в пузырной и лоханочной моче у 19 детей с врожденным односторонним гидронефрозом до и после операции [38], сообщалось о существенном увеличении уровня TGF-p1 в лоханочной (122,3±43,9 pg/ ml) и пузырной моче (95,2±16,8 pg/ml) у больных с врожденным гидронефрозом по сравнению с концентрацией TGF-p-i в пузырной моче детей контрольной группы (35,8±16,2 pg/ml). Через три месяца после пиелопластики и было выявлено существенное снижение концентрации (95,2±16,8 pg/ml против 48,7±13,1 pg/ml) TGF-p1 в пузырной моче, позволившее авторам предположить, что концентрация TGF-p1 в пузырной моче выше 39,75 pg/ml в 4,25 раза повышает риск наличия у ребенка обструктивного гидронефроза и определяет высокую вероятность необходимости пиелопластики.
Исследование концентрации TGF-p1 в пузырной моче у 30 детей с дилятацией верхних мочевых путей (19 с об-структивным гидронефрозом и 11 детей с необструктив-ным гидронефрозом) и у 21 здорового ребенка [38] показало, что средняя концентрация мочевогоTGF-p1 при обструктивных уропатиях была значительно выше, чем у детей с необструктивными уропатиями (4,14±0,67 pg/ mmol креатинина против 1,80±0,24 pg/mmol креатинина, P < 0,05) и среди здоровых (1,66±0,28 pg/mmol креатинина, P < 0,05). Сделан вывод о том, что исследование концентрации TGF-p1 в пузырной моче является информативным неинвазивным тестом дифференциации случаев обструктивного гидронефроза от необ-структивной дилятации верхних мочевых путей.
В опубликованной недавно обзорной статье [23], посвященной роли мочевых биомаркеров в диагностике антенатально выявленного одностороннего гидронефроза, вновь подтверждена актуальность поиска дополнительных неинвазивных способов диагностики одностороннего гидронефроза на фоне обструкции пиелоуретерального сегмента и указано на потенциальную диагностическую ценность исследования концентрации TGF-p1 в моче. Оценивая существующий уровень знания, авторы обзора вновь указывали на малый объем существующих исследований, отсутствие единой методологии и необходимость проведения многоцентрового исследования.
Таким образом, следует признать, что проблема стандартизации и внедрения перспективного неива-зивного, высокочувствительного и специфичного дополнительного лабораторного теста (определения концентрации TGF-p1 в пузырной моче), позволяющего в комплексе с существующим алгоритмом диагностики обструкции пиелоуретерального сегмента формировать прогноз течения и тактику ведения пациентов, остается на сегодняшний день не решенной.
Литература
1. Кулаков, В. И. Современные возможности и перспективы внутриутробного обследования плода /
В. И. Кулаков, В. А. Бахарев, Н. Д. Фанченко // Рос. мед. журн. - 2002. - № 5. - C. 3-6.
2. Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов. - М. : Медицина, 1995. -224 с.
3. Aksu, N. Postnatal management of infants with antenatally detected hydronephrosis / N. Aksu, O. Yava§can, M. Kangin [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2005. - Vol. 20, № 9. - P. 1253-1259.
4. Almodhen, F. The role of bladder urine transforming growth factor-beta1 concentrations in diagnosis and management of unilateral prenatal hydronephrosis / F. Almodhen, O. Loutochin, J. P. Capolicchio [et al.] // J. Urol. - 2009. - Vol. 182, № 1. - P. 292-298.
5. Badlani, G. Diagnosis of fetal hydronephrosis in utero using ultrasound / G. Badlani, H. J. Abrams, S. Ku-mari // Urology. - 1980. - Vol. 16, № 3. - P. 315-316.
6. Border, W. A. Transforming growth factor-p in tissue fibrosis / W. A. Border, N. A. Noble // N. Eng. J. Med. -1994. - Vol. 331. - P. 1286-1292.
7. Bottinger, E. P. TGF-p signaling in renal disease / E. P. Bottinger, M. Bitzer // J. Am. Soc. Nephrol. -2002. - Vol. 13. - P. 2600-2610.
8. Cain, M. Alteration in urinary insulin-like growth factor following ureteral obstruction: a potential tool for quantifying acute and chronic obstructive renal injury / M. Cain, T. Regan, R. Mordkin [et al.] // Read at annual meeting of Section on Urology, American Academy of Pediatrics. - Boston, Massachusetts, 1997. - P. 26-
28.
9. Chevalier, R. L. Growth factors and apoptosis in neonatal ureteral obstruction / R. L. Chevalier // J. Am. Soc. Nephrol. - 1996. - Vol. 7, № 8. - P. 1098-1105.
10. Chevalier, R. L. Molecular and cellular pathophysiology of obstructive nephropathy / R. L. Chevalier // Pediatr. Nephrol. - 1999. - Vol. 13, № 7. - P. 612-619.
11. Chevalier, R. L. Biomarkers of congenital obstructive nephropathy: past, present and future / R. L. Chevalier // J. Urol. - 2004. - Vol. 172, № 3. - P. 852-857.
12. Chevalier, R. L. Obstructive nephropathy: towards biomarker discovery and gene therapy / R. L. Chevalier // Nat. Clin. Pract. Nephrol. - 2006. - Vol. 2, № 3. -P. 157-168.
13. Chiou, Y. Y. Factors associated with the outcomes of children with unilateral ureteropelvic junction obstruction / Y. Y. Chiou, N. T. Chiu, S. T. Wang [et al.] // J. Urol. - 2004. - Vol.171. - P. 397-402.
14. Cortes, D. Prenatal diagnosed hydronephrosis and other urological anomalies / D. Cortes, T. M. Jorgensen, S. Rittig [et al.] // Ugeskr. Laeger. - 2006. - Vol. 168. -P. 2544-2550.
15. El-Sherbiny, M. T. Role of Urinary Transforming Growth Factor-p1 Concentration in the Diagnosis of Upper Urinary Tract Obstruction in Children / M. T. El-Sherbiny, O. M. Mousa, A. A. Shokeir, M. A. Ghoneim // J. Urol. -
2002. - Vol. 168, № 4. - P. 1798-1800.
16. Frokiaer, J. Enhanced intrarenal angiotensin II generation in response to obstruction of the pig ureter / J. Frokiaer, L. Knudsen, A. S. Nielsen [et al.] // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol. 263, № 3. - P. 527-533.
17. Furness, P. D. Elevated bladder urine concentration of transforming growth factor-beta 1 correlates with upper urinary tract obstruction in children / P. D. Furness, M. Maizels, S. W. Han, R. A. Cohn, E. Y. Cheng // J. Urol. - 1999. - Vol. 162, № 3. - P. 1033-1036.
18. Garrett, W. J. The diagnosis of fetal hydronephrosis, megaureter and urethral obstruction by ultrasonic echography / W. J. Garrett, G. Kossoff, R. A. Osborn // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1975. - Vol. 82, № 2. -P. 115-120.
19. Hegarty, N. J. Endothelin in Unilateral Ureteral Obstruction: Vascular and Cellular Effects / N. J. Hegarty, L. S. Young, A. J. O’Neill, J. M. Watson- Fitzpatrick // J. Urol. - 2003. - Vol. 169, № 2. - P. 740-744.
20. Josephson, S. Experimental obstructive hydronephrosis in newborn rats. III. Long-term effects on renal function / S. Josephson // J. Urol. - 1983. - Vol. 129,
№ 2. - P. 396-400.
21. Kaneto, H. Increased expression of TGF-beta 1 mRNA in the obstructed kidney of rats with unilateral ureteral ligation / H. Kaneto, J. Morrissey, S. Klahr // Kidney Int. - 1993. - Vol. 44, № 2. - P 313-321.
22. King, L. R. The case for immediate pyeloplasty in the neonate with ureteropelvic junction obstruction / L. R. King, P W. Coughlin, E. C. Bloch [et al.] // J. Urol. - 1984. - Vol. 32, № 4. - P 725-728.
23. Madsen, M. G. Urinary biomarkers in prenatally diagnosed unilateral hydronephrosis / M. G. Madsen, R. Norregaard, J. Frokir, T. M. Jorgensen // J. ped. Urol. - 2011. - Vol. 7, № 2. - P 105-112.
24. Misseri, R. Mediators of fibrosis and apoptosis in obstructive uropathies / R. Misseri, K. K. Meldrum // Curr. Urol. Rep. - 2005. - Vol. 6, № 2. - P 140-145.
25. Palmer, L. S. Urine levels of transforming growth factor-beta 1 in children with ureteropelvic junction obstruction / L. S. Palmer, M. Maizels, W. E. Kaplan, C. F. Firlit, E. Y. Cheng // Urology. - 1997. - Vol. 50, № 5. - P 769773.
26. Roberts, A. B. Handbook of experimental pharmacology / A. B. Roberts. - New York : Springer-Verlag, 1990. - 472 p.
27. Roberts, A. B. Molecular and cell biology of TGF-beta / A. B. Roberts // Miner. Electrolyte Metab. - 1998. -Vol. 24. - P 111-119.
28. Sager, C. Transforming growth factor-beta1 in congenital ureteropelvic junction obstruction: diagnosis and follow-up / C. Sager, J.C. Lopez, V. Duran [et al.] // Int. Braz. J. Urol. - 2009. - Vol. 35, № 3. - P. 315-323.
29. Seremetis, G. M. TGF-beta mRNA Expression in the Renal Pelvis After Experimental and Clinical Ureteropelvic Junction Obstruction / G. M. Seremetis, M. J. Maizels // Urol. - 1996. - Vol. 156, № 1. - P 261-266.
30. Stolz, G. Pre- and postnatal kidney screening compared: an analysis of 34,450 newborn infants of the Mainz model birth register / G. Stolz, R. Schumacher, A. Wiesel, K. Schlaefer, A. Queisser-Luft // Radiologe. -
2002. - Vol. 42, № 8. - P. 630-636.
31. Taha, M. A. Pelvi-ureteric junction obstruction in children: the role of urinary transforming growth factor-beta and epidermal growth factor / M. A. Taha, A. A. Shokeir, H. G. Osman [et al.] // BJU Int. - 2007. - Vol. 99, № 4. -P. 899-903.
32. Tam, J. C. Postnatal diagnosis and outcome of urinary tract abnormalities detected by antenatal ultrasound / J. C. Tam, E. M. Hodson, K. K. Choong [et al.] // Med. J. - Vol. 160, № 10. - P 633-637.
33. Wen, J. G. Long-term effects of partial unilateral ureteral obstruction on renal hemodynamics and morphology in newborn rats: a magnetic resonance imaging study / J. G. Wen, S. Ringgaard , T M. Jorgensen [et al.] // Urol. Res. - 2002. - Vol. 30, № 4. - P 205-212.
34. Whinnery, M. A. Thromboxane B2 and prostaglandin E2 in the rat kidney with unilateral ureteral obstruction / M. A. Whinnery, J. O. Shaw, N. Beck // Am. J. Physiol. -1982. - Vol. 242, № 3. - P 220-225.
35. Wright, E. J. Chronic unilateral ureteral obstruction is associated with interstitial fibrosis and tubular expression of transforming growth factor-beta / E. J. Wright, T. A. McCaffrey, A. P Robertson [et al.] // Lab. Invest. -1996. - Vol. 74, № 2. - P. 528-537.
36. Yang, Y. The expression of epidermal growth factor and transforming growth factor-beta1 in the stenotic tissue of congenital pelvi-ureteric junction obstruction in children / Y. Yang, X. Zhou, H. Gao [et al.] // J. Ped.Surg. -
2003. - Vol. 38, № 11. - P 1656-1660.
37. Yang, Y Renal expression of epidermal growth factor and transforming growth factor-beta1 in children with congenital hydronephrosis / Y. Yang, Y. Hou,
C. L. Wang, S. J. Ji // Urology. - 2006. - Vol. 67, № 4. -P 817-821.
38. Zieg, J. Urinary transforming growth factor-p1 in children with obstructive uropathy / J. Zieg, K. Blahova, T. Seeman [et al.] // Nephrology (Carlton). - 2011. -Vol. 16, № 6. - P 595-598.
