CC BY
16
УДК 547.518
7>анс-1,2-БИС(1,3-ДИГИДРО-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОН-5-ИЛ)ЦИКЛОБУТАН - НОВЫЙ ДИМЕР БЕНЗОДИАЗЕПИНОНА С ЦИКЛОБУТАНОВОЙ СВЯЗКОЙ
С.Г. Бандаев, Т.Е. Гулов, А.Н. Федотов, С.С. Мочалов
(кафедра органической химии; e-mail: ssmoch@org.chem.msu.ru)
Предложен метод синтеза димера 1,4-бензодиазепин-2-она с циклобутан-1,2-дииловой связкой. В этом димере атомы С5 мономерных гетероциклов связаны с вицинальными атомами углерода циклобутана.
Ключевые слова: транс-1,2-бис(бензо[с]изоксазол-3-ил)циклобутан, транс-1,2-бис-(1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил)циклобутан.
В последние годы обозначился значительный интерес к синтезу и изучению возможностей использования для межнитевой сшивки ДНК различных типов димерных молекул, представляющих собой систему двух фармакофорных гетероциклов, связанных линкером [1—7]. К числу таких кросс-связанных реагентов принадлежат, в частности, и димеры бензодиазе-пинонов типа I [4-7] (схема 1).
Из данных работ [4-7] и приведенных димерных структур I (схема 1) следует, что к настоящему времени синтезированы только димеры, в которых бензодиазепиноновые циклы связаны через атомы С8 гетероцикла.
В настоящей работе мы предлагаем вариант синтеза димера, в котором бензодиазепиноновые циклы связаны через атомы С5, а линкером является циклобутановое кольцо. При этом гетероциклические фрагменты расположены у соседних атомов углерода циклобутана и находятся в трансположении.
Геометрия синтезированного биядерного 1,4-бен-зодиазепина задается пространственным строением транс-1,2-бис-(бензо [с]изоксазол-3-ил)циклобу-
тана (2) (схема 2) - соединения, структура которого строго доказана методом РСА [8] и бензизоксазоль-ные фрагменты которого постадийно трансформируются в 1,4-бензодиазепиновые без нарушения пространственного расположения в циклобутано-вом кольце.
Вся последовательность синтеза транс-1,2-бис-(1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил)циклобутана (5) включает стереоселективную димеризацию 3-винилбензи-зоксазола (1) с образованием транс-1,2-бис(бензо[с] изоксазол-3-ил)циклобутана (2), восстановление гетероциклических фрагментов в последнем с образованием транс-1,2-бис-(о-аминобензоил)цикло-бутана (3), ацилирование обеих аминогрупп соединения 3 хлорангидридом бромуксусной кислоты с получением бис-ацильного производного 4 и двойную гетероциклизацию в целевой биядерный бензо-диазепинон 5 под действием метанольного раствора аммиака (схема 2).
Принимая во внимание тот факт, что ключевые соединения в синтезе биядерного бензодиазепинона 5, (соединения типа 1) могут быть легко получены из замещенных о-нитрофенилциклопропанов [9], что
С х е м а 1
С х е м а 2
имеются определенные возможности вариации ацили-рующих агентов (стадия «с», см. схему), а также то, что к настоящему времени разработаны методы функцио-нализации 1,4-бензодиазепиновых гетероциклов без нарушения строения последних [10], есть все основания считать, что предполагаемая последовательность превращений соединения 1 в биядерный 1,4-бензоди-азепинон 5 может рассматриваться как общий метод синтеза подобных С-5 связанных димеров.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на приборе «Varian VXR-400» (400,13 МГц) в CCl4 (внутренний стандарт ТМС) и CDCl3 (стандарт - остаточный CHCl3). ИК-спектры записывали на спектроме-3 —1 тре UR-20 в интервале 400-3600 см в вазелиновом
масле. Элементный анализ выполнен на анализаторе «Vario-11CHN». Температуры плавления определяли на приборе «Electrothermal Digital Melting Point Apparatus» (модель 1А9100). Выделение целевых веществ проводили на колонках с водной кремневой кислотой (элюент - CHCl3 - CCl4, 1:1 и на Al2O3 II степени активности (по Брокману) - элюенты - эти-лацетат и метанол.
7рянс-1,2-Бис(бензо[е]изоксазол-3-ил)цикло-бутан (2). 3-Винилбензо[с]изоксазол (1) 4.4 г (0,03 моль) дегазировали в вакууме, заполняли колбу азо-
том и, закрыв пробкой, оставляли на дневном свету при 20оС на 100 ч. Реакционную массу хроматографи-ровали на колонке с А1203 и выделяли 0,77 г (17,5%) исходного соединения (1, элюент - СС14) и 3,01 г (68%) бис-гетарилциклобутана 2 (элюент - смесь СНС13 - СС14, 1:1). Тпл = 70-71°С [5].
^рянс-1,2-Бис(2-аминобензоил)циклобутан (3). К смеси 200 мл ледяной уксусной кислоты и 50 г восстановленного Бе добавляли 2,32 г (0,008 моль) бис-гетарилциклобутана 2 , растворенного в 100 мл этанола, нагревали до 40°С, перемешивали в течение 2 ч, выливали в 300 мл Н20 и нейтрализовали 2К раствором соды. Продукт реакции экстрагировали эфиром (2^80 мл), эфирные вытяжки промывали водой и сушили MgS04. Упарив растворитель, получили 1,96 г (84%) соединения 3, Тпл = 132-133°С (эфир-пентан, 1:5). Спектр ЯМР :Н, (в СБС13), 5, м. д.: 2.03-2.28 (4Н, м, 2СН2-циклобутана); 4.46 (2Н, т, 2СН-циклобутана); 6.32 (4Н, уш.с, 2КН2); 6.85 (2Н, д, Н-3, Н-31 и 2Н, т, Н-5, Н-51 Аг); 7.22 (2Н, д, Н-6, Н-61 Аг); 7.83 (2Н, д, Н-4, Н-41 Аг);. ИК-спектр, V, см-1: 3470, 3445 (КН2), 1695 (С=0). Найдено (%): С (73.21); Н (6.28); N (9.64). С18Н18^02. Вычислено, %: С (73,45); Н (6,16); N (91,51).
7рянс-1,2-Бис(^бромацетил-2-аминобензоил) циклобутан (4). К раствору 2,94 г (0,01 моль) ци-клобутана 3 в 80 мл диоксана при 10°С одновремен-
но постепенно добавляли 4,7 г (0,03 моль) хлоран-гидрида бромуксусной кислоты и 10 мл 3К КаОИ. Смесь перемешивали 1 ч при 20°С, выливали в 300 мл И2О, экстрагировали СИ2С12 (3^50 мл), экстракт промывали Н2О, сушили М§БО4 и, упарив растворитель, остаток хроматографировали на колонке с водной кремневой кислотой (элюент - СИС13 - СС14, 1:1). Получали 3,62 г (63%) соединения 4; Тпл = 170-171°С (БЮИ). Спектр ЯМР !Н, (в СС14), сЗ^Т м.д.(7, Гц): 2.17-2.61 (4Н, м, 2СН2 циклобутана); 4.07 (4Н, с, 2СН2Бг); 4.31-4.70 (2Н, м, 2СН циклобутана); 7.14 (2Н, д,т, .7=8.1, 1.4, И-5, Н-51 Лг); 7.51 (2Н, д.т, .7=8.1, 1.5, Н-4, Н-41 Лг); 7.92 (2Н, д, д, 7=8.2, 1.5, И-6, Н-61 Лг); 8.78 (2Н, д.д, 7=8.2, 1.4, И-3, Н-31 Лг); 12.32 (2Н, уш.с, 2КИ). ИК-спектр, V, см-1: 3187 (КИ), 1650, 1685 (С=О). Найдено (%): С (49,53); Н (3,64); N (5,37). С22Н20Бг2К2О4. Вычислено (%): С (49,28); Н (3,76); N (5,222).
7ранс-1,2-Бис(1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиа-зепин-2-он-5-ил)циклобутан (5). Насыщали аммиаком 60 мл метанола и к охлажденному (от -10 до 0°С) раствору добавляли эфирный раствор 0,54 г (0,001 моль) соединения 4. Смесь выдерживали при 20°С 24 ч, растворитель и аммиак упаривали, а остаток хроматографировали на колонке с Л12О3 II степени активности (по Брокману), элюент -а) этилацетат, б) метанол. Получали 0,31 г (82%) бис-гетарилциклобутана 5. Тпл = 148-149°С (из смеси этилацетат-пентан, 1:1). Спектр ЯМР (в СБС13), 5, м.д.: 1.73-2.54 (4Н, м, 2СН2 цикло-бутана); 3.97-4.45 (6Н, м, 2СН циклобутана и 2 СИ2С=О); 6.97-7.79 (8Н, м, Лг); 9.42 (2Н, уш.с, 2№Т). ИК-спектр, V, см-1: 3215 (КИ), 1690 (С=О); 1615 (С=К).. Найдено (%): С (70,23); Н (5,59); N (15,01). С22Н20К4О2. Вычислено (%): С (70,95); Н (5,41); N (15,04).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Farmer J.D., Rudniki Ir.S.M., Suggs J. // Tetrahedron Lett. 1988. 29. P. 5105.
2. MitchellM.A., Johnson P.D., WilliamsM.G., Aristoff P.A. // J. Am. Chem. Soc. 1989. 111. P. 6428.
3. Mitchell M.A., Kelly R.C., Wichieneki N.A., Hatzenbuh-ler N.T., Williams M.G., Petzold G.L., Slightom J.L., Siemie-niak D.R. // J. Am. Chem. Soc. 1991. 113. P. 8994.
4. Bose D.S., Thompson A.S., Ching J., Hartley J.A., Berar-diniM.D., Jenkins T.C., Neidle S., HutlegL.H., Thurston D.E. // J. Am. Chem. Soc. 1992. 114. P. 4939.
5. Gregson S.J., Howard P. W., Jenkins T.C., Kelland L.R., Thurston D.E. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1999. 9. P. 797.
6. Berry J.M., Howard P. W., Thurston D.E. // Tetrahedron Lett. 2000. 41. P. 6171.
7. Thurston D.E., Subhas Bose D., Thompson A.S., Howard P.W., Leoni A., Croker S.J., Jenkins T.C., Neidle S., Hartley J.A., Hurley LH. // J. Org. Chem. 1996. 61. P. 8141.
8. Мочалов С.С., Бандаев С.Г., Григорьян М.В., Чехлов А.Н., Шабаров Ю.С., Зефиров Н.С. // ДАН РФ. 1992. 326. C. 456.
9. Бандаев С.Г., Мочалов С.С., Гулов Т.Е. // ДАН Респ. Таджикистан. 1997. 40. C. 32.
10. Kaur N. // Int. J. Pharm. Bio Sci. // 2013. 4. P. 485.
Поступила в редакцию 03.02.14
m4A«-1,2-BIS(1,3-DIHYDRO-2H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE-5-YL) CYCLOBUTANE - A NEW DIMER OF BENZODIAZEPINON WITH A CYCLOBUTANE LINKER
S.G. Bandaev, T.I. Gulov, A.N. Fedotov, S.S. Mochalov
(Division of Organic Chemistry)
Method of synthesis of dimer of 1,4-benzodiazepin-2-one with cyclobutane1,2-diyl linker is proposed. In this dimer, C-5 atoms of monomeric heterocycles are bound to vicinal carbon of cyclobutane.
Key words: trans-1,2-bis(benzo[c]isoxazol-3-yl)cyclobutane, trans-1,2-bis-(1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on-5-yl)cyclobutane.
Сведения об авторах: Бандаев Сироджиддин Гадоевич - профессор Таджикского государственного педагогического университета им. С. Айни, докт. хим. наук; Гулов Тоир Ёрович - доцент кафедры органической и биологической химии Таджикского государственного педагогического университета им. С. Айни, канд. хим. наук; Федотов Александр Николаевич - ст. науч. сотр. кафедры органической химии химического факультета МГУ, канд. хим. наук (fed@ org.chem.msu.ru). Мочалов Сергей Сергеевич - доцент кафедры органической химии химического факультета МГУ, докт. хим. наук (ssmoch@ org.chem.msu.ru).
