Тотальное облучение организма человека при трансплантации костного мозга Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТОМ 5

НОМЕР 2

201 2

КЛИНИЧЕСКАЯ

ОНКОгематология

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Тотальное облучение организма человека при трансплантации костного мозга

К.Н. Мелкова1, Н.В. Горбунова1, Т.З. Чернявская1, А.Е. Баранов2, С.Г. Пушкарева2, Г.П. Фролов2, С.И. Ткачев1, О.П. Трофимова1, Ю.И. Прямикова1, П.В. Булычкин1, И.М. Лебеденко1, В.В. Водяник1, Ю.В. Журов1, Р.А. Гутник1,

И.П. Яжгунович1, О.С. Зайченко1, Т.В. Юрьева1, Т.Г. Ратнер1

_____________________РЕФЕРАТ___________________________

В настоящей статье рассмотрены исторические аспекты тотального облучения организма человека, определены основные понятия и этапы его выполнения.

Ключевые слова:

тотальное облучение организма, аллогенная трансплантация, костный мозг, гемопоэтические стволовые клетки, гемобластозы, история тотального облучения.

Total body irradiation conditioning for bone marrow transplantation

K.N. Melkova1, N.V. Gorbunova1, T.Z. Cherniavskaya1,

A.E. Baranov2, S.G. Pushkareva2, G.P. Frolov2,

S.I. Tkaschev1, O.P. Trofimova1, J.I. Pryamikova1,

P.V. Bulichkin1, I.M. Lebedenko1, V.V. Vodyanik1,

Y.V. Gurov1, R.A. Gutnik1, I.P. Jaghunovisch1,

O.S. Zaischenko1, T.V. Jureva1, T.G. Ratner1

SUMMARY

In the present article historical aspects of the development of total body irradiation, the main concepts and stages of its performance are defined.

Keywords: total body irradiation, allogeneic transplantation, bone marrow, hematopoietic stem cells, hematologic malignancies, history of total body irradiation.

1 N.N. Blochin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow

2 A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center FMBA of Russia, Moscow

Контакты: [email protected] Принято в печать: 3 мая 2012 г.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Облучением принято называть воздействие на живой организм любого вида ионизирующего излучения, хотя это не совсем точно. Организм может подвергаться облучению и любым другим видам неионизирующего излучения: видимый свет, инфракрасное, ультрафиолетовое, высокочастотное излучение и др.

Ионизирующие излучения (ИИ) — потоки фотонов, а также заряженных или нейтральных

частиц, взаимодействие которых с веществом среды приводит к его ионизации. Ионизация играет важную роль в развитии радиационно-индуцированных эффектов, особенно в живой ткани. ИИ условно разделяют на непосредственно и косвенно ионизирующие. К первым относятся заряженные частицы, в частности а- и Р-частицы, протоны и более тяжелые ионы, генерируемые на ускорителях. Вторые представлены гамма-, рентгеновским, тормозным и нейтронным излучением, а также продуктами ядерных реакций, не обладающими зарядом (мезоны, пионы и др.). Рентгеновское и гамма-излучения относят к фотонным (электромагнитным)

ИИ, а все остальные виды — к корпускулярным ИИ.

По глубине проникновения ИИ может быть поверхностным (облучение в виде воздействия на кожу и/или слизистые оболочки мало проникающими излучениями — альфа- или бета-излучением, низкоэнергетическим квантовым излучением) и глубоким (проникающая радиация гамма- и фотонного излучения). Различают внешнее и внутреннее облучение. При внешнем (наружном) облучении источник ИИ располагается вне организма, а при внутреннем (инкорпорированном) оно осуществляется радионуклидами, попавшими в организм извне. Наружное облучение может быть многосторонним, когда излучение воздействует на различные поверхности объекта.

Источники ИИ делят на естественные (природные) и искусственные. Естественными источниками ИИ служат космос и распространенные в природе радиоактивные вещества (радионуклиды). К искусственным источникам относятся изотопные и неизотопные источники, рентгеновские трубки, ускорители, синхротроны, магнетроны, ядерные реакторы.

96

1 ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

2 ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва

Тотальное облучение при ТКМ

Под биологическим действием ИИ понимают многообразные реакции, возникающие в облучаемом биологическом объекте, начиная от первичных процессов поглощения энергии излучения до эффектов, проявляющихся спустя длительное время после радиационного воздействия. Поражающее действие ИИ на человека обусловлено способностью гамма-, бета-, альфа-излучения и нейтронов ионизировать молекулы живых тканей и нарушать нормальный обмен веществ и жизнедеятельность клеток. По механизму действия ИИ в биологических системах различают прямое (главным образом, на ДНК) и косвенное (в основном, на фосфолипиды мембран клеток путем образования свободных радикалов).

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ

Биологическое действие ИИ в значительной степени зависит от его качества, в основном определяемого линейной передачей энергии — энергией, теряемой частицей на единице длины ее пробега в веществе среды. На каком бы уровне — тканевом, органном, системном или всего организма — ни рассматривалось биологическое действие ИИ, его эффект всегда определяется на уровне клетки. Детальное изучение реакций, инициируемых в клетке ИИ, составляет предмет фундаментальных исследований радиобиологии. Большинство реакций, возбуждаемых ИИ, в т. ч. и такая универсальная реакция, как задержка клеточного деления, временное, преходящее и не сказывается на жизнеспособности облученной клетки. К реакциям такого типа — обратимым — относятся также различные нарушения метаболизма, в т. ч. угнетение обмена нуклеиновых кислот и окислительного фосфорилирования, слипание хромосом и др. Обратимость этого типа лучевых реакций объясняется тем, что они есть следствие повреждения части множественных структур, утрата которой очень быстро восполняется или просто остается незамеченной. Отсюда и характерная особенность этих реакций: с увеличением дозы ИИ возрастает не доля реагирующих клеток, а величина, степень реакции (например, продолжительность задержки деления) каждой облученной клетки. Совсем иную природу имеют эффекты, приводящие облученную клетку к гибели, — летальные лучевые реакции. Под клеточной гибелью в радиобиологии понимают утрату клеткой способности к делению. Напротив, выжившими считаются те клетки, которые сохранили способность к размножению (клонированию).

Радиочувствительность ткани пропорциональна ее пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференцированности составляющих ее клеток. Поэтому наиболее радиочувствительными считаются активно пролиферирующие органы и системы: система кроветворения, слизистая оболочка кишечника, яички, кожа. Массовая гибель клеток костного мозга, происходящая при общем облучении организма, приводит к несовместимому с жизнью поражению системы кроветворения. Поэтому костный мозг относят к основным критическим органам.

Существует две формы летальных реакций, которые гибельны для делящихся и малодифференцированных клеток: интерфазная, при которой клетка погибает вскоре после облучения, во всяком случае, до наступления первого митоза, и репродуктивная, когда пораженная

www.medprint.ru

клетка гибнет не сразу после воздействия ИИ, а в процессе деления. Наиболее распространена репродуктивная форма летальных реакций. Основной причиной гибели клеток в последнем случае служат возникающие под влиянием облучения структурные повреждения хромосом. Эти повреждения легко обнаруживаются при цитологическом исследовании клеток на разных стадиях митоза и имеют вид хромосомных перестроек, или хромосомных аберраций. Из-за неправильного соединения хромосом и просто утраты их концевых фрагментов при делении потомки такой поврежденной клетки, несомненно, погибнут сразу же после данного деления или в результате 2—3 последующих митозов (в зависимости от значимости утраченного генетического материала для жизнеспособности клетки).

Возникновение структурных повреждений хромосом — процесс вероятности, в основном связанный с образованием двойных разрывов в молекуле ДНК, т. е. с нерепарируемыми повреждениями жизненно важных клеточных макромолекул. В связи с этим, в отличие от рассмотренных выше обратимых клеточных реакций, с увеличением дозы ИИ возрастает доля клеток с летальным повреждением генома, строго описываемая для каждого вида клеток с зависимостью «доза-эффект». В настоящее время разработаны специальные методы выделения клоногенных клеток из различных тканей in vivo и их выращивания in vitro, с помощью чего после построения соответствующих дозовых кривых выживания количественно оценивают радиочувствительность изучаемых органов и возможности ее изменения в нужном направлении. Описанные лучевые реакции клеток лежат в основе непосредственных эффектов, проявляющихся в первые часы, дни, недели и месяцы после общего облучения организма или локального облучения отдельных сегментов тела. К ним относятся, например, эритема, лучевые дерматиты, различные проявления острой лучевой болезни (лейкопения, аплазия костного мозга, геморрагический синдром, поражения кишечника), стерильность (временная или постоянная, в зависимости от дозы ИИ) [1—6].

Мерой интенсивности воздействия ИИ служит доза (эффективная доза — с учетом различий видов ИИ и реакций в организме).

В зависимости от времени действия на объект различают острое (продолжительность облучения не превышает 2 дня), пролонгированное (дни, месяцы, годы) и хроническое (пролонгированное, с низкой мощностью) облучение.

Наибольшую опасность для биологических объектов (выраженные радиобиологические эффекты) представляет однократное острое облучение с высокой мощностью дозы высоко проникающего ИИ. Пролонгированное хроническое или прерывистое (фракционированное) облучение при той же дозе оказывает меньшее биологическое действие благодаря процессам пострадиационного восстановления.

Биологическое действие ИИ зависит от дозы, вида, энергии излучения и физиологического состояния организма. Защитные вещества и радиосенсибилизаторы изменяют радиочувствительность организма.

Облучение человека может быть производственным, профессиональным, техногенным (в т. ч. аварийным) и медицинским (облучение пациентов в результате обследования или лечения). Случайное или аварийное облучение может иметь самые разнообразные характе-

97

К.Н. Мелкова и др.

ристики, в т. ч. находиться в терапевтическом диапазоне доз тотального облучения (ТО).

Облучение применяется у человека при радиотерапевтических и рентгенодиагностических процедурах, у животных — при различных радиобиологических исследованиях.

Лучевая терапия (ЛТ) — совокупность методов лечения различных заболеваний, основанных на биологическом действии ИИ. Применяется в основном для лечения злокачественных опухолей.

Облучение может быть локальным (син.: местное или частичное), когда воздействию подвергается ограниченная часть организма или органа, крупнопольным (широкопольным) и общим или тотальным (облучение всего организма). К одному из вариантов ТО относится субтотальное (облучение всего организма с экранированием отдельных его областей).

Доза излучения может подводиться одномоментно (однократно), дробно (фракционирование) или непрерывно.

В зависимости от расположения источника излучения по отношению к телу больного и патологическому очагу различают дистанционные, аппликационные (поверхностные), внутриполостные и внутритканевые методы ЛТ.

Для ЛТ используют различные виды ИИ (фотонное и корпускулярное). В зависимости от используемого вида излучения различают рентгенотерапию, гамма-терапию, электронную, бета-терапию, нейтронную, протонную и пи-мезонную терапию. Рентгенотерапия основывается на применении рентгеновского излучения, генерируемого с помощью рентгенотерапевтических аппаратов или ускорителей заряженных частиц; гамма-терапия — на использовании гамма-излучения радионуклидов.

РАДИАЦИОННАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНИКА

Различают радионуклидные устройства и ускорители. В первых используют альфа-, бета-, гамма-излучения и нейтроны в основном от радионуклидов 90Со, 137Cs, 192Ir, 32Р, 90Sr, 198Au, 252Cf. В ускорителях генерируются рентгеновское излучение, медицинские пучки электронов, протонов, нейтронов, пи-мезонов и тяжелых ионов. В современных ускорителях заряженных частиц (электронов, протонов) они с помощью сильных магнитных полей и мощных генераторов СВЧ-колебаний ускоряются до десятков мегаэлектронвольт (МэВ).

Ранее в связи с малой мощностью аппаратов для ЛТ или низкой энергией излучения расстояние между его источником и поверхностью кожи было небольшим (5—10 см), из-за чего происходило резкое падение мощности дозы по направлению от источника в глубину тела, а доза, поглощенная в очаге поражения (мишени), в ряде случаев была в несколько раз меньше, чем доза в коже. Современные аппараты для ЛТ позволяют при необходимости обеспечить высокую равномерность облучения (перепад доз в пределах 10 %), в т. ч. по глубине, даже при ТО.

Существуют аппараты для статического (с постоянными параметрами при неподвижном источнике излучения) и подвижного облучения. В последнем случае источник излучения, больной или оба одновременно в процессе облучения движутся относительно друг друга по заданной и контролируемой программе.

98

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Тотальное облучение — наиболее старый способ лечения гемобластозов. Изучение эффектов ТО в экспериментах на животных началось вскоре после открытия радиоактивности в 1898 г. История клинической лучевой терапии началась с того, что американский хирург N. Senn [7] в 1903 г. впервые применил облучение (которое еще не было тотальным) для лечения больной хроническим мие-лолейкозом (ХМЛ). Он облучал селезенку, грудину, трубчатые кости и получил хороший клинический и гематологический эффект. Примеру N. Senn последовали многие. Быстрые рецидивы привели исследователей к мысли, что облучения одного органа или некоторых отделов костного мозга (КМ) при системном заболевании явно недостаточно, т. к. в других участках остаются очаги лейкозной инфильтрации. Возникла идея об общем облучении всего организма, которую только еще предстояло реализовать технически.

Первый опыт ТО человека с лечебной целью относится к началу ХХ в. Еще в 1905 г. H. Heineke применил ТО у больных лейкозами и саркомой и кратко описал свои наблюдения [8]. Впервые методика ТО была разработана W Teschendorf в 1925 г. [9]. В 20—30-е годы прошлого столетия ТО широко применяли в лечении лейкозов. Больных облучали малыми дозами 1—2 раза в неделю на протяжении нескольких недель. Описания наблюдений тех лет были плохо документированы в отношении особенностей техники, дозы, времени облучения, а также гематологических показателей, что не позволяло оценить эффективность лечения.

Работа одного из первых отделений, специализированных на проведении ТО, была описана A.C. Hueblein в 1932 г. [10], по инициативе которого в 1931 г. была начата работа по изучению метода общего протяженного облучения с низкой мощностью дозы — 0,68—1,26 Р/ч. В Мемориальном госпитале Нью-Йорка выполнялось пролонгированное ТО больных в освинцованной 4-коечной палате. Каждый из пациентов находился на расстоянии 5—7 м от рентгеновского аппарата для «глубокой терапии», что делало возможным проведение одновременного облучения нескольких человек. Облучение продолжалось 20 ч в сутки в течение 12 дней. Суммарная доза составляла порядка 450 рад. Данное облучение можно было охарактеризовать как тотальное, наружное (многостороннее), пролонгированное, фракционированное, статическое, неравномерное, с низкой мощностью.

Хотя полученные результаты были неутешительными, а данная методика была встречена со скептицизмом, работа, начатая A.C. Hueblein, была продолжена и после его смерти. Общая доза ТО больных постепенно увеличивалась до достижения площади кожной эритемы 50 % (на тот момент доза, вызывающая только заметное покраснение кожи человека, была эквивалентна примерно 7 Гр). В 1942 г. ученики A.C. Hueblein — F.G. Medinger и L.E. Craver — опубликовали результаты терапии в Мемориальном госпитале [11]. В общей сложности 270 пациентов с лейкозами и лимфомами были облучены на расстоянии 3 м от рентгеновской трубки. Было обнаружено, что дозы облучения до 300 Р (около 2,85 Гр), подведенные за один непрерывный 10-дневный курс, были, как правило, «верхним пределом переносимости» для больных (при отсутствии угрожающих жизни ослож-

Клиническая онкогематология

Тотальное облучение при ТКМ

нений). Применение этой методики приводило к достижению ремиссий, которые, однако, были кратковременными. F.G. Medinger и L.E. Craver обобщили 10-летний опыт лечения гемобластозов по методу A.C. Hueblein. Положительный результат был получен при лечении лимфопролиферативных заболеваний. Острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы не поддавались лечению малыми дозами ТО с низкой мощностью. В целом результаты оказались неудовлетворительными, и авторы пришли к выводу, что ТО необходимо исключить из методов лечения острых лейкозов.

В 1950-е годы полагали, что если при остром лейкозе разрушать все патологические лейкозные клетки с помощью облучения, а затем восстановить нормальную кроветворную функцию введением КМ от здорового человека, то проблема лечения лейкоза будет решена. Интерес к ТО возродился после экспериментов E. Lorenz и соавт. в 1951 г., когда было показано, что смертельно облученных животных можно спасти переливанием свежих клеток КМ непосредственно после облучения [12]. E.D. Thomas показал, что у собак возможно полное восстановление кроветворения после ТО в летальной дозе 1200 Р (11,5 Гр), если сразу после облучения провести им трансплантацию аутологичного КМ [13]. Получив эти обнадеживающие результаты, E.D. Thomas приступил к лечению больных лейкозами на терминальных стадиях заболевания. В первой работе о пересадке КМ в клинике показано, что большие количества КМ могут быть безопасно введены внутривенно [14]. В 1959 г. было положено начало трансплантации КМ при аварийном ТО [15]. Тогда же, в публикациях 1959 г., обсуждались методики ТО организма человека (источник ИИ — 60Co), которые позволят сделать статическое многостороннее облучение максимально гомогенным [16, 17].

К 1966 г., всего за 4 года, было проведено 417 аллогенных трансплантаций костного мозга (ТКМ), но только в 3 случаях было отмечено длительное приживление трансплантата. За 10 лет (1959—1968 гг.) опубликовано около 200 сообщений о ТКМ у человека, из них 84 случая при лейкозах [18]. В качестве обязательного компонента подготовки больного к ТКМ общее облучение применяли в различных дозах — от 90 до 1500 рад, чаще однократно, реже фракционно. Мощность дозы составляла 5,5—8 рад/мин.

В протокол E.D. Thomas «ТКМ для лечения острого миелоидного лейкоза» от 15.03.1973 г. (неопубликованные данные) была включена методика однократного острого облучения высокой мощности, аналогичной экспериментальной: облучение было тотальным, статическим, многосторонним, равномерным и одномоментным (одновременно весь организм получал одинаковую заранее заданную дозу облучения).

Большинство первых ТКМ было выполнено больным в терминальном состоянии (отмечалась высокая летальность после трансплантации). Наибольшее число успешных аллогенных трансплантаций сопровождалось вторичной болезнью, т. е. не проводилось гистосовместимого типирования перед ТКМ и доноры были случайными [15, 19—26]. На этом фоне особенно отличались по эффекту больные, которым был пересажен КМ от идентичных близнецов (9 человек). У 6 из 9 человек констатирована ремиссия длительностью от 62 до 365 дней. Большинство аллогенных ТКМ с начала 1970-х годов уже

www.medprint.ru

проводилось от сибсов, идентичных с реципиентами по антигенам гистосовместимости HLA [27—30].

Вследствие высокой частоты рецидивов с 1971 г. основной режим подготовки к трансплантации был изменен. В него включены большие дозы циклофосфамида и/или других противоопухолевых средств перед ТО в дозе 1000 рад. Анализ итогов ТКМ, проведенный в 1974 г., показал, что введение нового режима подготовки к ТКМ дало положительные результаты в двух аспектах:

• число больных, живущих более 50 дней после ТКМ, увеличилось с менее 50 % в 1969—1971-е годы до 100 % в 1974 г.;

• достигнутая продолжительность ремиссий у больных после ТО и ТКМ выше, чем у пациентов, которым проводилась только химиотерапия (ХТ) [31].

В связи с достигнутыми успехами ТКМ начали рассматривать как перспективный лечебный подход при таком фатальном заболевании, как острый лейкоз. К середине 1970-х годов накопился значительный опыт по пересадке КМ с ТО в качестве подготовки. В 1977 г. E.D. Thomas [32] обобщил отдаленные результаты лечения 100 больных острыми лейкозами, которым проводились ХТ, ТО и аллогенная ТКМ. Выживаемость больных после ТО в дозе 1000 рад в сравнении с пациентами, которые получали только полихимиотерапию, в первые 100 дней после ТКМ оказалась лучше и на 1—4,5 года составила 13 %.

Позже было показано, что гораздо лучшие результаты можно получить у пациентов, находящихся ко времени приживления КМ в ремиссии лейкоза. В своей исторической работе 1979 г. E.D. Thomas и соавт. сообщили о 60 % 3-летней актуриальной выживаемости больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) в первой ремиссии [33]. С тех пор метод ТО человека широко используется как часть режима кондиционирования при ТКМ у больных с гематологическими злокачественными новообразованиями. Реже ТО применялось в лечении солидных опухолей [34] и различных неопухолевых заболеваний, таких как апластическая анемия и некоторые врожденные нарушения метаболизма. ТО также использовалось, однако без существенного эффекта, с целью иммуносупрессии при миастении [35, 36] и полимиозите [37].

В России первые разработки по ТО животных и человека проводились в Институте биофизики Минздрава СССР. По своим характеристикам ТО было аналогично примененному в протоколе E.D. Thomas и соавт., но источником ИИ был 137Cs. Тогда же для определения понятия ТО, используемого при ТКМ, был введен термин «тотальное облучение с терапевтической целью» (ТТО).

«Тотальное облучение с терапевтической целью» — исторический термин, принятый в отечественной литературе для определения одной из форм ЛТ, а именно статического многостороннего облучения всего организма высоко проникающим ИИ в заданной дозе определенной мощности со следующими характеристиками:

• тотальное или субтотальное;

• относительно равномерное (значения поглощенной дозы во всех точках облучаемого объекта практически одинаковы, разброс не превышает 10 — 15 %);

• одномоментное (облучению подвергается весь организм одновременно);

99

К.Н. Мелкова и др.

• с терапевтической целью (в отличие от ТО со сходными характеристиками, но возникающего при радиационных авариях).

ТТО может быть фракционированным (фТТО). Важная составляющая понятия ТТО — одновременность тотального облучения. Так, в 2000 и 2008 гг. запатентован «Способ тотального облучения тела (ТОТ) пациента» [38, 39] с использованием подвижного фракционированного ТО при амбулаторном лечении онкологических больных. Описанное в патентах неодномоментное ТО не входит в понятие ТТО и не используется при ТКМ.

Одновременное облучение всего организма позволяет:

• избежать вероятности:

— миграции и репопуляции необлученных стволовых клеток, например, в облученный красный КМ;

— радиозащитного эффекта, генерируемого облученными (любыми) клетками при их миграции в очаги кроветворения, которые только предполагается облучить;

— радиозащитного действия общих реакций на облучение в виде «цитокиновой бури» и других нейрогуморальных регуляторных эффектов на популяции клеток, которые не облучены, но планируется облучить в ближайшее время (часы, минуты, секунды);

• достичь полного общего регуляторного ответа организма на афферентную импульсацию и гуморальную реакцию из облучаемых органов и тканей организма.

Именно благодаря общему ответу организма (аналогично острой лучевой болезни) обеспечивается максимальный радиобиологический эффект. При дозах ТО (максимально 14—15 Гр фракциями менее 2 Гр), несопоставимо меньших, чем уровень суммарных доз, достигаемых при локальной лучевой терапии (> 60 Гр), происходит радиационная стерилизация диссеминированных злокачественных, особенно лейкозных, клеток [40]. Проведение же неодномоментного фТТО (включая облучение головы) даже в миелоаблативных суммарных дозах (6—7,5 Гр при раке легкого и 5 Гр при лимфомах) не вызывает общего ответа организма и не требует гемопоэтической поддержки [41].

Впервые в СССР тотальное гамма-терапевтическое облучение человека в дозе 1000 рад было проведено 12 февраля 1979 г. в отделении острой лучевой патологии отдела № 4 Института биофизики (зав. отд. проф. А.Е. Баранов). Это облучение было предпринято с лечебной целью у 34-летнего больного острым лейкозом. Непосредственно после облучения выполнена ТКМ от однояйцового близнеца. Больной удовлетворительно перенес период постлучевой аплазии КМ, тяжелых внекостномозговых осложнений, в т. ч. со стороны кишечника, не наблюдалось. К 28—30-му дню показатели крови и КМ были нормальными. Была получена полная клинико-гематологическая ремиссия, которой не удавалось добиться в течение многих месяцев интенсивной полихимиотерапии. Ремиссия продолжалась 3 мес., больной умер от рецидива лейкоза через 5,5 мес. после ТО.

Первый российский «Протокол по использованию тотального гамма-терапевтического облучения для лечения 100

гемобластозов» был утвержден 28.09.1981 г. и положил начало внедрению метода ТТО в рутинную клиническую практику. Протокол регламентировал правила отбора пациентов для лечения с использованием ТО, методы ТО, объем поддерживающей терапии при различных режимах облучения. Предполагалось использовать ТО в разных вариантах для лечения гемобластозов в качестве модели острой лучевой болезни человека:

• фракционированное облучение в малых дозах;

• однократное облучение в дозе 1000 рад (единицы

измерения на тот период) с последующей ТКМ;

• облучение в дозе 200—400 рад в ремиссии острого

лейкоза с целью профилактики рецидивов.

Утверждению протокола предшествовали многочисленные согласования (приказ МЗ СССР № 149 от

07.02.1979 г., решение бюро президиума ученого медицинского совета МЗ СССР от 21.06.1979 г., «Протокол изучения эффективности гистосовместимых трансплантаций аллогенного КМ» утвержден МЗ СССР

05.06.1979 г., решение ученого совета Института биофизики от 25.05.1980 г. о развертывании работ в отделе № 4 института с применением тотального гамма-терапевтического облучения в больших дозах (> 10 Гр) с целью подготовки к пересадке КМ, а также в средних дозах (200—400 рад) для лечения гемобластозов, не требующих пересадки КМ).

Сложность согласований была обусловлена еще и тем, что в протоколе имелись существенные отклонения от стандартных нормативов, регламентируемых соответствующими инструкциями МЗ СССР для лечебных учреждений. Они касались максимально допустимой дозы эксфузии КМ, возможности и сроков проведения последующего цитафереза у доноров КМ. Обосновывалась необходимость этих отклонений в интересах больного, которому планируется ТТО в условиях специализированной клиники. При выполнении ТКМ с использованием ТТО в дозе 1000 рад необходимое количество аспирируемой костномозговой взвеси должно содержать не менее 1,5 X 108/кг массы тела реципиента ядросодержащих клеток, а при аутотрансплантации — не менее 1 X 108/кг. Для получения этого количества объем взвеси костномозговых клеток (крови) от взрослого донора может составить до 1000 мл (E.D. Thomas, протокол Bone marrow transplantation, неопубликованные данные). При этом донор КМ ввиду совместимости с реципиентом по системе HLA используется в первые 2 нед. после взятия костного мозга как желательный донор компонентов крови (лейкоцитов, тромбоцитов). Трансфузии грануло-цитов и тромбоцитов после ТКМ должны проводиться с учетом их совместимости по системе HLA и использованием донора КМ на сепараторе клеток крови. Поскольку поддерживающая терапия в период постлучевой аплазии требовала большого количества донорских лейкоцитов и тромбоцитов, предпринимались попытки с помощью медикаментов, введенных донору перед и во время цита-фереза, получить больший выброс форменных элементов крови [42, 43]. Эти рекомендации, касающиеся объема костномозговой взвеси и срока повторного донорства, отличались от инструкций МЗ СССР, в которых объем взвеси ограничивался 400 мл (количество ядросодержащих клеток не регламентировалось), а повторное донорство разрешалось не ранее чем через 6 мес.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

Тотальное облучение при ТКМ

Приводим здесь ранее не опубликованные выдержки из первого протокола использования ТТО, отражающие состояние проблемы на тот период, а также основные осложнения ТО и перспективы его использования в онкогематологии.

«В настоящее время очевидно, что ТО — необходимый компонент при подготовке больных к пересадке КМ. Применение ТО в дозе 1000 рад одновременно с ХТ дает годовую полную ремиссию в 30 % случаев. В противоположность этому рецидивы лейкоза в срок 1 год имели место у большинства больных, подготовленных к пересадке одной ХТ. Только один больной дал годовую ремиссию после подготовки с помощью режима BACT (кармустин, цитарабин, циклофосфамид, тиогуанин) [44].

Величина дозы 1000 рад подобрана с учетом экспериментальных данных и клинического опыта.

Мощность дозы. Согласно литературным данным, 9 институтов США и Англии в 1978 г. применяли ТТО различной мощности с целью подготовки больного к пересадке КМ [45]. Мощность облучения от 2,5 до 12 рад/мин применили в 7 институтах. В одном учреждении мощность облучения составила 26 рад/мин, в другом — 42 рад/мин. В последнем учреждении через каждую минуту облучение прерывали на 6 мин. Источники — Со60 и установки с Cs137 и Со60, а также линейные ускорители 6, 10 и 25 МэВ. Большая мощность дозы позволяет сократить время облучения с 4 ч до 30 мин, что уменьшает срок пребывания тяжелого больного в установке по облучению. В институте биофизики облучение больного проводили на цезиевой гамма-установке, имеющей 4 источника, которые были расположены по два с каждой стороны на расстоянии 2,7 м от продольной оси тела больного. Мощность поглощенной дозы в центре тела составила 8,5 рад/мин. Отклонение дозы не превышало ± 15 %. Облучение продолжалось 140 мин.

Клинический опыт показал, что при равномерном однократном гамма-облучении в дозе 1000 рад при мощности до 25 рад/мин не наблюдалось летальных исходов от кишечной формы острой лучевой болезни в отличие от аварийного облучения в той же дозе, но с большей мощностью.

Допустимо ли ТО всего организма в дозе 1000 рад после облучения головы в дозе 2500 рад? Количество больных, получавших облучение головы в дозе 2500 рад с целью профилактики нейролейкоза, увеличивается. Среди них имеются кандидаты на пересадку КМ чаще всего в связи с рецидивами лейкоза. Окончательного суждения по вопросу сочетанного облучения еще не высказано. E.D. Thomas наблюдал 14 больных, которым через 100 дней после облучения головы была сделана пересадка КМ с использованием ТО в дозе 1000 рад без осложнений со стороны ЦНС.

Описано большое количество интерстициальных пневмоний у больных после аллогенных ТКМ с подготовкой циклофосфамидом (120 мг/ кг) и ТТО в дозе 1000 рад [46]. По-видимому, пневмонии не являются первичными. Это доказывается тем фактом, что больные с апластической анемией, подготовленные к пересадке КМ только циклофосфамидом (200 мг/кг), также имеют большое количество пневмоний. В то же время при сингенных пересадках КМ у больных с

www.medprint.ru

острыми лейкозами при подготовке циклофосфа-мидом и ТТО редко возникают интерстициальные пневмонии. Логично думать, что частота интерстициальных пневмоний после аллогенных ТКМ связана с инфекцией и вторичной болезнью. В то же время известно, что ТТО и циклофосфамид могут дать повреждения легких, что может послужить основой для развития инфекции. Пока попытки высокодозной ХТ и ТТО с целью эрадикации лейкоза наталкиваются на риск повреждения легочной ткани с развитием интерстициальной пневмонии.

Отдаленные последствия тотального облучения привлекают все больше внимания, поскольку увеличивается выживаемость этих больных. Допускается, что у этих больных имеются нарушения репродуктивной функции. У 4 больных в наблюдениях E.D. Thomas [47] имеют место умеренные катаракты, не требующие операции. Пока не отмечается поздних радиационных эффектов, в частности, нет данных о развитии вторых опухолей у больных или экспериментальных животных, которым после облучения была выполнена аллогенная ТКМ [48].

В1979 г. группа по пересадке КМ в Сиэтле подвела

10-летний итог аллогенных ТКМ при ОМЛ [49]. Под наблюдением исследователей к этому времени находилось 23 больных с продолжительностью жизни после ТКМ от 2,5 до 7,5 (!) лет без рецидивов и без поддерживающей терапии.

В связи с тем, что рецидивы острого лейкоза остаются трудно преодолимой проблемой после сингенной и аллогенной ТКМ, предпринимаются попытки улучшить их результаты. Еще в начале 60-х годов экспериментальными исследованиями G. Mathe [50] было обосновано два направления максимальной эрадикации лейкозных клеток с помощью тотального облучения:

1) применение тотального облучения при минимальном числе лейкозных клеток, т. е. в период полной ремиссии;

2) повышение дозы тотального облучения.

При сравнительном анализе результатов ТКМ, проведенных в 1976—1977 гг. в ремиссии лейкозов, и ТКМ, выполненных вне ремиссии (1970-е и 1976— 1977 гг.), было показано убедительное преимущество проведения ТКМ в ремиссии заболевания. Если выживаемость у больных с ТКМ в ремиссии составляла 55 % при наблюдении 30 мес., то для больных в рецидиве этот показатель был только 15 %. Кривые выживаемости пациентов в рецидиве, получивших трансплантацию в разные годы, были идентичны.

Эти данные послужили основанием для того, чтобы вести дальнейшую работу по двум направлениям:

1) ТКМ в ремиссии (лучший вариант пересадки КМ). Для подготовки применяется только цикло-фосфамид (120 мг/кг) с последующим ТТО в дозе 1000 рад;

2) ТКМврецидиве (худшийвариант пересадки) .Для подготовки применяется более жесткий режим: ди-метилмилеран (5мг/кг), циклофосфамид (120мг/кг) и ТТО 1000 рад.

Другой путь интенсификации лечения — увеличение дозы ТТО путем использования фТТО в сум-

101

К.Н. Мелкова и др.

марной дозе 1200—1400 рад (по 200рад ежедневно в течение 6—7 дней). Первые результаты применения этих режимов у 30 больных показали хорошую переносимость. Наблюдение за больными еще продолжается, результаты не обобщены».

В дальнейшем параллельно с зарубежными исследователями в России стали применять режим кондиционирования, признанный впоследствии как классический: фТТО в дозе 12 Гр + циклофосфамид (Су) 120 мг/кг. Кроме Института биофизики в России метод ТТО использовался при ТКМ в ГНЦ РАМН (источником ИИ был 137Cs). Однако ряд объективных причин существенно ограничивал применение ТТО в мире и в нашей стране. Прежде всего, это техническая сложность выполнения методики ТТО, требующая наличия дорогостоящего оборудования, мощной квалифицированной радиологической службы, обеспечения строгого физико-дозиметрического контроля. Кроме того, неизбежное развитие выраженных миело- и иммуносупрессии, а также органной токсичности сопровождается высоким риском серьезных осложнений. Для успешного выполнения ТКМ после ТТО-содержащих миелоаблативных режимов кондиционирования необходимо поддерживать определенный уровень работы как трансплантационного центра (полное обеспечение интенсивной сопроводительной терапии, обученный квалифицированный персонал), так и высокий уровень работы всей клиники. Предполагается наличие современной оснащенной клинической базы (гемодиализ, эндоскопия, анестезиология и реанимация, гематология, поликлиника, хирургия, служба крови и др.), современных лабораторных и инструментальных диагностических служб, доступности квалифицированных консультантов по смежным специальностям.

Технические сложности выполнения ТТО привели к прекращению использования этой методики на территории РФ. Последнее ТТО в России было выполнено в Институте биофизики в апреле 2002 г. В дальнейшем, вплоть до 2007 г., данный метод лечения в нашей стране не использовался. Всего к 2009 г. в России ТТО осуществлено более чем у 70 больных.

РОЛЬ ТОТАЛЬНОГО ОБЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА

ТО в течение последних 40 лет используется при лечении гемобластозов в качестве одного из элементов подготовки к ТКМ. Использование ТТО обосновывается:

• способностью ТО вызывать выраженную иммуносупрессию, что улучшает условия приживления гемопоэтических стволовых клеток донора;

• ТТО в высоких дозах разрушает остаточные опухолевые клетки, что уменьшает вероятность развития рецидива опухоли.

Противоопухолевый эффект при ТКМ обеспечивается кроме цитостатического воздействия иммуноактивными клетками трансплантата (эффект «трансплантат против опухоли», ТПО). Вопрос элиминации опухолевого клона явно не стоит при ТКМ после аварийного ТО и при ТКМ по поводу неопухолевых заболеваний, поэтому в данной статье мы ограничимся описанием роли ТТО в лечении гемобластозов.

Доминирующее значение одного из двух главных последствий ТТО (обеспечение иммуносупрессии или уничтожение опухолевых клеток) служит предметом серьезных дискуссий. Так, если приоритетной задачей для 102

клинициста выступает уничтожение опухолевых клеток с целью предотвратить рецидивы, то интенсификация ТТО-содержащих режимов кондиционирования за счет повышения дозы ТТО может улучшить результаты ТКМ. Если, с другой стороны, полная элиминация опухолевых клеток — не главная задача в сравнении с ожидаемым эффектом ТПО и основная роль ТТО заключается в индукции иммуносупрессии, что обеспечивает приживление трансплантата, тогда можно не ожидать каких-либо преимуществ от интенсификации режимов кондиционирования выше уровня, необходимого для приживления трансплантата.

Иммуносупрессия

Иммуносупрессия, индуцированная ТТО, способствует профилактике отторжения аллотрансплантата (что не существует как проблема при выполнении аутологичной ТКМ). Данные, полученные в эксперименте на животных, показывают четкую зависимость приживления донорского КМ от дозы ТТО [51]. Однако на приживление влияют не только особенности облучения, но и другие факторы, такие как степень HLA-совместимости реципиента и донора, манипуляции с трансплантатом, применение ряда препаратов (циклофосфамид, циклоспорин и др.). В случае родственных совместимых трансплантаций устойчивое приживление достигается более чем у 98 % реципиентов [52]. Поэтому можно было модифицировать широко распространенные схемы ТТО (миелоаблативные) для снижения токсичности, но без ущерба для приживления КМ.

Предтрансплантационным режимом кондиционирования сниженной интенсивности называют режим подготовки к ТКМ, включающий ТТО в дозе менее 4 Гр в сочетании с флударабином или без него [53]. Так, более 15 лет назад были разработаны не-миелоаблативные режимы кондиционирования (для ТТО-содержащих режимов общая доза облучения составляла 2 Гр), которые не вызывают существенной миелосупрессии, но обеспечивают развитие иммуносупрессии, достаточной для приживления трансплантата. Режимы были разработаны для проведения аллогенных ТКМ пациентам, которые не могли перенести традиционных миелоаблативных режимов подготовки по разным причинам (пожилой возраст, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний и др.). Наилучший вариант немиелоаблативной подготовки пока не определен. Используют кондиционирование различными сочетаниями химиопрепаратов (например, в режиме, предложенном S. Slavin и соавт. [54]) или ТТО в дозе 2 Гр в режиме, предложенном в конце 1990-х годов группой из Сиэтла [55], либо в его модификации (ТТО 2 Гр + флударабин) [56] и др. При ретроспективном сравнительном анализе в группе пациентов старше 50 лет замена миелоаблативного кондиционирования (с ТТО) на немиелоаблативное (без ТТО) существенно уменьшила посттрансплантационную летальность, но поскольку предсказуемо увеличилась частота рецидивов опухоли, показатели выживаемости существенно не улучшились [57]. Рецидивы остаются основной проблемой трансплантаций после немиелоаблативного кондиционирования, особенно для пациентов, которым лечение было выполнено вне ремиссии заболевания. Результаты были лучше при «медленных» опухолях, таких как индолентные лимфомы [55, 58 — 62].

Клиническая онкогематология

Тотальное облучение при ТКМ

В настоящее время для целого ряда нозологических форм немиелоаблативные режимы стали терапией выбора. Так, при сравнении HLA-идентичных аллогенных ТКМ с миелоаблативными и немиелоаблативными режимами кондиционирования при множественной миеломе плохого прогноза отмечено значительное снижение посттрансплантационной летальности (с 25—50 до 15—25 %), что привело к увеличению показателей общей выживаемости на 2 года (60 vs 25—55 %) при одинаковом количестве излеченных (20—30 %). При ХЛЛ высокого риска также наблюдается снижение летальности (22 vs 40 %), повышение показателей общей выживаемости на 5 лет (50—60 vs 30—40 %) при одинаковой частоте рецидивов (40—50 %) [63].

С целью разработать режимы кондиционирования, в которых сочетаются положительные свойства миело-аблативной (относительно низкая частота рецидива) и немиелоаблативной подготовки (низкая летальность), исследуются возможности использования ТТО в так называемых промежуточных дозах. Облучение разной мощности комбинируют с флударабином и другими противоопухолевыми препаратами.

Основываясь на результатах экспериментальных данных, в клинике апробирован режим кондиционирования, включающий циклофосфамид 120 мг/кг + ТТО 5,5 Гр (1 фракция, 30 сГр/мин) перед аллогенной ТКМ от HLA-совместимого родственного донора у 80 больных ОМЛ и ХМЛ [64]. Полная донорская химера была получена у всех больных. Фатальная органная токсичность была у 2 (2,5 %) пациентов. Посттрансплантационная летальность за 2 года составила 7 и 19 % в группах больных лейкозами в ранней и поздней стадиях, частота рецидивов — 15 и 45 % соответственно (медиана наблюдения более 3 лет). Общая и безрецидивная выживаемость в течение 3 лет составила 85 и 77 % в группе больных, получивших трансплантацию на ранней стадии лейкоза, и 36 и 34 % в группе больных с поздними стадиями болезни перед трансплантацией. Авторы делают заключение о высокой эффективности и низкой токсичности указанного режима кондиционирования.

Позднее авторы использовали этот же режим кондиционирования перед ТКМ от HLA-совместимого неродственного донора у 110 больных [65]. При сравнении результатов с полученными при неродственных трансплантациях после других вариантов кондиционирования можно отметить, что летальность на 100 дней и 1 год была сходна с немиелоаблативным кондиционированием [66] и меньше, чем при миелоаблативной терапии [67]. Риск рецидивов оказался ниже, чем после немиелоаблативной подготовки, а 1-летняя общая и безрецидивная выживаемость у больных острым лейкозом в ремиссии выше, чем после немиелоаблативного и миелоаблативного режимов кондиционирования.

Еще один режим кондиционирования, включающий ТТО в промежуточных дозах, был использован перед аллогенной ТКМ от родственных и неродственных HLA-совместимых доноров у 71 больного ОМЛ [68] в ремиссии (36 человек) или вне ее (рефрактер-ность, рецидив — 35 человек). Медиана возраста составила 51 год (диапазон 20 — 66 лет). Кондиционирование у всех пациентов включало ТТО 8 Гр за 2 дня (4 фракции по 2 Гр, мощность облучения 8,9 — 30 сГр/мин) и флударабин в суммарной дозе 120 мг/м2 за 4 дня. Острая реакция ТПО II, III и IV степени

www.medprint.ru

возникла соответственно после родственных ТКМ у 19, 14 и 3 % больных, после неродственных — у 17, 13 и 7 %. Посттрансплантационная летальность в течение 1 года у больных с ремиссией составила 8 % и не увеличилась к 2 годам наблюдения. Вне ремиссии летальность в течение 1 года наблюдения составила 20 %, в течение 2 лет — 37 %. Частота рецидивов при ТКМ во время и вне ремиссии острого лейкоза — 17 и 50 % соответственно. Риск серьезной органной токсичности после ТТО в дозе 8 Гр оказался достаточно высоким. Тяжелые мукозит и печеночная токсичность были значительно более частыми осложнениями по сравнению с наблюдаемыми после ТТО в дозе 5,5 Гр [64, 65] и, тем более, после ТТО в дозе 2 Гр [62, 66]. Однако в большинстве случаев токсичность не приводила к летальному исходу. Летальность у больных в ремиссии (8 % в течение 2 лет наблюдения) была даже ниже, чем после немиелоаблативного кондиционирования (16—20 % в течение 1 года наблюдения), несмотря на сравнимую тяжесть сопутствующих заболеваний у пациентов. Высокие показатели выживаемости у представленной группы больных связаны не только с низкой летальностью, но и с достаточной противоопухолевой активностью режима кондиционирования, что обеспечило длительную ремиссию. Высокая частота рецидивов и летальность при ТКМ вне ремиссии были сопоставимы с данными по миелоаблативной подготовке больных к ТКМ.

Элиминация опухолевых клеток

На практике рецидив болезни — проблема гораздо более серьезная, чем неудачи, связанные с приживлением трансплантата. Важность миелоаблативного кондиционирования и способность ТТО уничтожать лейкозные клетки высоко оцениваются в обзоре 1997 г.: «Представляется нецелесообразным определять ТТО как подготовку к трансплантации костного мозга» [40]. Лейкозные клетки обычно высоко радиочувствительны, поэтому повышение дозы ТТО сокращает частоту рецидивов. Но где находится верхний порог дозы ТТО? Нетрудно догадаться, что ограничителями дозы ТТО при ТКМ служат негематологические осложнения.

Ранними побочными эффектами облучения бывают мукозит (орофарингеальный и гастроинтестинальный), эритема кожи, алопеция и нарушения роста ногтей. Возможны возникновение паротита, нарушения ритма сердца и появление симптомов кардиомиопатии.

Наиболее тяжелые осложнения, которые развиваются у ряда больных и могут привести к смерти в течение первых 100 дней после трансплантации, — интерстициальный пневмонит (ИП) и синдром синусоидальной обструкции, или веноокклюзионная болезнь (ВОБ).

Фатальная легочная токсичность ТТО в дозе 10 Гр за 1 фракцию описывается в публикации E.D. Thomas и соавт. 1977 г. [32]. В группе из 100 пациентов, которым ТКМ была проведена после такой подготовки, включавшей ТТО, ИП развился в 55 случаях. Нельзя было связать с каким-либо инфекционным патогеном 1/3 всех эпизодов ИП, т. е. 18 из 100 больных умерли от ИП неинфекционной природы. Такая же частота не связанных с инфекцией ИП (3—15 %) приводится в другом обзоре [69], в котором анализируется патогенез ИП. Поскольку доза облучения легких стала одним из существенных факторов, влияющих на частоту ИП [70], было предложено

103

К.Н. Мелкова и др.

использовать частичное экранирование легких таким образом, чтобы доза облучения на них не превышала 8-9 Гр.

Учитывая полученные из радиобиологии сведения о том, что репарация нормальных тканей более активна при фракционированном облучении, оно было использовано в качестве подготовки к трансплантации. В рандомизированном исследовании 1981 г. [71] продемонстрирована более высокая выживаемость больных ОМЛ после ТКМ с кондиционированием фТТО (12 Гр за 6 фракций) по сравнению с ТТО за 1 фракцию (10 Гр). Еще одно исследование, анализировавшее отдаленные результаты ТКМ [72], подтвердило значительно лучшую общую и безрецидивную выживаемость и меньшую токсичность (особенно гепатотоксичность) в группе больных с фТТО.

Определение оптимальной дозы ТТО для миелоаблативной подготовки к трансплантации

Фракционирование облучения позволило увеличить общую дозу ТТО, что, учитывая противоопухолевое действие облучения, должно было увеличить эффективность трансплантации. В 1995 г. были опубликованы результаты исследования, в котором пытались установить максимальный уровень общей дозы фТТО, при котором создается некоторый баланс между противоопухолевым эффектом облучения и его токсичностью. Она составила около 13-14 Гр [73].

Дальнейшее увеличение дозы ТТО продолжает усиливать противоопухолевый эффект лечения, но возрастающая летальность в связи с осложнениями облучения ухудшает отдаленные результаты лечения

[74] . Авторы, сделавшие такой вывод в 1990 г. (по результатам сравнительного исследования ТКМ у больных ОМЛ в первой ремиссии после подготовки Су + ТТО в дозе 12 и 15,75 Гр), через 8 лет повторно оценили отдаленные результаты лечения этих двух групп пациентов

[75] . Различия в частоте рецидива свидетельствуют, что более высокая доза облучения не просто удлиняет продолжительность ремиссии, но, действительно, более эффективно элиминирует опухолевый клон. Более высокая летальность вне связи с рецидивом, ассоциированная с большей дозой облучения, наблюдается только в течение первых 6 мес. после трансплантации, т. е. если бы удалось справиться с причинами смерти в первые полгода после ТКМ (бактериальные инфекции, цитомегаловирусная пневмония, ВОБ, хроническая реакция «трансплантат против хозяина» — РТПХ, кровотечения), отдаленные результаты были бы лучше.

Попытка уменьшить дозу ТТО в миелоаблативном режиме ухудшает результаты аллогенной ТКМ. Значение дозы ТТО для снижения частоты рецидивов подтверждается в ряде наблюдений.

В большом рандомизированном исследовании [76], включившем 160 больных гемобластозами, сравнивали результаты двух видов подготовки к аллогенной ТКМ: 10 Гр за 1 фракцию с экранированием легких (доза на легкие 8 Гр) и 14,85 Гр за 11 фракций в течение 5 дней с экранированием легких (доза на легкие 9 Гр). Общая выживаемость в течение 8 лет составила 63,5 и 77 % соответственно. Выживаемость от ТКМ до смерти от рецидива в течение 8 лет составила 38 и 45 % соответственно. Частота ИП оказалась одинаковой (8 и 9 %), 104

однако частота фатальной ВОБ оказалась значительно более высокой после ТТО за 1 фракцию (5,5 и 1,3 %).

Интересны результаты еще одного исследования [77], демонстрирующие, что фТТО в дозе менее 9,9 Гр приводит к увеличению частоты рецидивов миелоидных опухолей. ТКМ от совместимого сиблинга выполнялась после подготовки Су + ТТО (3,3 Гр в сутки в течение 3 дней) 105 больным (ОМЛ — 61 человек, ХМЛ — 44 человека). У части больных разница между планируемой и реально полученной (по показаниям дозиметров) дозой ТТО составила около 18 %. Авторы сравнили результаты ТКМ в группе пациентов, у которых доза ТТО оказалась больше и меньше 9,9 Гр. Посттрансплантационная летальность оказалась сравнимой в двух группах, частота ИП — по 4 % в каждой. Частота рецидива была 5,5 vs 11 % (р = 0,0005), а общая выживаемость в течение 7 лет — 74 vs 38 % (p = 0,005). При многофакторном анализе было выявлено, что доза ТТО менее 9,9 Гр служит наиболее существенным фактором, влияющим на возникновение рецидивов, независимо от наличия хронической РТПХ (р = 0,002). Таким образом, было сделано заключение, что даже небольшое уменьшение дозы ТТО ведет к увеличению риска рецидивов ОМЛ и ХМЛ.

Аналогичная зависимость «доза ТТО — антилей-козный эффект» была продемонстрирована и при проведении неродственных ТКМ. В исследование было включено 99 больных острыми лейкозами. Попытка уменьшить дозу ТТО в миелоаблативном режиме подготовки при неродственных трансплантациях ухудшает ее результаты. Больным лейкозами (99 человек) в качестве подготовки к неродственной трансплантации использовали либо Су + ТТО 12 Гр (по 2 Гр 2 раза в сутки, 6 фракций), либо Су + ТТО 9,9 Гр (по 3,3 Гр 1 раз в сутки, 3 дня) [78]. Летальность, связанная с ТКМ, за 5 лет была одинаковой (31 vs 41 %; р = 0,1), тогда как частота рецидивов (13 vs 31 %; р = 0,04) и общая 5-летняя выживаемость (68 vs 51 %; р = 0,02) были значительно выше в группе с более интенсивным ТТО.

В современной практике в миелоаблативных режимах используется ТТО, как правило фракционированное и чаще всего в дозе 12-13,2 Гр.

Однако существует мнение, что элиминация лейкозных клеток облучением при аллогенной ТКМ не имеет решающего значения. Один из аргументов заключается в том, что частота рецидивов после сингенных ТКМ, т. е. при отсутствии эффекта ТПО, гораздо выше, чем после ТКМ от сиблингов или альтернативных доноров. Это наблюдение, безусловно, доказывает наличие и важность реакции ТПО для уничтожения остаточной болезни (после ХТ и ТТО) при аллогенной ТКМ. Кроме того, уровень рецидивов после аутологичных ТКМ такой же, как и после сингенных. Однако это не исключает вероятности, что при менее интенсивном ТТО наблюдалась бы еще большая частота рецидивов [40]. Как было показано во многих исследованиях, результаты родственных и неродственных трансплантаций после миелоаблативной подготовки сопоставимы. Более высокая посттрансплантационная летальность при неродственных ТКМ компенсируется более низким риском рецидивов. При этом разница не всегда статистически значима, а безрецидивная выжи-

Клиническая онкогематология

Тотальное облучение при ТКМ

ваемость зависит в первую очередь от стадии болезни и исходной степени риска лейкоза [79, 80].

Именно антилейкозный эффект ТТО послужил основанием для включения его в режимы кондиционирования при аутологичных ТКМ. Использование в этом случае миелоаблативных доз ТТО представляется логичным и обоснованным. Однако описан апоптоз лимфоцитов уже после ТТО в дозе 2 Гр у больных, получающих лечебное ТТО (therapeutic TBI) [81]. Известно, что включение ТТО с промежуточными дозами облучения в режимы кондиционирования при аутологичной ТКМ (ТТО 5 Гр, 1 фракция 50 сГр/мин + мелфалан + VP-16) при ОМЛ в первой ремиссии позволяет получить хорошие лечебные результаты. Общая и бессобытийная выживаемость за 8 лет составила 62 и 55 % соответственно [82].

По сравнению с цитостатическими препаратами, также вызывающими иммуносупрессию и циторедукцию, ТТО имеет некоторые преимущества, а именно:

• легко проникает в анатомические образования, часто недоступные для химиопрепаратов (в т. ч. ЦНС, яички);

• обеспечивает возможность гомогенного цитостатического воздействия на опухоль, не зависящего от кровоснабжения органа. Кроме того, всегда существует возможность экранирования отдельных частей тела (органов) при необходимости уменьшения цитостатического воздействия на них;

• отсутствуют проблемы индивидуального всасывания, метаболизма, экскреции;

• отсутствует перекрестная резистентность с другими цитостатическими агентами.

Однако наряду с непосредственными осложнениями опасения относительно отдаленных побочных эффектов ТТО в миелоаблативных режимах могут ограничивать использование данного эффективного метода лечения. Список возможных отдаленных побочных эффектов ТТО включает развитие катаракты, гипофункцию гипофиза, нарушения фертильности и риск вторичных опухолей. У детей может наблюдаться нарушение роста. В работе European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) приводятся сведения о частоте этих осложнений [83]. Риск развития катаракты зависит от суммарной дозы облучения. Использование ТТО за 1 фракцию вызывает более частые и более ранние осложнения. Частота гипофункции щитовидной железы, требующей заместительной терапии L-тироксином, составляет почти 90 % в группе пациентов, получивших ТТО 10 Гр за 1 фракцию, и только 14—15 % в группе больных, перенесших фракционированное облучение. У большинства пациентов, получающих ТТО, возникают нарушения фертильности. Овариальная недостаточность у взрослых женщин, как правило, необратима. Восстановление функции яичников отмечается только у 10—14 % женщин, беременность регистрируется только у 3 % женщин (при применении бусульфана беременность не описана за все время наблюдения). У девочек препубертатного возраста возможно спонтанное восстановление функции яичников. После фракционированного облучения в дозе 12 Гр появление менархе наблюдается в 5 раз чаще, чем после облучения за 1 фракцию. У мужчин, перенесших ТТО, уровень тестостерона обычно остается нормальным, даже когда сперматогенез снижен или отсутствует. Полное восстановление функции гонад наблюдается менее чем в 20 % случаев. Риск вторичных опухолей после ТКМ может

www.medprint.ru

быть обусловлен не только проведением ТТО, но и сочетанием его воздействия с другой цитотоксической терапией, генетической предрасположенностью, вирусами, иммунодефицитом вследствие иммуносупрессивной терапии и РТПХ. Вторичные опухоли после ТКМ чаще представлены [84]:

• лимфомами и так называемыми посттрансплантационными лимфопролиферативными заболеваниями: В-клеточные, Т-клеточные лимфомы и лимфома Ходжкина;

• вторичными лейкозами из клеток донора, вторичным лейкозом из клеток хозяина, миелодиспласти-ческим синдромом;

• солидными опухолями: карциномы (рак кожи, слизистой оболочки рта, щитовидной железы), саркомы костей, опухоли ЦНС.

Риск вторичных опухолей в течение 10 лет составляет 5-15 %.

Дефицит роста тела более выражен у детей, перенесших трансплантацию в возрасте до 10 лет, и у детей, предтрансплантационная подготовка у которых включала ТТО. Эффективна терапия гормоном роста. Тем не менее около 80 % детей достигают практически нормального роста относительно здорового населения [83].

Сравнительные исследования режимов миелоаблативного кондиционирования на основе ТТО и бусульфана

Режим, включающий фТТО в сочетании с Су, с 1980 г. остается «золотым стандартом» миелоаблативной подготовки к ТКМ. С ним обычно сравнивают новые режимы кондиционирования [85]. Необходимость разработки миелоаблативных режимов кондиционирования, не включающих ТТО, была обусловлена желанием избежать осложнений и отдаленных побочных эффектов. Кроме того, не все трансплантационные центры имели возможность приобретения оборудования, необходимого для выполнения ТТО. В начале 1980-х годов было предложено использовать кондиционирование бусульфаном (Bu) и Су [86]. Режим был апробирован и показался достаточно эффективным [87-89].

В начале 1990-х годов выполнено 4 рандомизированных исследования, сравнивавших Bu/Су с ТТО/Су. Результаты этих исследований оказались неоднозначными.

Во французском исследовании [90] у 101 больного ОМЛ в первой ремиссии ТКМ после подготовки ТТО/Су оказалась более эффективной: пациенты имели более высокую вероятность выживания в течение 2 лет (75 vs 51 %), безрецидивную выживаемость (72 vs 47 %; p < 0,01) и более низкую частоту рецидивов (14 vs 34 %; p < 0,04). В группе ТТО/Су отмечалась очень низкая летальность в связи с трансплантацией — 8 %.

В исследование Nordic group [91] было включено 167 пациентов с острыми лейкозами и ХМЛ на различных этапах течения заболеваний. Безрецидивная выживаемость больных на ранних стадиях не отличалась, но у пациентов с поздней стадией болезни более высокая безрецидивная выживаемость и меньшая летальность отмечены после подготовки ТТО/Су. Кроме того, авторы обратили внимание на большую частоту ВОБ (12 vs 1 %; p = 0,009) в группе пациентов, получивших подготовку Bu/Су.

В исследования группы из Сиэтла [92] и французское многоцентровое исследование [93] включили

105

К.Н. Мелкова и др.

Таблица 1. Рандомизированные сравнительные исследования миелоаблативных режимов кондиционирования при аллогенной трансплантации костного мозга

Режим Число Общая 4-летняя Частота Бессобытийная 4-летняя

Диагноз кондиционирования больных выживаемость, % рецидивов, % выживаемость, % Источник

ОМЛ Bu/Cy 51 51 34 47 Blood, 1992; 79: 2578-82

ТТО/Су 50 75 14 72

р < 0,01 p < 0,04 p < 0,01

ХМЛ Bu/Cy 65 61 44 59 Blood, 1995; 85: 2263-8

ТТО/Су 55 63 11 55

ХМЛ Bu/Cy 73 80 13 68 Blood, 1994; 84: 2036-43

ТТО/Су 69 80 13 71

ОЛЛ, дети Bu/Cy/VP-16 21 67 43 29 ВМТ, 2003; 32: 543-8

ТТО/Су/УР-16 22 47 32 58

p = 0,04 p = 0,03

только больных ХМЛ, которым трансплантация выполнялась в хронической фазе. Было установлено, что у этих больных режим подготовки Bu/Cу эквивалентен ТТО/Cy Токсичность Bu/Cу оказалась меньшей, причем после ТТО/Су тяжелая гранулоцитопения возникала гораздо чаще и продолжительность ее была значительно большей. Отдаленные результаты 3-летней общей и бессобытийной выживаемости существенно не различались [92, 93].

В 1998 г. был выполнен метаанализ результатов 4 исследований [94] и еще одного [95], сравнивавшего Bu/Cy с ТТО/VP-16. Оценивались показатели общей выживаемости, безрецидивной выживаемости, частота ИП, ВОБ, РТПХ. Показатели общей и безрецидивной выживаемости оказались более высокими после подготовки, включавшей ТТО, но различия с Bu/Cу были статистически незначимыми. Частота ВОБ в группе Bu/Cу была значительно большей, а частота других осложнений существенно не различалась.

В 4 рандомизированных исследованиях [90—93] срок наблюдения колебался от 24 до 42 мес. Через 10 лет, т. е. в 2001 г. [96], была выполнена повторная оценка отдаленных результатов наблюдений за всеми больными ОМЛ (172 человека) и ХМЛ (316 человек). Исследование ставило целью: 1) сравнить отдаленные результаты терапии, частоту рецидивов и 2) оценить частоту поздних осложнений и факторы риска их возникновения, общий статус и работоспособность. У больных ХМЛ вариант подготовки к ТКМ не влиял на общую и безрецидивную выживаемость. У больных ОМЛ прогнозируемая общая выживаемость на 10 лет оценивалась как 51 и 63 % (р = 0,068), а безрецидивная выживаемость — 47 и 57 % (р = 0,051) для Bu/Су и ТТО/Су соответственно. Поздние осложнения оценивались с учетом возраста и наличия хронической РТПХ. Частота распространенной хронической РТПХ была одинаковой. Большинство пациентов в обеих группах подготовки оставались под наблюдением и сохраняли трудоспособность. Частота возникновения катаракты за 7 лет наблюдения составила 12,3 и 12,4 % (р = 0,82) в группе больных ОМЛ, получивших Bu/Су и ТТО/Су, и 16 vs 47 % (р = 0,0003) в группе больных ХМЛ после этих же видов подготовки к ТКМ. Риск катаракты в группе больных ХМЛ зависел, кроме того, от наличия хронической РТПХ (р = 0,0003).

Аналогичные результаты исследований частоты возникновения катаракты после ТКМ приведены в других работах [97 — 99]. Поздние обструктивные легочные поражения развились у 6 % больных ОМЛ 106

и 15 % больных ХМЛ. Связи развития осложнения с режимом кондиционирования выявлено не было, основным фактором риска поздних легочных поражений у больных ХМЛ была хроническая РТПХ. Результаты не согласуются с данными, полученными Nordic group [100], по мнению которой поздние обструктивные легочные поражения обусловлены кондиционированием Bu/Су. Аваскулярный остеонекроз в течение 7 лет после ТКМ развился у 6 и 7 % больных ОМЛ (р = 0,95) и у 3 и 10 % больных ХМЛ (р = 0,03), леченных Bu/Су и ТТО/Су соответственно. Фактором риска остеонекроза также оказалась хроническая РТПХ (р = 0,004). Проблема нарушения роста волос регистрировалась у 72 и 55 % пациентов после Bu/Су и ТТО/Су соответственно. Аналогичные результаты получены Nordic group [100]. Гипотиреоз был диагностирован всего в 6 случаях вне связи с кондиционированием. Также было отмечено небольшое число вторичных злокачественных опухолей в обеих группах.

Сводные результаты рандомизированных сравнительных исследований при аллогенных ТКМ представлены в табл. 1.

Наиболее крупное ретроспективное исследование по сравнительной оценке двух режимов подготовки к HLA-идентичной родственной трансплантации включало 581 больного ОМЛ в первой ремиссии, зарегистрированного в International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) [101]. Режим кондиционирования ТТО/Су получило 200 пациентов, а Bu/Су — 381. Частота и степень тяжести РТПХ и частота ИП не различались в группах. Результаты сравнения продемонстрировали низкий риск ВОБ (6 vs 13 %; р = 0,009) и более низкий риск рецидива лейкоза (р = 0,031) после подготовки ТТО/Су по сравнению с Bu/Су, однако существенных различий в показателях выживаемости установлено не было. Необходимо отметить, что в группе ТТО/Су был значительно ниже риск внекостномозговых рецидивов (р = 0,016), а рецидивов с поражением ЦНС не наблюдалось вовсе.

При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) сравнение отдаленных результатов аллогенных ТКМ с использованием двух режимов подготовки также проводилось в рамках ретроспективных исследований у детей и взрослых. В первое исследование, специально посвященное сравнению подготовки Bu/Су и ТТО/Су перед HLA-идентичной родственной трансплантацией у детей, больных ОЛЛ [102], включили всех пациентов моложе 20 лет, зарегистрированных в IBMTR с 1988 по 1995 г. Кондиционирование ТТО/Су получил 451 человек,

Клиническая онкогематология

Тотальное облучение при ТКМ

Таблица 2. Режимы кондиционирования при остром лимфобластном лейкозе у взрослых (с 16 лет) и детей (до 18 лет)

Публикация Характеристика исследования Число наблюдений Доля больных с ТТО 12 Гр

Blood, Mar 2001; 97: 1572-7 Донор — неродственный Взрослые 127 100 % (+ Су, цитарабин, VP-16)

Blood, Aug 2002; 100: 1641-7 Аутологичные трансплантации Взрослые 77 100 % (ТТО 10 Гр + мелфалан)

Blood, Sep 2002; 100: 2357-66 Ph+ОЛЛ Взрослые 154 100 % (+ Су + VP-16)

Blood, Jul 2008; 112: 426-34 Донор — неродственный Взрослые 169 91 % (+ Су)

Blood, Aug 2008; 112: 903-9 Донор — сиблинг Взрослые 67 100 % (+ Су)

Blood, Nov 2008; 112: 3574-81 Донор — гаплоидентичный Взрослые 93 92 % (+ Су)

Blood, Feb 2009;113:1375-82 Донор — сиблинг Взрослые 91 100 % (+ Су)

Blood, Apr 2009;113:4153-62 Донор — сиблинг Взрослые 208 100 % (+ Су)

Blood, May 2009; 113: 4489-96 Ph+ОЛЛ Взрослые 88 100 % (ТТО 13,2 Гр + VP-16)

Blood, Mar 2002; 99: 2002-8 Донор — неродственный Дети 88 100 % (+ Су)

Blood, May 2003; 101: 3835-9 Донор — неродственный Дети 81 95 % (+ VP-16 ± тиотепа)

Blood, Jun 2006; 107: 4961-7 Донор — сиблинг Дети 186 82 % (+ Су)

Таблица 3. Рандомизированные сравнительные исследования по изучению роли аутологичных трансплантаций костного мозга

в лечении острых миелоидных лейкозов в первой ремиссии

Число Летальность Частота Безрецидивная 7-летняя

Режим наблюдений в связи с ТКМ, % рецидивов, % выживаемость, % Источник

ТТО/Су 90 12 37 53 Lancet, 1998; 351: 700

ХТ 91 4 58 40

p < 0,008 p < 0,0007 p < 0,004

ТТО/Су 18 — 43 50 Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.,

Bu/Су* 17 — 70 24 1995; 31: 119-128

* При Bu/Су значительно чаще отмечалась ВОБ.

Bu/Cy — 176 человек. Преимущество ТТО-

содержащего режима кондиционирования было продемонстрировано по частоте рецидивов за 3 года наблюдения (35 vs 41 %; p = 0,07), летальности в течение 3 лет (15 vs 23 %; p = 0,02), выживаемости, свободной от лейкоза (50 vs 35 %; p = 0,005), и 3-летней общей выживаемости (55 vs 40 %; p = 0,003). 5-летняя выживаемость взрослых больных ОЛЛ после аллогенной ТКМ была также выше после подготовки ТТО/Cy (30 vs 17 %; p = 0,041) [80].

В настоящее время ТТО применяется в абсолютном большинстве случаев всех видов трансплантаций при ОЛЛ (наиболее крупные исследования представлены в табл. 2).

У детей и подростков с ОЛЛ во второй ремиссии также, как правило, используется миелоаблативный ТТО-содержащий режим кондиционирования при ТКМ как от родственных, так и неродственных доноров [103]. По результатам многофакторного сравнения миелоа-блативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования было выявлено, что включение ТТО (независимо от его интенсивности) в подготовку к ТКМ служит самостоятельным фактором, улучшающим исход ТКМ при ОЛЛ [104]. В другом исследовании включение ТТО в миелоаблативное кондиционирование снижало частоту рецидивов с 42 до 28 % (p = 0,04), тогда как для немиелоаблативной подготовки это не имело существенного значения [105]. Объяснением этих кажущихся противоречий могут служить индивидуальные

www.medprint.ru

радиобиологические особенности гибели лимфоидных клеток после низких доз ТТО, изложенные выше.

Поскольку при аутологичных ТКМ отсутствует эффект ТПО, цитостатическая роль ТТО считается определяющей. Рандомизированные сравнительные исследования по роли аутологичных ТКМ при ОМЛ в первой ремиссии крайне немногочисленны. Тем не менее по сравнению как с ХТ, так и с аутологичной ТКМ после подготовки Bu/Су включение ТТО в режим кондиционирования имеет некоторые преимущества (табл. 3).

В настоящее время стандартными показаниями к проведению ТТО-содержащих режимов кондиционирования считаются [106]:

• Высокий риск поражения ЦНС, яичек:

— ОЛЛ;

— неходжкинские лимфомы;

— ОМЛ (нейролейкоз, гиперлейкоцитоз в анамнезе).

• Высокий риск осложнений от применения бусуль-фана при ОМЛ и ХМЛ:

— ВОБ;

— геморрагический цистит.

• Необходимость максимальной иммуносупрессии:

— переливание компонентов крови от родственников в анамнезе;

— многочисленные гемотрансфузии в анамнезе, иммунизация;

— гаплоидентичная трансплантация с Т-деплеци-ей.

107

К.Н. Мелкова и др.

• Проведение родственных HLA-идентичных аллогенных трансплантаций с немиелоаблативным кондиционированием при:

— хроническом лимфолейкозе;

— множественной миеломе.

ТОТАЛЬНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ В РОССИИ СЕГОДНЯ

ТО изучается более чем в 100 медицинских центрах мира при лечении гемобластозов, а также диссеминированных форм других онкологических заболеваний. В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН была разработана и применяется с 2007 г. технология ТТО человека фотонным излучением с энергией 6 МэВ, которая не имеет аналогов в России. ТО фотонным излучением подлежат онкогематологические больные перед ТКМ с целью иммуносупрессии и подавления химиорезистентного пула опухолевых клеток.

Дозиметрическое и технологическое обеспечение ТТО человека

Проведение ТТО включает несколько этапов:

• Предлучевая подготовка на рентгеновском симуляторе и компьютерная томография.

• Дозиметрическое планирование и верификация лечебного плана.

• «Отливка» индивидуальных защитных блоков для экранирования легких.

• Облучение больного с комплексным дозиметрическим обеспечением.

Облучение проводится на ускорителе электронов СЛ75-5-МТ № 117025 с максимальной энергией фотонного излучения 6 МэВ (рис. 1). Размер поля по шкале коллиматора составляет S = 20 X 40 см2 и на расстоянии 5,5 м соответствует полному размеру тела человека. Суммарная доза на легкие составляет 8 Гр. Облучение проводится в положении больного лежа на боку с фиксацией в вакуумном матрасе, использованием тканеэквивалентных «болюсов» (сухой рис) на специальной кровати за экраном из плексигласа с закрепленными на нем защитными блоками (рис. 2). Расчет мониторных единиц осуществляется на системе планирования Helax по данным рентгеновского спирального томографа. Точка дозирования располагается на уровне средней сагиттальной плоскости, в центре поперечного сечения на уровне пупка. Доза подводится с двух сторон с равным вкладом. На рис. 3 приведено дозное распределение, полученное на системе планирования Helax в 3D-системе координат на уровне легких.

При подготовке и проведении методики ТТО используется следующее дозиметрическое оборудование: анализатор дозного поля «Голубой фантом» (Швеция) (рис. 4), электрометры Dose1 (Швеция) и Keithley (Англия), фантом тела человека Alderson Rando (США) для финальной дозиметрической проверки разработанной методики ТТО человека в реальных условиях облучения (рис. 5), тканеэквивалентный материал «твердая вода» (США), 50 термолюминесцентных дозиметров (ТЛД) на основе LiF без активаторов (США), полупроводниковые детекторы (Швеция).

Дозиметрическое обеспечение ТТО человека на подготовительном этапе включает получение дозиметрической информации о распределении дозы в условиях реальной геометрии ТО и рассеяния вдоль стены

каньона ускорителя на расстоянии 5,5 м от источника излучения (глубинные характеристики и профили) (рис. 6). Эти характеристики позволяют визуализировать радиационные границы поля облучения в оговоренных условиях. По полученным дозиметрическим данным в зону равномерного облучения можно поместить пациента, рост которого не превышает 185 см. Кроме того, необходимо получить дозиметрическую информацию о глубинном распределении дозы во всех поглотителях, используемых при облучении: церро-бенде, плексигласе, «болюсе». Это важно сделать для правильного расчета и учета поглощающих свойств всех физических материалов, попадающих в поле облучения. Также следует откалибровать все используемые средства детектирования в условиях рассеянного излучения, провести многоэтапные контрольные измерения с помощью ТЛД и других детектирующих устройств в фантоме тела человека.

Чрезвычайно важным этапом дозиметрической подготовки служит изготовление индивидуальных защитных блоков на легкие. Для этого используются данные, полученные во время предлучевой подготовки на рентгеновском симуляторе и спиральном компьютерном томографе, тщательно обработанные врачом-радиологом. Блоки на легкие изготавливаются из сплава церробенд (рис. 7). Лекала и изображения легких вносятся в компьютер «Фабрики блоков» — полуавтоматической установки (производства SIEMENS), включающей систему с программным обеспечением EASY-CUT для вырезания формы блока (матрицы) в пенопласте, емкость для плавления материала отливки (церробенд, типографский сплав) в комплексе с рабочей платформой с максимальной температурой плавления 120 °С, слитки церробенда (рис. 8). Работа устройства осуществляется с помощью персонального компьютера и позволяет избежать вырезания блоков вручную, снизить объем вредных испарений при резке матрицы из пенопласта, использовать пленку с нанесенными контурами блоков, а также автоматизировать процедуру вырезания при передаче изображения контуров по сети. Устройство включает лазерную систему выравнивания и правильного размещения блока из пенопласта, жидкокристаллический дисплей, позволяющий визуализировать силу тока при нагревании вырезающей струны, а также регулирующий потенциометр. На мониторе управляющего компьютера выбираются геометрические параметры пучка, расстояние до поверхности больного, расстояние от источника до подставки для блоков, необходимая скорость вырезания, номер параллельного порта подключения устройства EASY-CUT к персональному компьютеру. Также выбирается ширина шага вырезания для двух противолежащих шаговых двигателей для перемещения струны, что гарантирует отсутствие ее разрыва при движении двигателей. В компьютер вносится информация о пациенте, характеристики пучка: расстояние от источника до поверхности, расстояние до подставки, размеры поля относительно оси пучка, общие размеры поля. Затем блоки отливаются, остывают.

Готовые индивидуальные блоки больного размещаются на пленке и подвешиваются на экране из плексигласа (см. рис. 2 и 7). Контроль положения блоков относительно легких пациента осуществляется с помощью

108

Клиническая онкогематология

Тотальное облучение при ТКМ

Рис. 1. Ускоритель электронов СЛ75-5-МТ № 117025 с энергией фотонного излучения 6 МэВ

Рис. 2. Положение больного на терапевтическом столе: лежа на боку с фиксацией в вакуумном матрасе и «болюсами» за экраном из плексигласа с закрепленными на нем защитными блоками из церробенда

Рис. 3. Изодозное распределение на уровне легких

Рис. 4. Анализатор дозного поля «Голубой фантом»

Рис. 5. Фантом тела человека Alderson Rando (США) с ТЛД внутри, уложенный на каталку в вакуумный матрас в условиях, идентичных облучению пациента. На переднем плане развернутая на 90° головка ускорителя электронов

Рис. 6. Объединенный полупрофиль для открытого поля S = 40 х 40 см в геометрии тотального облучения, полученный с помощью анализатора дозного поля

Рис. 7. Готовые защитные блоки из церробенда

Рис. 8. Емкость для плавления материала отливки (церробенд, типографский сплав) в комплексе с рабочей платформой и матрицей в пенопласте для заливки блоков

www.medprint.ru

109

К.Н. Мелкова и др.

Рис. 9. Контрольная гаммаграмма положения индивидуальных блоков относительно легких пациента в положении на боку

гаммаграмм во время каждого сеанса облучения (рис. 9). Сеанс облучения больного начинается только в случае адекватного совпадения краев блоков и границ легких на гаммаграмме. В качестве фиксирующего пациента устройства используются вакуумные матрасы, необходимое давление в которых поддерживается с помощью специального насоса.

Во время облучения обязательно осуществляется контроль дозы на коже с использованием прямо показывающих полупроводниковых детекторов (рис. 10) и ионизационной камеры. Данные натурной дозиметрии пересчитываются в дозу на оси тела пациента в соответствии с индивидуальным планом облучения. Оценивается доза на легкие и другие органы. При процедуре предусматривается присутствие 2 физиков, 1—2 лучевых терапевтов, врача-реаниматолога или врача-гематолога со стажем работы с ТТО, т. е. команды специалистов из 4 — 5 человек.

В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН впервые в России была разработана и применена технология ТТО человека на ускорителе электронов. Проведено ТО у 24 пациентов. Статистика результатов in vivo дозиметрии в указанной группе пациентов показала, что среднее значение дозы на кожу в открытом поле составило 10,56 Гр, что соответствует 88 % по отношению к очаговой дозе. Среднее значение дозы, поглощенной в легких под блоком для той же группы, было 8,47 Гр, что укладывается в требуемый диапазон толерантности (8—9 Гр). Кроме того, усовершенствованы некоторые этапы технологической цепочки, устранены многие неточности и недостатки. Отработаны организационные вопросы взаимосвязи смежных служб.

Клинические аспекты ТТО

Выполнение ТТО в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН было начато с 2007 г. в рамках классического миелоаблативного режима кондиционирования ТТО/Су перед аллогенной родственной идентичной ТКМ, выполняемой в качестве терапии «спасения». Доза облучения составила 12 Гр (6 фракций за 3 дня) с экранированием легких. Облучению подверглись 2 мужчин в возрасте 19 и 23 лет с рефрактерным ОЛЛ в фазе прогрессирования. Была показана удовлетворительная переносимость ТТО даже у пациентов с рефрактерным рецидивом и множественными предшествующими курсами ХТ в анамнезе. Кроме того, у одного из больных ТО предшествовала локальная ЛТ 110

г

Рис. 10. Контроль дозы на коже с использованием прямо показывающих полупроводниковых детекторов

на область голени в суммарной дозе 40 Гр. Летальности, связанной с ТКМ, не было. Непосредственным эффектом аллогенной ТКМ в обоих случаях было получение полной ремиссии заболевания, которая, однако, оказалась короткой. Рецидивы лейкоза развились через 3,4 и 4,7 мес. соответственно, что совпадает с литературными данными. Оба пациента умерли от рецидива через 5 и 6 мес. после ТКМ.

С учетом опыта лечения 2 пациентов ТТО стали использовать только у пациентов с гемобластозами неблагоприятного прогноза в ремиссии заболевания. В нашу задачу входило также освоение режимов кондиционирования, содержащих ТТО в низких и промежуточных дозах.

С 2007 г. ТТО в рамках режима кондиционирования перед аллогенной (11 случаев) или аутологичной (13 случаев) ТКМ было выполнено у 24 больных (13 мужчин и 11 женщин) в возрасте 19—54 лет (медиана 35 лет). Интенсивность ТТО была разной — от фТТО в дозе 12 Гр (11 человек) до ТТО в дозе 2 Гр (2 человека); промежуточные дозы ТТО находились в диапазоне от 4 до 8 Гр (11 человек). Летальность, связанная с ТКМ, в первые 100 дней после ее проведения составила 4 %. Смерть одной больной с множественной миеломой констатирована в день +59 от острой РТПХ IV степени тяжести, рефрактерной к кортикостероидам. Угрожающих жизни осложнений кондиционирования не наблюдалось ни в одном случае.

Аллогенные ТКМ

Немиелоаблативный режим ТТО в дозе 2 Гр + флударабин был применен в 2 случаях в рамках тандемной трансплантации при аллогенной ТКМ у больных множественной миеломой в возрасте 53 и 54 года, рефрактерных к стандартной химиотерапии, с длительным предшествующим лечением. Источником гемопоэтических стволовых клеток в обоих случаях был КМ. Серьезных ранних осложнений не было. К дню +28 был достигнут 100%-й донорский химеризм. Одна пациентка умерла от острой РТПХ. Другой пациент находится под наблюдением тот же срок в ремиссии множественной миеломы с донорским кроветворением без признаков РТПХ.

Миелоаблативный режим сниженной интенсивности (ТТО в дозе 5,5 Гр за 1 фракцию + Су 120 мг/кг) использовался у 3 пациентов 50 лет с сопутствующей патологией перед аллогенной ТКМ (2 человека). Можно

Клиническая онкогематология

Тотальное облучение при ТКМ

Таблица 4. Сравнительные результаты трансплантации костного мозга при острых лейкозах с неблагоприятным прогнозом с миелоаблативными режимами кондиционирования (собственные данные)

Тип ТКМ Режим кондиционирования Число наблюдений Летальность в связи с ТКМ, % Частота рецидивов, % Безрецидивная 2-летняя выживаемость, % Сроки наблюдения, мес.

Аллогенная ТТО-содержащий 4 0 0 100 15

Bu/Су 6 17 33 50 19

Аутологичная ТТО-содержащий 8 0 25 75 20

Bu/Су 5 20 60 20 5

отметить низкую токсичность такой подготовки. У 1 больной (ОМЛ FLT-3+) развился рецидив через 6 мес. после трансплантации; ХТ и переливание лимфоцитов донора позволили достичь вторую ремиссию, однако в дальнейшем пациентка умерла от рецидива лейкоза через 16 мес. после ТКМ. Больной ОЛЛ из группы высокого риска умер от осложнений хронической РТПХ через 5 мес. после ТКМ. Один больной (стандартный прогноз ОМЛ) остается под наблюдением в течение 2 лет в ремиссии после ТКМ.

Миелоаблативные режимы, содержащие ТТО, использовались при аллогенных ТКМ у пациентов с острыми лейкозами неблагоприятного прогноза (2 — ОЛЛ, 1 — ОМЛ, 1 — бифенотипический) в двух вариантах: фТТО в дозе 12 Гр + Су 120 мг/кг (2 человека) и фТТО в дозе 4Гр + Вu 16 мг/кг + флударабин 250 мг/м2 (2 человека). Все они остаются под наблюдением в полной ремиссии лейкоза в срок от +2 до +27 мес. (медиана 15 мес.). В контрольной группе (6 человек) также плохого прогноза (4 — ОМЛ, 2 — ОЛЛ) с кондиционированием Bu/Су отмечено 2 рецидива в сроки 4 и 5 мес. Летальный исход в ремиссии через 7 мес. после ТКМ констатирован у 1 пациента. Остаются под наблюдением в полной ремиссии в сроки +33, +34 и +35 мес. после ТКМ 3 больных. Результаты представлены в табл. 4.

Аутологичные ТКМ

Аутологичные ТКМ выполнялись больным ОМЛ с неблагоприятным прогнозом при отсутствии аллогенного родственного или неродственного донора. Контрольная группа больных, как и при аллогенных ТКМ, получала кондиционирование Bu/Су (5 человек). В группе ТО использовался классический миелоаблативный режим фТТО в дозе 12 Гр + Су 120 мг/кг (3 человека) и миелоаблативные режимы сниженной интенсивности, содержащие фТТО в дозе 8 Гр (2 человека) или ТТО в дозе 5 Гр однократно в сочетании с ХТ (3 человека). Наибольшей токсичностью обладал режим ТТО 5 Гр + мелфалан 140 мг/м2 + VP-16 30 — 60 мг/кг. В группе Bu/Су из 5 человек в ранний срок после ТКМ отмечено 3 рецидива (через 4, 5 и 12 мес. после ТКМ) и констатирована смерть 1 больного в ремиссии (через 5 мес.). Остается под наблюдением в ремиссии только 1 больная ( + 2 мес. после ТКМ). В группе ТТО-содержащих режимов кондиционирования, несмотря на снижение их интенсивности в большинстве случаев (5 из 8 человек), частота рецидивов была ниже (см. табл. 4). Отмечено 2 рецидива (через 5 и 6 мес. после ТКМ). Остаются под наблюдением 6 больных в ремиссии длительностью +1, + 15, +24, +30, +45 и +55 мес. после трансплантации.

Аутологичные трансплантации были выполнены у пациентов с неходжкинскими лимфомами с не-

www.medprint.ru

благоприятным прогнозом для консолидации первой ремиссии, полученной после ХТ второй линии (3 человека), лимфомы зоны мантии (1 человек) и консолидации второй ремиссии (1 человек). Консолидация первой ремиссии проводилась с классической подготовкой фТТО в дозе 12 Гр + Су 120 мг/кг, все пациенты остаются под наблюдением в полной ремиссии в сроки +17, +45, +50 и +53 мес. после ТКМ. Во второй ремиссии умерла одна больная после рецидива лимфомы через 3 мес. после ТКМ со сниженной до 8 Гр дозой фТТО.

Необходимо отметить, что все пациенты, пережившие трансплантацию и остающиеся в состоянии ремиссии заболевания, трудоспособны и ведут активный образ жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, можно констатировать, что ТТО остается одним из основных режимов кондиционирования при ряде гемобластозов, и в первую очередь при острых лейкозах. До настоящего времени ни один химиотерапевтический режим не превзошел ТТО по эффективности. Улучшение качества сопроводительной терапии сделало проведение ТТО более безопасным. Приобретение соответствующего опыта трансплантационными центрами также способствует снижению посттрансплантационных рисков. Разработка и внедрение режимов сниженной интенсивности расширили контингент больных, подлежащих лечению с использованием этого метода. Однако техническая сложность выполнения методик ТТО и высокая стоимость процедуры продолжают существенно ограничивать их широкое применение.

До сих пор ТТО считается методикой, имеющей отличительные особенности в разных клиниках (по источникам ИИ, мощности, равномерности, энергии фотонов и методикам облучения). Логично предположить, что необходимы исследования для изучения значения, их отличий и влияния на эффективность и возможные осложнения. Даже по нашему небольшому опыту можно отметить различный спектр и выраженность непосредственных органных побочных эффектов ТТО при использовании разных источников ИИ (цезиевая установка или ускоритель электронов). В настоящее время сравнительные исследования не проводятся и не планируются. Зачастую клиницисты-трансплантологи даже не знают источника ИИ и других характеристик облучения в своем центре. Несмотря на то что ТТО — самый старый режим кондиционирования при ТКМ, он, как и любой другой метод, находится на стыке разных дисциплин (радиобиология, радиология, гематология и др.) и остается, как ни странно, плохо изученным. Субъективные оценки ТТО противоречивы, что во многом объясняется отсутствием проспективных

111

К.Н. Мелкова и др.

хорошо организованных многоцентровых исследований и ограниченным числом центров, где имеются возможности выполнения этого метода. Литературные данные также существенно различаются.

Тем не менее фундаментальные исследования в эксперименте в сочетании с клиническим опытом дают надежду на получение новой информации и, возможно, дальнейшее развитие этого направления медицины, т. к. понятно, что все возможности тотального облучения к настоящему времени остаются не полностью использованными.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гозенбук ВЛ. Дозовая нагрузка на человека в полях гамма-нейтронного излучения. М.: Атомиздат, 1978.

2. Иванов В.И. Курс дозиметрии. М.: Энергоатомиздат, 1988.

3. Кеирим-Маркус И.Б. Эквидозиметрия. М.: Атомиздат, 1980.

4. Комар В.Е., Хансон К.П. Информационные макромолекулы при лучевом повреждении клеток. М.: Атомиздат, 1980.

5. Моисеев А.А., Иванов В.И. Справочник по дозиметрии и радиационной гигиене. М.: Атомиздат, 1984.

6. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. М.: Высшая школа, 1988.

7. Senn N. Case of splenomedullary leukemia successfully treated by use of roentgen ray. Med. Res. 1903; 64: 281-92.

8. Heineke H. Experimentelle Untersuchungen uber die Einwirkund der Rontgenstrahlen auf das Knochenmark, nebst einige Bemerkungen uber die Rontgentherapie der Leukamie und Pseudoleukamie und des Sarcoms. Deutsche Zeitschr. fur Chirurg. 1905; 78: 196-231.

9. Teschendorf W. Uber Bestrahlungen des ganzen menshlichen Korpers bei Blutkrankenheiten. Strahlentherapie 1925; 26: 720-8.

10. Hueblein A.C. A preliminary report on continuous irradiation of the entire body. Radiology 1932; 18: 1051-62.

11. Medinger F.G., Craver L.E. Total body irradiation. Am. J. Roentgenol. 1942; 48: 651-71.

12. Lorenz E, Uphoff D, Reid T.R. et al. Modification of irradiation injury in mice and guinea pigs by bone marrow injections. J. Nat. Cancer Inst. 1951; 12: 197-201.

13. ThomasE.D., Ferrebee J.W. Transplantation of marrow and whole organs: experiences and comments. Canad. Med. Ass. J. 1962; 86: 435-44.

14. Thomas E.D., Lochte H.L. Jr., Lu W.C., Ferrebee J.W. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N. Engl.

J. Med. 1957; 257(11): 491-6.

15. Mathe G, Jammet H, Pendic B. et al. Transfusions et greffes de moelle os-seuse homologue chez des humains irradies a hautes dose accidentellem-ment. Rev. Fr. Etudes Clin. Biol. 1959; 4: 226-38.

16. Sahler O.D. Development of a room specifically designed for total-body irradiation. Radiology 1959; 72: 266.

17. Thomas E.D., Lochte H.L., Ferrebee J.W. Irradiation of the entire body and marrow transplantation. Some observations and comments. Blood 1959; 14(1): 1-23.

18. Bortin M.M. A compendium of reported human bone marrow transplants. Transplantation 1970; 9(6): 571-87.

19. Mathe G, Amiel H, Scharzenberg L. et al. Adoptive immunotherapy of acute leukemia: experimental and clinical results. Cancer Res. 1965; 25: 1525-31.

20. Thomas E.D., Lochte H.L. Jr., Caanon J.H. Supralethal whole body irradiation and isologous marrow transplantation in man. J. Clin. Investig. 1959; 38: 1709-16.

21. Thomas E.D., Rudolph R.H., Fefer A. et al. Isogeneic marrow grafting in man. Exp. Hematol. 1971; 21: 16-7.

22. Beard A.G., Barnhard H.J., Ross S.W. Acute leukemia treated by irradiation and marrow transplant. J. Pediat. 1959; 55.

23. Atkinson I.B. Therapy of acute leukemia by whole body irradiation and bone marrow transplantation from an identical normal twin. Blood 1959; 14: 228-261.

24. Haurani F. Attempt of transplantation of human bone marrow in patients with acute leukemia and pother marrow depletion disorder. Am. J. Med. 1960; 28: 794-806.

25. Arient M. On the treatment of acute leukemia by massive whole body irradiation combined with subsequent bone marrow transfusion. A case report. Neoplasma 1960; 7: 295-304.

26. Pegg D.E. The clinical application of bone marrow grafting. UK, 1962.

27. Santos G.W. Marrow transplantation in man following cyclophosphamide. Transplant. Proc. 1971; 3: 400-4.

28. Santos G.W. Immunosupression for clinical marrow transplantation. Semin. Hematol. 1974; 11: 341-51.

29. Thomas E.D., Buckner C.D., Rudolph R.H. et al. Allogeneic Marrow Grafting for Hematologic Malignancy Using HLA Matched Donor-Recipient Sibling Pairs. Blood 1971; 38: 267-87.

30. Storb R., Rudolph R.H., Thomas E.D. Marrow grafts between canine siblings matched by serotyping and mixed leukocyte culture. J. Clin. Invest. 1971; 50:1272-5.

31. Bernard J.C., Jacquillat C, Well M. Treatment of the acute leukemias. Semin. Hematol. 1972; 9: 191.

32. Thomas E.D., Buckner C.D., Banaji M. et al. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation and allogenic bone marrow transplantation. Blood 1977; 49: 511-33.

33. Thomas E.D., Buckner C.D., Clift R.A. et al. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukaemia in first remission. N. Engl. J. Med. 1979; 301: 597-9.

34. Horovitz M.E., Kinsella T.J., Wexler L.H. et al. TBI and autologous bone marrow transplant in the treatment of high- risk Ewing’s sarcoma and rhabdomyosarcoma. J. Clin. Oncol. 1993; 11(10): 1911-8.

35. Durelli L, Ferrio M.F., Urgesi A. et al. TBI for myasthenia gravis: a longterm follow-up. Neurology 1993; 43(11): 2215-21.

36. Chassard J.L., Martinent L, Bady В. et al. Role of irradiation as a treatment for myasthenia gravis. A review of about 30 cases. Bull. Cancer Radiother. 1992; 79(2): 137-48.

37. Cherin P, Herson S, Coutellier A. et al. Failure of TBI in polymyositis: report of three cases. Br. J. Rheumatol. 1992; 31(4): 282-3.

38. Патент № 2159135 от 20.11.2000 г. Способ тотального облучения тела пациента. ЦНИРИ МЗ РФ.

39. Патент № 2361634 от 08.04.2008 г. Способ тотального облучения тела пациента. ФГУ «РНЦРХТ Росмедтехнологий».

40. Wheldon T.E. The radiobiological basis of total body irradiation. Br. J. Radiol. 1997; 70: 1204-7.

41. Материалы IV ежегодного Российского онкологического конгресса. 21-23 ноября 2000 г., Москва.

42. Lowenthal R.M., Park D.S. The use of dextran as an adjunct to granulocyte collection with the continuous-flow blood cell separation. Transfusion 1975; 15(1): 23-7.

43. Hogby D.J., Henderson E.S., Burnett D. et al. Filtration leukapheresis: effect of donor stimulation with dexamethasone. Blood 1977; 50(5): 953-9.

44. Bleyer W.A., Blaese R.M., Bujak J.S. et al. Long-term remission from acute myelogenous leukemia after bone marrow transplantation and recovery from acute graft-versus-host reaction and prolonged immunoincompetence. Blood 1975; 45: 171-81.

45. Tae H.K., Faiz M.K., Galvin J.M. A report of the work party: comparison of total body irradiation techniques for bone marrow transplantation. Intern. J. Radiol. Oncol. Biol. Phys. 1980; 6: 779-83.

46. Neiman P.E., Reeves W, Ray G. et al. A prospective analysis of interstitial pneumonia and opportunistic viral infection among recipients of allogeneic bone marrow grafts. J. Infect. Dis. 1977; 136: 754-67.

47. Deeg H.J., Flournoy N, Sullivan K.M. et al. Cataracts after total body irradiation and marrow transplantation: a sparing effect of dose fractionation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984; 10(7): 957-64.

48. Deeg H.J., Storb R, Thomas E.D. Bone marrow transplantation: a review of delayed complications. Br. J. Haematol. 1984; 57(2): 185-208.

49. Thomas E.D., Buckner C.D., Clift R.A. et al. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukemia in first remission. N. Engl. J. Med. 1979; 301: 597-9.

50. Schwarzenberg L, Mathe G, Schneider M. et al. Attempted adoptive immunotherapy of acute leukaemia by leucocyte transfusions. Lancet 1966; 2(7459): 365-8.

51. Vriesendorp H.M. Engraftment of haemopoietic cells. In: Bone Marrow Transplantation, Biological Mechanisms and Clinical Practice. Ed. by D.W. Van Bekkum, В. Lowenberg. New York: Dekker, 1985: 73-145.

52. Barrett A.J., Horovitz M.M., Gale R.P. et al. Marrow transplantation for ALL: factors affecting relapse and survival. Blood 1989; 74: 862-71.

53. Gorin N.-C, Labopin M, Boiron J.-M. et al. Results of Genoidentical Hemopoietic Stem Cell Transplantation With Reduced Intensity Conditioning for Acute Myelocytic Leukemia: Higher Doses of Stem Cells Infused Benefit Patients Receiving Transplants in Second Remission or Beyond—The Acute Leukemia Working Party of the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3959-66.

54. Slavin S., Nagler A., Naparstek E. et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998; 91: 756-63.

55. McSweeney P.A., Niederwieser D, Shizuru J.A. et al. Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood 2001; 97: 3390-400.

56. Diaconescu R, Flowers C.R., Storer B. et al. Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared with myeloablative conditioning before hematopoietic cell transplantation from HLA-matched related donors. Blood 2004; 104: 1550-8.

57. Alyea E.P., Kim H.T., Ho V. et al. Comparative outcome of nonmyeloabla-tive and myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients older than 50 years of age. Blood 2005; 105: 1810-4.

112

Клиническая онкогематология

Тотальное облучение при ТКМ

58. Wong R., Giralt S.A., Martin T. et al. Reduced-intensity conditioning for unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation as treatment for myeloid malignancies in patients older than 55 years. Blood 2003; 102: 3052-9.

59. Bertz H., Potthoff K., Finke J. Allogeneic stem-cell transplantation from related and unrelated donors in older patients with myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 1480-4.

60. Sandmaier B.M., Maris M.B., Maloney D.G. et al. Hematopoietic cell transplants (HCT) from HLA-matched related (MRD) and unrelated (URD) donors for patients with hematologic malignancies using low-dose TBI conditioning. Blood 2005; 106: 194a.

61. Baron F., Storb R., Storer B.E. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) with nonmyeloablative conditioning after failed myeloablative HCT. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4150-7.

62. Niederwieser D., Maris M., Shizuru J.A. et al. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases. Blood 2003; 101: 1620-9.

63. Appelbaum F.R., Forman SJ., Negrin R.S., Blume K.G. Hematopoietic Cell Transplantation, 4th edn. Malden: Blackwell Publishing Ltd., 2009: 1044-58.

64. Blum W., Brown R., Lin H.-S. et al. Low-dose (550 cGy), single-exposure total body irradiation and cyclophosphamide: Consistent, durable engraft-ment of related-donor peripheral blood stem cells with low treatment-related mortality and fatal organ toxicity. Biol. Blood Marrow Transplant. 2002; 8(11): 608-18.

65. Girgis M., Hallemeier C., Blum W. et al. Chimerism and clinical outcomes of 110 recipients of unrelated donor bone marrow transplants who underwent conditioning with low-dose, single-exposure total body irradiation and cyclophosphamide. Blood 2005; 105: 3035-41.

66. Maris M.B., Niederwieser D., Sandmaier B.M. et al. HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for patients with hematologic malignancies. Blood 2003; 102: 2021-30.

67. Cornelissen J.J., Carston M., Kollman C. et al. Unrelated marrow transplantation for adult patients with poor-risk acute lymphoblastic leukemia: strong graft-versus-leukemia effect and risk factors determining outcome. Blood 2001; 97: 1572-7.

68. Scheffold C., Silling G., Buchner T. et al.; for the Cooperative German Transplant Study Group. Conditioning with 8-Gy total body irradiation and fluda-rabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Blood 2005; 106: 3314-21.

69. Cooke K.R., Yanik G. Acute lung injury after allogeneic stem cell transplantation: is the lung a target of acute graft-versus-host disease? Bone Marrow Transplant. 2004; 34: 753-65.

70. Della V.A., Ferreri A.J., Annaloro C. et al. Lethal pulmonary complications significantly correlate with individually assessed mean lung dose in patients with hematologic malignancies treated with total body irradiation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 52: 483-8.

71. Thomas E.D., Clift R.A., Hersman J. et al. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukemia in first remission using fractionated or singledose irradiation. Int. J. Rad. Biol. Phys. 1981; 8: 817-21.

72. Deeg H.J., Sullivan K.M., Buckner C.D. et al. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukemia in first remission: toxicity and long-term followup of patients conditioned with single dose or fractionated total body irradiation. Bone Marrow Transplant. 1986; 1: 151-7.

73. Demirer T., Petersen F.B., Appelbaum F.R. et al. Allogeneic marrow transplantation following cyclophosphamide and escalating doses of hyperfractionated total body irradiation in patients with advanced lymphoid malignancies: a Phase I/II trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995; 32: 1103-9.

74. Clift RA., Buckner C.D., Appelbaum F.R. et al. Allogeneic Marrow Transplantation in Patients With Acute Myeloid Leukemia in First Remission: A Randomized Trial of Two Irradiation Regimens. Blood 1990; 76: 1867-71.

75. Clift R.A., Buckner C.D., Appelbaum F.R. et al. Long-Term Follow-Up of a Randomized Trial of Two Irradiation Regimens for Patients Receiving Allogeneic Marrow Transplants During First Remission of Acute Myeloid Leukemia. Blood 1998; 92: 1455-6.

76. Girinsky T., Benhamou E., Bourhis J.-H. et al. Prospective Randomized Comparison of Single-Dose Versus Hyperfractionated Total-Body Irradiation in Patients With Hematologic Malignancies. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 981-6.

77. Frassoni F., Scarpati D., Bacigalupo A. The effect of total body irradiation dose and chronic graft-versus-host disease on leukaemic relapse after allogeneic bone marrow transplantation. Br. J. Haematol. 1989; 73: 211-6.

78. Lamparelli T., Bruno B., Barra S. et al. Low-dose fractionated total body irradiation (TBI) adversely affects prognosis of patients with leukemia receiving an HLA-matched allogeneic bone marrow transplant from an unrelated donor (UD-BMT). Bone Marrow Transplant. 2002; 30: 717-23.

79. Lamparelli T., Van Lint M.T., Gualandi F. et al. Bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia (CML) from unrelated and sibling donors: single center experience. Bone Marrow Transplant. 1997; 20: 1057-62. www.medprint.ru

80. Kiehl M.G., Kraut L., Schwerdtfeger R. et al. Outcome of Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Adult Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia: No Difference in Related Compared With Unrelated Transplant in First Complete Remission. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 2816-25.

81. Delic J., Magdelenat H., Barbaroux C. et al. In vivo induction of apoptosis in human lymphocytes by therapeutic fractionated irradiation. Br. J. Radiol. 1995; 68: 997-1003.

82. Mollee P., Gupta V., Song K. et al. Long-term outcome after intensive therapy with etoposide, melphalan, total body irradiation and autotransplant for acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2004; 33: 1201-8.

83. Socie G., Salooja N., Cohen A. et al. For the Late Effect Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2003; 101: 3373.

84. Deeg H.J., Socie G. Malignancies After Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Many Questions, Some Answers. Blood 1998; 91: 1833-44.

85. Aschan J. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: current status and future outlook. Br. Med. Bull. 2006: 1-14.

86. Santos G.W., Tutschka P.J., Brookmeyer R. et al. Marrow transplantation for acute non-lymphocytic leukemia after treatment with busulfan and cyclophosphamide. N. Engl. J. Med. 1983; 309: 1347-53.

87. Geller R.B., Saral R., Piantadosi S. et al. Allogeneic bone marrow transplantation after high dose busulfan and cyclophosphamide in patients with acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1989; 73: 2209-18.

88. Biggs J.C., Szer J., Crilley P. et al. Treatment of chronic myeloid leukemia with allogeneic bone marrow transplantation after preparation with BuCy2. Blood 1992; 80: 1352-7.

89. Copelan E.A., Biggs J.C., Thompson J.M. et al. Treatment for acute myelocytic leukemia with allogeneic bone marrow transplantation following preparation with BuCy2. Blood 1991; 78: 838-43.

90. Blaise D., Maraninchi D., Archimbaud E. et al. Allogeneic bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia in first remission: A randomized trial of a busulfan-cytoxan versus cytoxan-total body irradiation as preparative regimen: A report from the Groupe d’Etudes de la Greffe de Moelle Osseuse. Blood 1992; 79: 2578.

91. Ringden O., Ruutu T., Remberger M. et al. A randomized trial comparing busulfan with total body irradiation as conditioning in allogeneic marrow transplant recipients with leukemia—a report from the Nordic Bone Marrow Transplantation Group. Blood 1994; 83: 2723-30.

92. Clift R.A., Buckner C.D., Thomas E.D. et al. Marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: a randomized study comparing cyclophosphamide and total body irradiation with busulfan and cyclophosphamide. Blood 1994; 84: 2036-43.

93. Devergie A, Blaise D., Attal M. et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia in first chronic phase: a randomized trial of busulfan-cytoxan versus cytoxan-total body irradiation as preparative regimen: a report from the French Society of Bone Marrow Graft (SFGM). Blood 1995; 85: 2263-8.

94. Hartman A.R., Williams S., Dillon J.J. Survival, disease-free survival and adverse effects of conditioning for allogeneic bone marrow transplantation with busulfan/cyclophosphamide vs total body irradiation: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant. 1998; 22: 439-43.

95. Blume K.G., Kopecky K.J., Henslee-Downey J.P. et al. A prospective randomized comparison of total body irradiation-etoposide vs busulfan-cy-clophosphamide as preparatory regimens for bone marrow transplantation in patients with leukemia who were not in first remission: a Southwest Oncology Group study. Blood 1993; 81: 2187-93.

96. Socie G., Clift R.A., Blaise D. et al. Busulfan plus cyclophosphamide compared with total-body irradiation plus cyclophosphamide before marrow transplantation for myeloid leukemia: long-term follow-up of 4 randomized studies. Blood 2001; 98: 3569-74.

97. Sullivan K.M., Agura E., Anasetti C. et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin. Hematol. 1991; 28: 250-9.

98. Benyunes M.C., Sullivan K.M., Deeg H.J. et al. Cataracts after bone marrow transplantation: long term follow-up of adults treated with fractionated total body irradiation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995; 32: 661-70.

99. Tichelli A, Gratwohl A, Egger T. et al. Cataract formation after bone marrow transplantation. Ann. Intern. Med. 1993; 119: 1175-80.

100. Ringden O., Remberger M., Ruutu T. et al. Increased risk of chronic graft-versus-host disease, obstructive bronchiolitis, and alopecia with busulfan versus total body irradiation: long-term results of a randomized trial in allogeneic marrow recipients with leukemia. Blood 1999; 93: 2196-201.

101. Litzow M.R., Perez W.S., Klein P.J. et al. Comparison outcome following allogeneic bone marrow transplantation with cyclophosphamide-total body irradiation versus busulphan-cyclophosphamide conditioning regimens for acute myelogenous leukemia in first remission. Br. J. Haematol. 2002; 119: 1115-24.

102. Davies S.M., Ramsay N.K., Klein J.P. et al. Comparison of preparative regimens in transplants for children with acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 340-7.

113

К.Н. Мелкова и др.

103. Dini G., Zecca M., Balduzzi A. et al. No difference in outcome between children and adolescents transplanted for acute lymphoblastic leukemia in second remission. Blood 2011; 118: 6683-90.

104. Marks D.I., Wang T., Perez W.S. et al. The outcome of full-intensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or unrelated donor transplantation in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first and second complete remission. Blood 2010; 116(3): 366-74.

105. Mohty M., Labopin M., Volin L. et al. Brief report clinical trials and observations: Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2010; 116(22): 4439-43.

106. Munker R., Lasarus H.M., Atkinson K. The BMT Data Book, 2nd edn. Cambridge University Press, 2009: 259-300.

114

Клиническая онкогематология