CC BY
105
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Топическая терапия острых инфекций верхних дыхательных путей: старая проблема, новые возможности
Соловей Н.В.1, Протасевич Т.С.2
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск 2Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Solovey N.V.1, Protasevich TS.2
Belarusian State Medical University, Minsk
2Grodno State Medical University, Belarus
Topical therapy of acute upper respiratory tract infections: old problem, current opportunities
Резюме. Представлен обзор последних экспериментальных и клинических данных по эффективности и безопасности перспективных для лечения инфекций верхних дыхательных путей компонентов - препаратов наноколлоидного серебра и экстракта ирландских водорослей (каррагинана) и возможность их применения для топической терапии респираторных заболеваний.
Ключевые слова: острая респираторная инфекция, инфекции дыхательных путей, топическая терапия, наноколлоидное серебро, каррагинан.
Summary. The article presents an overview of recent experimental and clinical data on the efficacy and safety of the perspective components for the treatment of upper respiratory tract infections - nanocolloid silver and extract Irish seaweed (carrageenan) and the possibility of their use for the topical treatment of respiratory diseases.
Keywords: acute respiratory infection, respiratory tract infections, topical therapy nanocollid silver, carrageenan.
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и инфекции верхних дыхательных путей в целом являются наиболее распространенной группой инфекционных заболеваний во всем мире, представляя серьезную проблему для общественного здравоохранения. Дети в среднем переносят 4-8 эпизодов ОРВИ, взрослые - 2-4 эпизода ежегодно [1]. Данные заболевания вызываются разнородной группой вирусов, поражают население всех возрастных групп, в большинстве случаев характери-
зуются легким или среднетяжелым самоограничивающимся течением, но у части пациентов способствуют наслоению вторичных бактериальных осложнений и декомпенсации сопутствующей патологии, что прямо или опосредовано может вести к существенной заболеваемости, временной нетрудоспособности, летальным исходам и значимым экономическим затратам. В США ежегодно регистрируется около 500 млн эпизодов ОРВИ (не включая грипп), при этом совокупные прямые и непрямые затраты, связанные с дан-
35 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2016
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
ной проблемой, составляют около 40 млрд долларов [2]. По меньшей мере 7-17% взрослых и 33% детей с инфекциями верхних дыхательных путей вынуждены обращаться за медицинской помощью [3]. Особенно тяжелое и прогностически неблагоприятное течение ОРВИ отмечается у недоношенных детей, детей до года, лиц пожилого возраста и индивидуумов с иммунодепрессивными состояниями и множественной сопутствующей патологией.
Инфекции верхних дыхательных путей наиболее часто вызываются риновирусами, аденовирусами, ре-спираторно-синтициальным вирусом, вирусами гриппа и парагриппа, коро-навирусами, реже - другими возбудителями (энтеровирусами, метапневмовирусами, бокавирусами и т. д.) [4]. Возможности этиотропной терапии ОРВИ на сегодняшний день крайне ограничены. Так, в арсенале современного врача лишь противовирусные средства в отношении вирусов гриппа (ингибиторы нейраминидазы и блокаторы М2-каналов). При лечении иных респираторных вирусных инфекций основной акцент по-прежнему делается на патогенетическую и симптоматическую терапию, включающую многочисленные лекарственные средства с различной доказательной базой по их эффективности.
В 2014 году в Республике Беларусь зарегистрирован спрей для горла и ротовой полости Аргенто-
септ, содержащий принципиально новую комбинацию компонентов для топической терапии инфекций респираторного тракта (наноколлоид серебра, каррагинан - экстракт ирландских водорослей, глицерин, ментоловое масло). Комбинация наноколлоида серебра и каррагинана может обладать прямым противовирусным действием в отношении разнообразных респираторных вирусов, что не характерно для большинства средств патогенетической и симптоматической терапии заболеваний верхних дыхательных путей. В настоящей публикации рассмотрены данные о роли ключевых компонентов Аргенто-септа в современной клинической практике с акцентом на их эффективность и безопасность.
Наноколлоид серебра. С древних времен известно, что серебро обладает рядом полезных с точки зрения практической медицины эффектов. Соли серебра и его коллоидные растворы активно используются в комплексной терапии для лечения трофических язв, ожогов, хронических ран, для профилактики инфекционных поражений глаз у новорожденных, в виде импрегнированных серебром катетеров и раневых повязок [5]. Широкий спектр противомикробного действия, низкая токсичность и малый риск аллергических реакций, хорошая переносимость обусловили значительный интерес исследователей к данному компоненту; он при-
36 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2016
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
меняется в виде медицинских препаратов местного действия, например протаргола, колларгола и др. [6].
Коллоидные растворы ионов серебра (суспензии мелкодисперсных наночастиц серебра) обладают бактерицидным, противовирусным и противогрибковым действием. Комбинация механизмов действия ионов серебра (нарушение морфологии клеток, инактивация жизненно важных микробных ферментов и денатурация протеинов, конденсация генетического материала и нарушение репликации, ингибирование функции рибосом, генерация радикалов кислорода и оксидативный стресс) быстро нарушает жизнедеятельность микробов, затрудняет выработку у них механизмов устойчивости и делает данный препарат идеальным средством для терапии инфекционных заболеваний [7].
Антибактериальный эффект серебра показан для ряда клинически значимых грамположительных (S.pyogenes, S.aureus, включая его метициллинрезистентные варианты) и грамотрицательных бактерий (Salmonella spp, Shigella spp, A.baumannii, P.aeruginosa, Klebsiella spp., E.coli), в том числе устойчивых к другим антибиотикам [7, 8]. Ингибирование роста микроорганизмов обычно пропорционально концентрации наночастиц серебра, при этом их использование в составе топических лекарственных средств
позволяет повысить эффективность противомикробного воздействия, не увеличивая риск системной токсичности [9]. Наночастицы серебра могут проявлять эффект синергизма при совместном применении с системными антибиотиками даже в отношении полирезистентных бактерий. Так, исследование in vitro продемонстрировало возобновление чувствительности к 7 из 10 антибиотиков у полирезистентного штамма Acinetobacter baumannii при добавлении к антибактериальному средству наночастиц серебра, со снижением минимальных подавляющих концентраций антибиотиков практически в 2000 раз [9].
Определенный практический интерес представляет использование наноколлоидного серебра для терапии инфекций дыхательных путей, ассоциированных с биопленками, классическим примером которых являются хронические тонзилло-фарингиты, отиты, риносинуситы [10-13]. Биопленки представляют собой организованные сообщества микроорганизмов с измененным фенотипом, заключенных в матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ, на поверхности инородных субстратов либо структурах макроорганизма. Бактерии в составе биопленок характеризуются в 100-1000 раз большей устойчивостью к традиционно используемым антибиотиком по
37 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2016
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
сравнению с аналогичными планктонными формами и поэтому практически не отвечают на стандартную антибактериальную терапию [14]. При хронических риносинуситах биопленки на слизистой пазух носа обнаруживаются у 25-100% пациентов, при этом в половине случаев детектируется золотистый стафилококк [15-17]. Наночастицы серебра способны проникать через биопленки, ингибировать их формирование и нарушать структуру, уменьшать продукцию внеклеточных полимерных веществ и оказывать антибактериальное действие, способствуя удалению биопленок [7]. Недавно опубликованное исследование на модели биопленок, содержащих S.aureus, показало значительное уменьшение биомассы бактерий при воздействии наноколлоидного серебра в широком диапазоне концентраций [18]. В другой работе изучались безопасность и эффективность использования интраназального раствора наноколлоидного серебра для терапии хронического риносинусита со стафилококковыми биопленками у овец [19]. Животные, которым проводилась интраназальная терапия растворами с наночастицами серебра, продемонстрировали статистически значимое уменьшение биомассы биопленок во фронтальных пазухах носа по сравнению с группой контроля, в которой проводилась интрана-зальная терапия физиологическим
раствором. Анализ безопасности применения изучаемого раствора не выявил каких-либо существенных изменений в биохимических параметрах и формуле крови, а также клинически явных побочных эффектов. Таким образом, интраназальная терапия растворами наноколлоидного серебра может дополнить современные схемы ведения пациентов не только с острыми, но и с хроническими инфекциями верхних дыхательных путей.
Имеются доказательства (основанные преимущественно на работах in vitro) об ингибирующем влиянии наночастиц серебра на ряд респираторных вирусов (вирусы гриппа и парагриппа, аденовирус, респиратор-но-синтициальный вирус), а также на вирусы гепатита В, герпеса человека 1 и 2 типов, вирус иммунодефицита человека [20-24]. Как антивирусные агенты наночастицы серебра быстро воздействуют на разнообразные вирусы, связываясь с их поверхностными протеинами и нарушая их структуру или функции [25]. Разнообразие механизмов действия в отношении генетически разнородных возбудителей вирусных инфекций в последние годы привлекает внимание ученых к наноколлоидному серебру как к одному из потенциально наиболее перспективных средств с широким противовирусным эффектом [26].
Наноколлоид серебра, входящий в состав изделия медицинского на-
38 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2016
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
значения Аргенто-септ, препятствует размножению микроорганизмов, дезактивируя их ферменты и нарушая структуру и функции поверхностных оболочек и функционирование белков, что способствует их быстрой эрадикации, в том числе в потенциально труднодоступных для антибиотиков локусах инфекции, связанных с образованием биопленок.
Экстракт ирландских водорослей (каррагинан). Каррагинаны являются представителем группы линейных, сульфатированных полисахаридов, которые содержатся в некоторых видах красных водорослей, найденных возле берегов Ирландии (в частности, в водорослях Chondrus crispus, «ирландский мох»). Данные вещества широко используются в пищевой, косметической и фармацевтической промышленности в качестве эмульгатора и связующего вещества при изготовлении таких продуктов, как мороженое, различные гели, зубные пасты и т. д. [27]. Недавние исследования in vitro и in vivo показали, что каррагинаны также обладают противовирусным эффектом в отношении ряда разнородных вирусов, включая вирус гриппа А [28-31], респираторно-синтициальный вирус, коронавирус [31], энтеровирус 71 типа [32], риновирус [31, 33], вирус папилломы человека [34].
Каррагинан представляет собой крупный полимер, не проникающий
в системный кровоток после нанесения на слизистые оболочки дыхательных путей. Таким образом, его противовирусные свойства основаны на прямом физическом воздействии на респираторные вирусы [31]. Три рандомизированных клинических исследования подтвердили эффективное влияние назальных спреев, содержащих каррагинан, на скорость разрешения симптомов респираторного заболевания, а также доказали его противовирусную активность [35-37].
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование R. Eccles et al. включало 35 лиц старше 18 лет с ранними симптомами острой респираторной инфекции, получавших интрана-зально спрей с иота-каррагинаном в физиологическом растворе трижды в день в течение четырех дней [35]. Назначение каррагинана сопровождалось статистически значимым уменьшением симптомов заболевания верхних дыхательных путей (оценивались по трем валидирован-ным шкалам) и вирусной нагрузки в назальном отделяемом. В данной группе пациентов также отмечалось достоверное снижение уровня девяти провоспалительных цитокинов в лаваже из носовой полости по сравнению с группой контроля.
Другое двойное слепое рандомизированное плацебо-контроли-руемое исследование (T Fazekas et
39 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2016
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
al.) включало 153 ребенка (средний возраст 5 лет) с симптомами острой респираторной инфекции. Сравнивалась эффективность применения интраназального спрея с каррагинаном против плацебо (0,9% физиологический раствор) [37]. Использование каррагинана сопровождалось статистически значимым уменьшением времени до выздоровления (7,6 дней против 9,4 дней, р=0,038), уменьшением вирусной нагрузки в назальном отделяемом (р=0,026) и более низкой частотой вторичных инфекций, вызванных другими вирусами (р=0,046). Терапия не сопровождалась какими-либо нежелательными эффектами в сравнении с группой плацебо.
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование M. Ludwig et al. включало 211 пациентов с ранними симптомами острого респираторного заболевания, получавшими интра-назально каррагинан 3 раза в день в течение 7 дней, по сравнению с группой контроля, получавшей интрана-зально 0,9% физиологический раствор [36]. У пациентов с лабораторно верифицированной острой вирусной инфекцией, соблюдавших протокол исследования, разрешение симптомов инфекции наблюдалась на 2,1 дня быстрее по сравнению с группой плацебо (р=0,037). Титр вирусов в назальном содержимом, определяемый между 1 и 3-4 днем терапии,
также был статистически значимо меньше в группе лечения по сравнению с группой контроля.
В 2014 г. опубликован объединенный детальный анализ двух вышеприведенных исследований T Fazekas et al. и M. Ludwig et al. [31]. В исследование вошли 254 пациента с подтвержденной вирусной инфекцией верхних дыхательных путей (126 пациентов в группе лечения, 128 пациентов в группе плацебо). Проводилась оценка следующих параметров: длительность заболевания, количество пациентов с рецидивами, число респираторных вирусов и их титр в назальном содержимом на момент включения в исследование (визит 1) и через 3-5 дней (визит 2). У пациентов, получавших лечение назальным спреем, содержащим каррагинан, установлено значительное (почти на 2 дня) сокращение продолжительности заболевания (р<0,05), а также значительно меньшее число рецидивов в течение 21-дневного периода наблюдения (р<0,05). Уменьшение титров вируса между первым и вторым визитами было значительно более выраженным в группе каррагинана (р<0,05). В обоих исследованиях подтвержденная вирусная инфекция верхних дыхательных путей была вызвана тремя видами вирусов: риновиру-сом человека (46%), коронавирусом человека (25%) и вирусом гриппа А (14%). Назальный спрей с карраги-
40 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2016
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
наном показал высокую противовирусную эффективность во всех трех вирусных подгруппах; наибольшая эффективность наблюдалась у пациентов, инфицированных корона-вирусом человека. Продолжительность заболевания среди пациентов, инфицированных коронавирусом и получавших лечение с использованием назального спрея, содержащего каррагинан, сократилась до 3 дней (р<0,01), а число рецидивов было в три раза меньше (р<0,01), чем среди аналогичных пациентов контрольной группы.
Каррагинан может усиливать воздействие других противовирусных средств на вирус гриппа. Так, в 2015 г. опубликовано исследование in vitro, сравнивающее эффективность ингибирования различных штаммов вируса гриппа А (H1N1(09) pdm, H3N2, H5N1, H7N7) при совместном использовании каррагинана с занамивиром [38]. И каррагинан, и занамивир ингибировали исследуемые подтипы вируса гриппа А, однако в разной степени. Совместное применение двух компонентов приводило к существенному усилению ингибирования любого вируса, то есть наблюдался эффект синергизма. В последующем эксперименте авторов на мышах, инфицированных летальными дозами вирусов гриппа А (H1N1) и А (H7N7), комбинация каррагинана и занамивира продемонстрировала статистически
значимое увеличение выживаемости животных по сравнению с монотерапией любым из компонентов.
Таким образом, применение каррагинана, входящего в состав спрея Аргенто-септ, у детей и взрослых с подтвержденной вирусной инфекцией верхних дыхательных путей может сокращать продолжительность заболевания, усиливать элиминацию вируса из организма и снижать число рецидивов.
Место спрея Аргенто-септ в современной клинической практике.
С учетом ограниченных возможностей эффективной терапии острых респираторных заболеваний появление в клинической практике каждого нового средства с адекватной современной доказательной базой по клинической и микробиологической эффективности и хорошим профилем безопасности является крайне необходимым. Вышеперечисленным критериям соответствует спрей для горла и ротовой полости Аргентосепт. Научно и клинически обоснованная комбинация наноколлоида серебра и каррагинана способна оказывать противовирусный, противогрибковый и антибактериальный эффекты в отношении широкого спектра патогенов, приводя к быстрой элиминации микроорганизмов и ускоряя выздоровление. Входящие в состав спрея адъюванты (глицерин, ментоловое масло) оказывают дополнительное патогенетическое
41 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2016
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
и симптоматическое действие, уменьшают проявления локального воспаления ротоглотки, увлажняют слизистую, купируют боль и другие неприятные ощущения.
Спрей для горла и ротовой полости Аргенто-септ может использоваться в комплексной терапии острого и хронического тонзиллофарингита бактериальной этиологии, других хронических воспалительных поражений ротоглотки, в монотерапии острых инфекций верхних дыхательных путей у взрослых пациентов и детей старше 6 лет. Для достижения наилучшего распределения компонентов спрея дозатор следует помещать как можно глубже в ротовую полость и, нажимая, распылять в направлении задней стенки глотки по 3-4 дозы 2-3 раза в день. В течение одного часа после распыления препарата Аргенто-септ необходимо ограничить употребление жидкости и пищи.
Спрей для горла и ротовой полости Аргенто-септ, состоящий из уникального сочетания наноколлоида серебра, каррагинана, глицерина и ментолового масла, имеющих в своей основе адекватную доказательную базу по клинической эффективности и безопасности, представляет собой перспективное средство для лечения острых и хронических инфекций верхних дыхательных путей, в том числе острых респираторных заболеваний вирусной этиологии, и может с успехом использоваться в современной пе-
диатрической и терапевтической клинической практике.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Goldmann, D.A. Epidemiology and prevention of pediatric viral respiratory infections in health-care institutions / D.A.Goldmann // Emerg. Infect. Dis. -2001. - Vol.7, N2. - P.249-253.
2. Fendrick, A.M. The economic burden of noninfluenza-related viral respiratory tract infection in the United States / A.M.Fendrick et al. // Arch. Int. Med. - 2003. - Vol.163, N4. - P.487-494.
3. Allan, G.M. Prevention and treatment of the common cold: making sense of the evidence / G.M.Allan,
B. Arroll // CMAJ: Canad. Med. Assoc. J. - 2014. -Vol.186, N3. - P.190-199.
4. Jartti, T et al. New respiratory viral infections / TJartti et al. // Curr. Opin. Pulmon. Med. - 2012. -Vol.18, N3. - P.271-278.
5. Sintubin, L. Biologically produced nanosilver: current state and future perspectives / L.Sintubin, W.Verstraete, N.Boon // Biotech. Bioengin. - 2012. -Vol.109, N10. - P.2422-2436.
6. Савадян, Э.Ш. Современные тенденции использования серебросодержащих антисептиков / Э.Ш.Савадян, В.М.Мельникова, Г.П.Беликова // Антибиотики и химиотерапия. - 1989. - N11. -
C. 874-878.
7. Singh, R. Bacteriagenic silver nanoparticles: synthesis, mechanism, and applications / R.Singh et al. // Appl. Microbiol. Biotech. - 2015. - Vol.99, N11. - P.4579-4593.
8. Morrill, K. Spectrum of antimicrobial activity associated with ionic colloidal silver / K.Morrill et al. // J. Altern. Complement. Med. - 2013. - Vol.19, N3. -P.224-231.
9. Priyadarshini, S Synthesis of anisotropic silver nanoparticles using novel strain, Bacillus flexus and its biomedical application / S.Priyadarshini et al. // Colloids and Surfaces. B. Biointerfaces. - 2013. -Vol.102. - P.232-237.
10. Chole, R.A. Anatomical evidence of microbial biofilms in tonsillar tissues: a possible mechanism to explain chronicity / R.A. Chole, BT Faddis // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2003. - Vol.129, N6. - P.634-636.
11. Roberts, A.L. Detection of group A Streptococcus in tonsils from pediatric patients reveals high rate of asymptomatic streptococcal carriage / A.L.Roberts et al. // BMC Pediatr. - 2012. - Vol.12. - P.3.
42 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2016
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
12. Post, J.C. Direct evidence of bacterial biofilms in otitis media / J.C. Post // Laryngoscope. - 2015. -Vol.125, N9. - P.2003-2014.
13. Arild Danielsen, K Bacterial biofilms in chronic rhi-nosinusitis; distribution and prevalence / K.Arild Danielsen et al. // Acta Oto-Laryngol. - 2015. - P.1-4.
14. Gaidhani, S.!/ Time dependent enhanced resistance against antibiotics & metal salts by planktonic & biofilm form of Acinetobacter haemolyticus MMC 8 clinical isolate / S.VGaidhani et al. // Indian J. Med. Research. - 2014. - Vol.140, N5. - P.665-671.
15. Foreman, A. Characterization of bacterial and fungal biofilms in chronic rhinosinusitis / A.Foreman et al. // Amer. J. Rhinol. Allerg. - 2009. - Vol.23, N6. - P.556-561.
16. Foreman, A. Role of bacterial and fungal biofilms in chronic rhinosinusitis / A.Foreman et al. // Curr. Allerg. Asthma Reports. - 2012. - Vol.12, N2. -P.127-135.
17. Tatar, E.C. Prevalence of biofilms and their response to medical treatment in chronic rhinosinusitis without polyps / E.CTatar et al. // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2012. - Vol.146, N4. - P.669-675.
18. Goggin, R. Colloidal silver: a novel treatment for Staphylococcus aureus biofilms? / R.Goggin et al. // Intern. Forum of Allergy and Rhinology. - 2014. -Vol.4, N3. - P.171-175.
19. Rajiv, S. Topical colloidal silver as an anti-biofilm agent in a Staphylococcus aureus chronic rhinosi-nusitis sheep model / S.Rajiv et al. // Intern. Forum of Allergy and Rhinology. - 2015. - Vol.5, N4. -P.283-288.
20. Lv, X. Inhibitory effect of silver nanomaterials on transmissible virus-induced host cell infections / X.Lv et al. // Biomaterials. - 2014. - Vol.35, N13. - P.4195-4203.
21. Hu, R.L. Inhibition effect of silver nanoparticles on herpes simplex virus 2 / R.L.Hu et al. // Genetics and molecular research: GMR. - 2014. - Vol.13, N3. - P.7022-7028.
22. Gaikwad, S. Antiviral activity of mycosynthesized silver nanoparticles against herpes simplex virus and human parainfluenza virus type 3 / S.Gaikwad et al. // Intern. J. Nanomed. - 2013. - Vol.8. - P.4303-4314.
23. Chen, N. Inhibitory effects of silver nanoparticles against adenovirus type 3 in vitro / N.Chen et al. // J. Virolog. Methods. - 2013. - Vol.193, N2. - P.470-477.
24. Lara, H.H. Silver nanoparticles are broad-spectrum bactericidal and virucidal compounds / H.H.Lara et al. // J. Nanobiotechnol. - 2011. - Vol.9. - P.30.
25. Rai, M. Metal nanoparticles: The protective nanoshield against virus infection / M.Rai et al. // Critic. Rev. Microbiol. - 2014.
26. Rai, M. Strategic role of selected noble metal nanoparticles in medicine / M. Rai et al. // Critical Rev. Microbiol. - 2015. - P.1-24.
27. McHugh, D. A guide to seaweed industry /
D. McHugh // FAO Fish. Tech. Pap. - 2003. - Vol.441. -P.61-72.
28. Shao, Q. Specific Inhibitory Effect of kappa-Carrageenan Polysaccharide on Swine Pandemic 2009 H1N1 Influenza Virus / Q.Shao et al. // PloS One. -2015. - Vol.10, N5. - P.E0126577.
29. Wang, W In vitro inhibitory effect of carrageenan oligosaccharide on influenza A H1N1 virus / WWang et al. // Antiviral Research. - 2011. - Vol.92, N2. -P.237-246.
30. Leibbrandt, A. Iota-carrageenan is a potent inhibitor of influenza A virus infection / A.Leibbrandt et al. // PloS One. - 2010. - Vol.5, N12. - P.E14320.
31. Koenighofer M. Carrageenan nasal spray in virus confirmed common cold: individual patient data analysis of two randomized controlled trials / M.Koenighofer // Multidisciplin. Respir. Med. -2014. - Vol.9, N1. - P.57.
32. Chiu, Y-H. Prevention of human enterovirus 71 infection by kappa carrageenan / Y-H. Chiu et al. // Antiviral. Research. - 2012. - Vol.95, N2. - P.128-134.
33. Grassauer, A. Iota-Carrageenan is a potent inhibitor of rhinovirus infection / A. Grassauer et al. // Virology J. - 2008. - Vol.5. - P.107.
34. Buck, C.B. Carrageenan is a potent inhibitor of papillomavirus infection / C.B.Buck et al. // PLoS pathogens. - 2006. - Vol.2, N7. - P.E69.
35. Eccles, R. et al. Efficacy and safety of an antiviral Iota-Carrageenan nasal spray: a randomized, double-blind, placebo-controlled exploratory study in volunteers with early symptoms of the common cold / R.Eccles et al. // Respir. Research. - 2010. -Vol.11, N1. - P.108.
36. Ludwig, M. Efficacy of a Carrageenan nasal spray in patients with common cold: a randomized controlled trial / M.Ludwig et al. // Respir. Research. -2013. - Vol.14, N1. - P.124.
37. Fazekas, T et al. Lessons learned from a doubleblind randomised placebo-controlled study with a iota-carrageenan nasal spray as medical device in children with acute symptoms of common cold / T.Fazekas et al. // BMC Complement. Alternat. Med. - 2012. -Vol.12, - P.147.
38. Morokutti-Kurz, M. The Intranasal Application of Zanamivir and Carrageenan Is Synergistically Active against Influenza A Virus in the Murine Model / M.Morokutti-Kurz et al. // PloS One. - 2015. - Vol.10, N6. - P.E0128794.
Поступила 10.08.2015 г.
43 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2016
