CC BY
30
Токсикологическое исследование внутривенной формы рифапентина
К. П. ОСТРОВСКИЙ', Э. Р. ПЕРЕВЕРЗЕВА2, И. Д. ТРЕЩАЛИН2, Н. С. ОСИПОВА', М. И. ТРЕЩАЛИН2, Е. В. ВОЗНЯКОВСКАЯ2, В. Ю. БАЛАБАНЬЯН', О. О. МАКСИМЕНКО', С. Э. ГЕЛЬПЕРИНА'
' ООО «Технология лекарств», Химки, Московская область
2 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе», Москва
Toxicological Evaluation of Intravenous Formulation of Rifapentine
K. P. OSTROVSKIY', E. R. PEREVERZEVA2, I. D. TRESHCHALIN2, N. S. OSIPOVA', M. I. TRESHCHALIN2, E. V. VOZNYAKOVSKAYA2, V. YU. BALABANYAN', O. O. MAKSIMENKO', S. E. GELPERINA'
' Drugs Technology LLC, Khimki, Moscow Region 2 G.F.Gause Research Institute of New Antibiotics, Moscow
Антибиотики рифамицинового ряда являются одним из наиболее эффективных средств для лечения туберкулёза. Однако получение и применение препаратов на их основе затруднено низкой растворимостью субстанции в воде и выраженным токсическим действием. Для рифапентина ранее была разработана технология получения внутривенной формы на основе человеческого сывороточного альбумина и оценена её противотуберкулёзная активность. Целью настоящего исследования являлась оценка токсического действия полученной лекарственной формы. Было установлено, что значение LD50 для внутривенной формы рифапентина составляет 340 мг/кг, что позволяет отнести её к малотоксичным веществам. В хроническом эксперименте перорально вводимая субстанция рифапентина и внутривенная форма проявляли одинаковое токсическое действие, однако парентеральная форма отличалась отсутствием гастроинтестинальной токсичности и кардиотоксичности.
Ключевые слова: малорастворимые субстанции, антибиотики, туберкулёз, рифапентин, острая токсичность, хроническая токсичность.
Rifapentine belongs to the most potent antituberculosis drugs. Nevertheless, there are some limitations for its clinical use because of the low aqueous solubility and side effects. A technological approach to development of rifapentine intravenous formulation based on human serum albumin was described earlier and its efficacy against experimental tuberculosis was estimated. Toxicological evaluation of that water-compatible form of rifapentine revealed its low acute toxicity (LD50 340 mg/kg). Chronic toxicity tests of both the oral substance and the injectable formulation of rifapentine demonstrated similar adverse effects. However, in contrast to the conventional oral formulations, the intravenous formulation of rifapentine had no gastrointestinal toxic effects or cardiotoxicity, thus suggesting its usefulness for clinical application.
Key words: poor soluble antibiotics, tuberculosis, rifapentine, acute toxicity, chronic toxicity.
Введение
Туберкулёз остаётся одним из самых опасных инфекционных заболеваний в мире. Наиболее эффективным средством его лечения в настоящее время являются антибиотики рифамицинового ряда. Их преимущество заключается в стерилизующей активности, что характерно лишь для немногих противотуберкулёзных антибиотиков [1].
В настоящее время среди антибиотиков рифа-мициновой группы наиболее часто используется рифампицин, который включён в стандартную схему лечения туберкулёза, рекомендованную ВОЗ [1, 2]. Рифапентин, применяемый с 1998 г., сопоставим с рифампицином по токсичности и противо-
© Коллектив авторов, 2016
Адрес для корреспонденции: 141400, Московская область, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, ООО «Технология лекарств»
туберкулёзному действию [3, 4], однако имеет примерно в 5 раз больший период полувыведения [5, 6], что позволяет применять его 2 раза в неделю в продолжительной фазе лечения и, тем самым, улучшить переносимость комбинированной химиотерапии и снизить стоимость лечения [7].
Применение технологии солюбилизации рифапентина с помощью человеческого сывороточного альбумина позволило разработать коллоидную водосовместимую форму рифапентина, пригодную для внутривенного введения [8]. Сравнительное исследование in vivo выявило равную эффективность внутривенной и перораль-ной форм рифапентина в отношении острой туберкулёзной инфекции у мышей [9].
Предполагалось, что инъекционное введение рифапентина позволит уменьшить его неблагоприятное воздействие на органы ЖКТ и снизить
системную токсичность, благодаря увеличению степени связывания с белком.
Цель работы — изучение токсичности внутривенной формы рифапентина в остром и хроническом эксперименте в сравнении с перорально вводимой субстанцией.
Материал и методы
Водосовместимую форму рифапентина на основе человеческого сывороточного альбумина получали методом ультразвуковой гомогенизации. Смесь рифапентина (Luohe Nanjiecun Pharmaceutical Group Pharmacy, Китай), растворённого в дихлорметане (Химмед, Россия), и водного раствора человеческого сывороточного альбумина (Baxter, Австрия) эмульгировали с помощью ультразвукового гомогенизатора (Sonopuls HD2070, Bandelin, Германия). Образовавшуюся в результате суспензию фильтровали через пористый стеклянный фильтр с размером пор № 1, добавляли в качестве криопротектора 5% маннита, замораживали (—70°C) и высушивали в течение 2 сут в лиофильной сушке (Alpha-Christ 2—4 LSC, Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen, Германия). Содержание рифапентина в лиофилизате определяли спектрофотометрическим методом. Средний диаметр частиц и распределение частиц по размерам (индекс полидисперсности) определяли методом фотонно-корреляционной спектроскопии с помощью анализатора наночастиц (Malvern Zetasizer NanoZS, Malvern Instruments, Великобритания). Агрегационную устойчивость (ресуспендируемость) образцов препарата после лиофилизации считали удовлетворительной, если после добавления исходного объёма воды в лиофилизат образовывалась однородная коллоидная система без видимых агрегатов и осадка, устойчивая не менее 4 ч при температуре 4°C.
Эксперименты на животных выполнялись в соответствии с этическими нормами обращения с животными, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей [10]. Животные содержались в стандартных условиях, получая корм и воду ad libitum.
Для определения острой токсичности были использованы самки мышей BDF1. Коллоидную форму вводили однократно в хвостовую вену в диапазоне доз 100—500 мг/кг, субстанцию рифапентина вводили с помощью зонда в желудок в диапазоне доз 4000—14000 мг/кг. Перед введением лиофили-зат растворяли в воде для инъекций, субстанцию рифапенти-на диспергировали в 1% крахмальном клейстере. Каждая экспериментальная группа содержала по 6 животных.
За животными наблюдали в течение 1 мес после последнего случая гибели животного. Учитывали долю павших мышей в каждой группе. Дозы, характеризующие токсичность субстанции и водосовместимой формы рифапентина, рассчитывали по методу Литчфилда и Уилкоксона [11] при помощи компьютерной программы StatPlus 2006.
Изучение хронической токсичности было проведено на половозрелых неинбредных крысах самцах, массой 170—190 г, полученных из Центрального питомника «Андреевка».
После двухнедельного карантина, животные были разделены на 6 групп по 10 голов в каждой. Введение осуществлялось ежедневно в течение 15 сут в разовых дозах, соответствующих 1/15 LD50 и 1/15 МПД. Субстанцию рифапентина вводили перорально, коллоидную форму — внутрибрюшин-но. Разовые дозы растворимой лекарственной формы составляли 11,53 мг/кг и 9,27 мг/кг. Они были рассчитаны, исходя из результатов исследования острой токсичности на мышах, с использованием метаболических коэффициентов пересчёта [12]. Поскольку при изучении острой токсичности субстанции гибели мышей достигнуть не удалось, из имеющихся данных литературы [13, 14] были взяты усреднённые значения
LD50 и МПД для крыс. Разовые дозы рифапентина при перо-ральном введении равнялись 166,67 и 83,33 мг/кг.
Оценку токсического воздействия препарата осуществляли в соответствии с правилами экспериментального изучения фармакологических веществ [15]. В ходе эксперимента проводили визуальный, инструментальный и лабораторный контроль состояния животных. Массу тела крыс определяли каждые 5 дней при помощи весов «Сартогосм» (Россия). Клинический анализ крови (лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, лейкоформула и гематокрит) производили на 0-, 7- и 15-й дни во время курса и на 1-, 3-, 5-, 7-, 10-и 15-й дни по окончании курса введений («Abacus Junior Vet», Швейцария). На 1-й и 15-й день после курса в сыворотке крови определяли аланиновую (АЛТ) и аспарагиновую (АСТ) аминотрансферазы, щелочную фосфатазу (ЩФ), креатинин, мочевину, билирубин (прямой и общий), общий белок, альбумин, глюкозу (Chem Well, США). На эти же сроки регистрировали ЭКГ во втором стандартном отведении (ЭК1Т-07, Россия), определяли суточный диурез и производили клинический анализ мочи (Laura Smart Лахема, Чехия).
На 1-е и 15-е сутки после окончания курса введений препарата половину животных из каждой группы подвергали эвтаназии. Сердце, печень, почки, тимус и селезёнку взвешивали и определяли их массовые коэффициенты. Участки внутренних органов фиксировали в 10% нейтральном формалине, по стандартной методике заливали в парафин, срезы окрашивали гематоксиллин-эозином.
Полученные количественные данные обрабатывали статистически при помощи компьютерной программы StatPlus 2006 с использованием критерия t Фишера—Стьюдента. Различия определяли как достоверные при /><0,05.
Результаты и обсуждение
Для исследования острой токсичности использовали суспензию рифапентина, стабилизированную сывороточным альбумином человека, со средним содержанием рифапентина 9,86+0,31 мг/мл, средний диаметр частиц в суспензии составлял 565+5 нм, а индекс полидисперсности был равен 0,208+0,023.
Для исследования хронической токсичности использовали меньшие концентрации рифапентина: среднее содержание рифапентина в суспензии составляло 5,53+0,15 мг/мл, средний диаметр частиц суспензии 517+8 нм, индекс полидисперсности был равен 0,212+0,019. Для изучения токсических свойств плацебо был получен лио-филизат человеческого сывороточного альбумина с маннитом (размер частиц около 10 нм).
При пероральном введении субстанции ри-фапентина в диапазоне доз от 4000 до 14000 мг/кг гибели животных достигнуть не удалось. Изменений в состоянии и поведении мышей отмечено не было. Этот результат не противоречит данным литературы: для различных образцов субстанции рифапентина значение LD50 может колебаться от 3000 до 18000 мг/кг [14]. Столь широкий диапазон, по-видимому, связан с тем, что скорость растворения и, соответственно, биодоступность ри-фапентина существенно зависят от степени его кристалличности и условий выделения/кристаллизации [16, 17].
Таблица 1. Биохимические показатели сыворотки крови крыс
Группа
Билирубин общий, мкмоль/л
Билирубин прямой, мкмоль/л
Щелочная фосфатаза, ед./л
1-е сутки после курса
Рифапентин коллоидная форма; £ МПД 6,7+1,1 6,7+1,3 426,2+126,4
Рифапентин коллоидная форма; £ ЬО50 6,6+3,3 8,0+2,0 428,0+75,1*
Рифапентин субстанция; £ МПД 14,7+2,2* 13,8+2,0* 563,1+79,3*
Рифапентин субстанция; £ ЬБ50 19,4+3,6* 16,8+2,2* 539,1+42,1*
Плацебо 2,9+2,0 5,6+1,6 242,0+66,4
Контроль интактный 6,2+1,9 9,6+2,6 302,1+41,6
Примечание. Здесь и в табл. 2: * - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с интактным контролем.
При внутривенном введении коллоидной формы рифапентина в смертельных дозах гибель животных наступала в течение 1,5 ч после инъекции. Более низкие дозы препарата приводили к гибели животных в течение 1 сут. Исходя из картины гибели, можно предположить, что при введении высоких доз причиной смерти животных является нейротоксичность, при применении более низких доз — сердечно-лёгочная недостаточность.
При расчёте токсикометрических показателей установлено, что при внутривенном введении коллоидной формы рифапентина самкам мышей ББП величина ЬБ50 = 340,0 (308,9+371,1) мг/кг, ЬБ10 = 273,3 мг/кг; ЬБ16 = 288,0 мг/кг; ЬБ84 = 392,1 мг/кг; ЬБ100 = 418,1 мг/кг.
Таким образом, токсические дозы растворимой формы рифапентина при внутривенном введении, по крайней мере, на порядок выше токсических доз субстанции рифапентина при пероральном применении. При этом, в случае внутривенной формы диапазон токсических и переносимых доз весьма узок, однако, терапевтическая широта препарата достаточно велика, т.к. лечебная доза для мышей составляет 20 мг/кг.
Исследование хронической токсичности показало, что и субстанция рифапентина, и его коллоидная лекарственная форма хорошо переносятся животными. В течение эксперимента ни в одной из групп не было отмечено гибели, отклонений в поведенческих реакциях, изменений состояния кожи и волосяного покрова. У крыс, получавших субстанцию рифапентина, видимые слизистые оболочки и подкожная жировая ткань окрашивались в жёлтый цвет. У крыс, получавших инъекционную форму препарата, видимые слизистые оболочки сохраняли бледно-розовую окраску, влажность их не изменялась, симптомы бронхита, конъюнктивита и ринита отсутствовали, что свидетельствует об отсутствии у препарата ярко выраженного общетоксического действия.
При биохимическом исследовании сыворотки крови животных, получавших рифапентин пе-рорально, на 1-е сутки по окончании курса введений было выявлено повышение содержания прямого и общего билирубина и щелочной фос-
фатазы, которое не зависело от дозы субстанции. Достоверное повышение уровня щелочной фос-фатазы было отмечено и у животных, получавших коллоидную форму препарата в высокой дозе. Через 15 сут после окончания введений биохимические показатели во всех подопытных группах возвращались к уровню контроля (табл. 1).
Повышение этих показателей — свидетельство гепатотоксического действия рифапентина. Гепатотоксичность — наиболее частый побочный эффект противотуберкулёзных препаратов, в том числе, рифамицинов [18]. При клинических исследованиях, проведённых на здоровых добровольцах и больных, получавших рифапентин в составе стандартной схемы лечения туберкулёза, рекомендованной ВОЗ, было показано, что препарат вызывает гепатиты, которые проявляются в виде билирубинемии, желтухи, гепатомегалии [19—21]. Гипербилирубинемия — результат конкурентного взаимодействия рифамицинов и желчи за пути экскреции [21]. В нашем исследовании, в отличие от перорального введения субстанции, применение инъекционной формы рифапентина не приводило к повышению уровня билирубина в сыворотке крови, что, по-видимому, связано с медленным высвобождением препарата из комплекса белок—антибиотик и, соответственно, с меньшей конкуренцией за пути выведения. Тем не менее, уровень щелочной фо-сфатазы, маркера холестаза [22], повышался, но только при использовании высоких доз коллоидной формы. Признаки гепатомегалии в виде повышения массовых коэффициентов печени на 15-е сут по окончании курса введений были отмечены при применении как субстанции, так и коллоидной формы рифапентина (табл. 2).
Наиболее значимые показатели гепатоток-сичности — уровни АЛТ и АСТ (ферменты-маркеры цитолиза гепатоцитов [23]), повышение которых в сыворотке крови больных в 3—4 раза служит сигналом для отмены терапии [24], не отличались от контроля. При этом при патоморфо-логическом исследовании в печени крыс, получавших как субстанцию рифапентина, так и коллоидную форму, были выявлены множественные очаги микронекроза различных размеров,
Таблица 2. Массовые коэффициенты внутренних органов крыс
Группа Селезёнка, масс.% Почка, масс.% Печень, масс.%
1-е сутки после курса
Рифапентин коллоидная форма; £МПД 0,36+0,04* 0,36+0,02* 3,23+0,25
Рифапентин коллоидная форма; ЕЕБ50 0,43+0,07* 0,34+0,02* 3,24+0,23
Рифапентин субстанция; £МПД 0,48+0,09* 0,36+0,03* 3,32+0,21
Рифапентин субстанция; ЕЬВ50 0,42+0,06* 0,35+0,02* 3,38+0,16
Плацебо 0,29+0,06 0,31+0,01 2,85+0,16
Контроль интактный 0,26+0,05 0,29+0,02 2,84+0,29
15-е сутки после курса
Рифапентин коллоидная форма; £МПД 0,27+0,06 0,30+0,02 2,74+0,09*
Рифапентин коллоидная форма; ЕЬВ50 0,30+0,05 0,34+0,12 2,77+0,22*
Рифапентин субстанция; £МПД 0,31+0,06 0,29+0,01 2,79+0,23*
Рифапентин субстанция ЕЬВ50 0,31+0,04 0,30+0,02 2,72+0,21*
Плацебо 0,27+0,04 0,26+0,02 2,44+0,16
Контроль интактный 0,23+0,02 0,27+0,02 2,31+0,07
Рис. 1. Микрофотографии печени крысы. Х20.
а - интактный контроль; б - рифапентин субстанция. £ЛД50. 1-е сутки после курса. Очаг микронекроза вблизи портального тракта; в - рифапентин коллоидная форма. £ЛД50. 1-е сутки после курса. Очаг микронекроза вблизи портального тракта.
расположенные вблизи портальных трактов и центральных вен (рис. 1), которые длительно сохранялись и в некоторых случаях подвергались фиброзу. По-видимому, механизмы токсического повреждения печени при связывании рифа-пентина с альбумином не изменяются, и так же, как в случае использования других рифамици-нов, основаны на образовании избытка проокси-дантных соединений, образуемых при активации изоферментов цитохрома Р-450 [23, 25].
Рифапентин в режиме монотерапии не применяется. При комбинировании с другими противотуберкулёзными препаратами (пиразинамидом, изониазидом и этамбутолом) в рандомизированном клиническом исследовании было показано, что замена рифампицина на рифапентин в схеме лечения активного лёгочного туберкулёза не приводит к изменению токсикологического профиля комбинации препаратов. В обоих случаях и с одинаковой частотой регистрируются проявления ге-матотоксичности (анемия, лейкоцитопения, лейкоцитоз, нейтропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, лимфоаденопа-тия), гастроинтестинальной токсичности в виде
тошноты, рвоты, диареи. Менее чем в 1% случаев наблюдали гастриты, гастроэнтериты, эзофагиты, панкреатиты, псевдомембранозный энтероколит, сердечно-сосудистую патологию в виде тахикардии, сердцебиений, перикардитов. Лёгочная патология выражалась в пневмонитах и лёгочном фиброзе [21, 26].
В нашем исследовании при проведении общего анализа периферической крови признаков гематотоксичности не выявлено ни в одной из подопытных групп. При патоморфологическом исследовании селезёнки и лимфоузлов животных, получавших субстанцию и лекарственную форму рифапентина в высокой дозе, была отмечена умеренная атрофия лимфоидной ткани, которая выражалась в уменьшении размеров части фолликулов. Увеличение массовых коэффициентов селезёнки во всех подопытных группах на 1-е сутки после курса введений, по-видимому, связано с полнокровием красной пульпы, вызываемым как субстанцией, так и коллоидной формой рифапентина (табл. 2).
Патоморфологическое исследование показало, что 15-кратное пероральное введение рифа-
Рис. 2. Микрофотографии миокарда крысы. Х20. а - интактный контроль; б - рифапентин субстанция. £ЛД50. 1-е сутки после курса. Умеренный отёк интерстиция, мелкий очаг деструкции кардиомиоцитов; в -рифапентин субстанция. £ЛД50. 15-е сутки после курса. Некроз кардиомиоцитов вокруг артерии.
Рис. 3. Микрофотографии желудка крысы. Х20. а - интактный контроль; б - рифапентин субстанция. £ЛД50. 1-е сутки после курса. Глубокая атрофия эпителия желёз с замещением покровно-ямочным эпителием; в -рифапентин субстанция. £ЛД50. 15-е сутки после курса. Истончение слизистой оболочки.
пентина в субстанции так же, как внутрибрюшин-ное применение водосовместимой формы, в дозе, суммарно составляющей ЬБ50, приводит к повреждению морфологического строения тканей сердца, почек, лёгкого, поджелудочной железы.
Степень выраженности кардиотоксического действия субстанции и водосовместимой формы различна. Повреждающее действие субстанции рифапентина на ткань сердца сохраняется длительно и выражается в умеренном очаговом отёке интерстиция, мелкоочаговой токсической кар-диомиопатии и деструкции кардиомиоцитов (рис. 2). При применении коллоидной формы умеренный очаговый отёк миокарда и единичные мелкие лимфогистиоцитарные инфильтраты под перикардом были выявлены только у 1 животного, получавшего препарат в высокой дозе.
Нефротоксические свойства как субстанции рифапентина, так и его коллоидной формы, морфологически проявляются у части животных. Однако, в отличие от субстанции, растворимая лекарственная форма препарата оказывает повреждающее действие не только на канальце-вую, но и на клубочковую систему почек.
Патологические изменения в лёгких у животных, получавших как субстанцию, так и растворимую лекарственную форму рифапентина в дозе, суммарно составляющей ЬБ50, проявляются на 1-е сутки после курса и сохраняются до конца наблюдения, завершаясь, в ряде случаев, фиброзом.
Изменения, возникающие у части животных в экзокринной и эндокринной зоне поджелудочной железы под действием инъекционной формы рифапентина, применённой в высокой дозе, по характеру повреждающего действия, его интенсивности и длительности аналогичны изменениям, возникающим под влиянием субстанции ри-фапентина.
При применении коллоидной формы рифа-пентина в дозе, суммарно составляющей МПД, повреждающее действие препарата проявляется в печени и экзокринной части поджелудочной железы. Морфологически оно идентично воздействию субстанции и выражается в виде единичных мелкоочаговых деструктивных изменений, которые в печени носят стойкий характер, а в поджелудочной железе в течение 15 сут подвергаются репарации. В отличие от субстанции рифапентина,
использование растворимой лекарственной формы в дозе, суммарно составляющей МПД, приводит к кратковременному нарушению фильтрационной функции клубочков юкстамедуллярной зоны почек у части животных, которое проявляется в виде расширения просвета капсулы клубочков и вакуолизации эндотелия их капилляров.
Пероральное введение субстанции рифапен-тина оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку всех отделов желудочно-кишечного канала. В желудке (рис. 3) и тощей кишке оно выражается в глубоких и длительных атрофи-ческих и деструктивных изменениях, в подвздошной кишке выражено умеренно и завершается полным восстановлением, в толстой кишке проявляется не у всех животных, но в ряде случаев завершается фиброзом.
При применении субстанции рифапентина в МПД структура слизистой оболочки желудка и тощей кишки полностью восстанавливается в течение двух недель, морфологическое строение подвздошной и толстой кишки не изменяется.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aristoff P.A., Garcia G.A., Kirchhoff P.D., Showalter H.D. Rifamycins — obstacles and opportunities. Tuberculosis (Edinb) 2010; 90: 2: 94—118.
2. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes. 4th ed. Geneva: World Health Organization; 2009.
3. Arioli V., Berti M., Carniti G., Randisi E., Rossi E., Scotti R. Antibacterial activity of DL 473, a new semisynthetic rifamycin derivative. J Antibiot 1981; 34: 8: 1026—1032.
4. Dawson R., Narunsky K., Carman D., Gupte N., Whitelaw A., Efron A. et al. Two-stage activity-safety study of daily rifapentine during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19: 7: 780—786.
5. Rifapentine — a new edge to tuberculosis therapy. Latest Reviews [online] 2005; 1: 3: URL: http://www.pharmainfo.net/latest-reviews.
6. Burman W.J., Gallicano K., Peloquin C. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of the rifamycin antibacterials. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 5: 327—341.
7. Temple M.E., Nahata M.C. Rifapentine: its role in the treatment of tuberculosis. Ann Pharmacother 1999; 33: 11: 1203—1210.
8. Островский К.П., Осипова H.C., Ватугова Л.В., Шипуло Е.В., Пере-верзева Э.Р., Трещалин И.Д. и соавт. Использование белков для повышения растворимости рифапентина в воде. Хим-фарм журнал. в печати 2016. / Ostrovskij K.P., Osipova N.S., Vanchugova L.V., Shipulo E.V., Pereverzeva Je.R., Treshhalin ID. i soavt. Ispol'zovanie belkov dlja povyshenija rastvorimosti rifapentina v vode. Khim-farm zhurnal. v pechati 2016. [in Russian]
9. Островский К.П., Осипова H.C., Ватугова Л.В., Шипуло Е.В., Потапов В.Д., Переверзева Э.Р. и соавт. Исследование эффективности внутривенной формы рифапентина на модели экспериментального туберкулёза у мышей. Хим-фарм журнал. в печати 2016. / Ostrovskij K.P., Osipova N.S., Vanchugova L.V., Shipulo E.V., Potapov V.D., Pereverzeva Je.R. i soavt. Issledovanie jeffektivnosti vnutrivennoj formy rifapentina na modeli jeksperimental'nogo tuberkuljoza u myshej. Khim-farm zhurnal. v pechati 2016. [in Russian]
10. Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes ETS No. 123; 1986.
11. Беленький М.Ё.Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград: Государственное издательство медицинской литературы; 1963; 81—106. / Belenkij M.L. Jelementy kolichestvennoj ocenki farmakologicheskogo jeffekta. Leningrad: Gosudarstvennoe izdatel'stvo medicinskoj literatury; 1963; 81—106. [in Russian]
12. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P., Schmidt L.H., Skipper H.E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep 1966; 50: 4: 219—244.
Заключение
Токсические эффекты рифапентина, выявленные в данном исследовании, в целом соответствуют вышеупомянутым данным литературы. Преимущество инъекционной формы рифапен-тина заключается в отсутствии гастроинтести-нальной токсичности и кардиотоксичности. По-видимому, можно говорить и об ослаблении гепатотоксичности, т.к. гипербилирубинемия не была зарегистрирована даже при использовании коллоидной формы в дозе, суммарно составляющей ЬБ50. Это позволяет предположить, что в терапевтических дозах препарат не проявит гепато-токсических свойств. При значительной передозировке парентеральной лекарственной формы возможно нарушение фильтрационной функции почек. В остальном, побочные реакции, возникающие при применении рифапентина, не зависят от пути введения и лекарственной формы препарата.
13. Sigma-Aldrich. Rifapentine safety data sheet [online]. URL: http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/r0533?lang=en ®ion=RU.
14. Center for Drug Evaluation and Research. Priftin. Pharmacologist's Review. NDA-752 [online]. URL: http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/nda/98/021024a-2.pdf.
15. Миронов A.H. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012; 13—24. / Mironov A.N. Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskikh issledovanij lekarstvennykh sredstv. Ch. 1. M.: Grif i K; 2012; 13—24. [in Russian]
16. Zhou K., Li J., Luo J., ZhengD. Crystal modification of rifapentine using different solvents. Frontiers Chem Eng China 2010; 4: 1: 65—69.
17. Zhou K., Li J., Zheng D.S. Growth, characterization and crystal structure analysis of rifapentine. J Molecular Structure 2010; 983: 27—31.
18. Yew W.W., Leung C.C. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity. Respirology 2006; 11: 6: 699—707.
19. Dorman S.E., Goldberg S., Stout J.E., Muzanyi G., Johnson J.L, Weiner M. et al. Substitution of rifapentine for rifampin during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis: study 29 of the tuberculosis trials consortium. J Infect Dis 2012; 206: 7: 1030—1040.
20. Dooley K.E., Bliven-Sizemore E.E., Weiner M., Lu Y., Nuermberger E.L., Hubbard W.C. et al. Safety and pharmacokinetics of escalating daily doses of the antituberculosis drug rifapentine in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 5: 881—888.
21. Food and Drug Administration. Priftin. Full prescribing information [online]. 2010; URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2009/021024s008lbl.pdf.
22. Ельчанинова C.A., Ройтман А.П. Ферменты. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство. Т. I. М.: ГЭОТАР Медиа; 2012; 177—192. / El'chaninova S.A., Rojtman A.P. Fermenty. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika: nacional'noe rukovodstvo. T. I. M.: GJeOTAR Media; 2012; 177—192. [in Russian]
23. Суханов Д.С. Фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе (экспериментально-клиническое исследование). Дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. СПб.: 2014; 273. / Sukhanov D.S. Farmakoterapija lekarstvennykh porazhenij pecheni pri tuberkuleze (jeksperimentai'no-klinicheskoe issledovanie). Diss. na soisk. uch. st. d.m.n. SPb.: 2014; 273. [in Russian]
24. Shin H.-J., Kwon Y.-S. Treatment of drug susceptible pulmonary tuberculosis. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2015; 78: 3: 161—167.
25. Williamson B., Dooley K.E., Zhang Y., Back D.J., Owen A. Induction of influx and efflux transporters and cytochrome P450 3A4 in primary human hepatocytes by rifampin, rifabutin, and rifapentine. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 12: 6366—6369.
26. Jarvis B, Lamb H.M.Rifapentine. Drugs 1998; 56: 4: 607—616.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Островский Константин Петрович — м.н.с. лаборатории наноразмерных систем доставки ООО «Технология лекарств», Москва
Переверзева Элеонора Рафаиловна — д.б.н., в.н.с. лаборатории фармакологии и химиотерапии ФГБНУ «НИ-ИНА», Москва
Трещалин Иван Дмитриевич — к.м.н., заведующий лабораторией фармакологии и химиотерапии ФГБНУ «НИ-ИНА», Москва
Осипова Надежда Сергеевна — н.с. лаборатории нанораз-мерных систем доставки ООО «Технология лекарств», Москва
Трещалин Михаил Иванович — н.с. лаборатории фармакологии и химиотерапии ФГБНУ «НИИНА», Москва Возняковская Елена Валентиновна — м.н.с. лаборатории фармакологии и химиотерапии ФГБНУ «НИИНА», Москва
Балабаньян Вадим Юрьевич — д.фарм.н., научный консультант ООО «Технология лекарств», Москва Максименко Ольга Олеговна — к.х.н., заместитель заведующего лабораторией наноразмерных систем доставки ООО «Технология лекарств», Москва Гельперина Светлана Эммануиловна — д.х.н., заведующий лабораторией наноразмерных систем доставки ООО «Технология лекарств», Москва
