CC BY
32
Вывод. Таким образом, анализ полученных результатов изучения острой токсичности показало, что данные соединения оказались менее токсичными по сравнению с эталонными препаратами, что позволяет предложить их для дальнейшего изучения фармакологической активности.
Литература
1. Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н., Чуканова Г.Н.
Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологически активных веществ. Методическое пособие, Алматы, 2000.Пичхадзе Г.М., С.25-26.
2.Кадырова Д.М. Изыскание и фармакологическое изучение новых местноанестезирующих средств в ряду производных пиперидина и дегидрохинолина: Автореф.дис.докт. РК, Алматы,1999.- 49б.
3. Хабриев Р.У. - Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., 2005г. С.104-120.
Жанадан синтезделген пиперидин туындыларыньщ жедел уыттыльнын аныктау
Амиркулова М.К., Г.М. Пичхадзе, С.Н. Шин, Ш.О. Имашова, С.Р. Насырова, Г. С. Мухамеджанова Берiлген ж^мыста мембранат^рактандыргыш эсерi бар жаца пиперидин туындыларыньщ жедел уыттылыгын кектамыр аркылы аныктау жэне олардыц ЛД 50 керсетшштерш эталондык препараттармен салыстырмалы сипаттамасы керсетiлген.
TyüiHdi свздер: уыттылык, улану, ксенобиотиктер, улы заттар, жергiлiктi анестетик
Learning the sharp toxic of new synthesized piperidine's derivatives sor intravenous introduction to vats.
М.К. Аmirkulova, G.M. Pichkhadze, S.N. Shin, S.O. Imashova, S.R.Nasirova, G.S. Mukhadzhanova
Каz NMU of S.D. Аsfendiarov In this work described a learning the pointed toxic at intravenous introduction of new piperidine's derivatives, having a mast cell stabilized action and their comparative estimation by LD 50 with standard preparations. Key words: toxic, poison, ksenobiotiki, local anaesthetics
УДК 547.822,3:615.015.35
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО ПИПЕРИДИНА ПОД
ЛАБОРАТОРНЫМ ШИФРОМ МАВ -134
Амиркулова М.К.
Казахский Национальный Медицинский Университет имени С.Д. Асфендиярова
В данной публикации представлен сравнительный анализ острой токсичности нового производного пиперидина под лабораторным шифром МАВ-134 при различных путях введения.
Ключевые слова: токсичность, яд, ксенобиотики, местные анестетики, пиперидин
В последние годы возросли требования к проведению отдельных этапов разработки новых лекарственных средств, в частности к стадии доклинических исследований, одним из важнейших разделов которых являются токсикологические исследования. Токсикологическое исследования предусматривает проведение экспериментов на различных видах лабораторных животных для оценки общетоксического действия. Одной из задач изучение общетоксического действия является определение острой токсичности изучаемого соединения. Острая токсичность - это вредное действие препарата, проявляющееся после его однократного применения или повторного введения через короткие интервалы в течение суток. В связи с этим актуальной задачей является изыскание не только эффективных, но и малотоксичных препаратов. Среди органических соединений, которые можно использовать для синтеза лекарственных средств, большой интерес представляют производные пи-перидина[1,2].
Пиперидин является продуктом восстановления пиридина и обладает низкой токсичностью, поскольку пиперидин входит в состав многих природных комплексов. Пиперидиновое кольцо является настолько универсальным, что позволяет синтезировать количество его вариаций и разрабатывать новые, более эффективные лекарственные средства [7].
Целью исследования является определение безопасности нового производного пиперидина под лабораторным шифром МАВ-134 при однократном подкожном, энтеральном и внутрибрюшинном введениях в различных экспериментальных дозах лабораторным мышам и изыскать наиболее безопасный путь введения Задачи исследования: Определить минимальные, максимальные и смертельные дозы нового синтезированного производного пиперидина при скрининговом исследовании. Дать токсикологическую оценку результатам полученных данных при различных путях введения и предложить для дальнейшего изучения его фармакологиче-
скои активности.
Материалы и методы: Изучение остроИ токсичности исследуемого соединения проводилось согласно методическим рекомендациям, утвержденным Фармакологическим Комитетом РК [1]. В экспериментах использовались линейные белые мыши весом 18,0-22,0, одного пола, возраста, разделенных на серии по 6 животных в каждой, находившихся на стандартной диете в условиях вивария (предварительный карантин 14дней). Острая токсичность определялась путем однократного подкожного, энтерального и внутрибрюшинно-го введения 4% раствора исследуемого соединения, приготовленного на дистиллированной воде непосредственно перед введением. При энтеральном введении вещество водили однократно внутрижелудочно с помощью металлического зонда. При подкожном введении вещество вводили однократно в область спины. При внутрибрюшинном введении вещество вводили в левый нижний квадрант брюшной полости. Вещество дозировалось в мг/кг веса животного [2,3,5]. При всех видах введения у животных наблюдалось возбуждение центральной нервной системы, выражавшееся в клонико - тонических или клонических судорогах. Они становились беспокойными, затем прижимались ко дну клетки и сидели неподвижно, развивалась одышка. С увеличением дозы нарастала одышка, двигательное возбуждение и симптомы интоксикации; мыши принимали боковое положение, в токсических дозах смерть наступала в течение первого часа при энтеральном введении, через 2030 минут при внутрибрюшинном введении и 30-40 минут при подкожном введении исследуемого вещества от остановки дыхания. Выжившие животные входили из этого состояния к концу первых суток, принимали обычное положение, начинали передвигаться по клетке и поедать корм
Расчет полученных результатов токсичности проводилось по методу Беренса, прием накопления
частот.
ЬБ50= А +
(50 - а)ё Ь - а
Таблица №1 - Обработка полученных результатов при внутрибрюшинном введении
Дозы, мг/кг Фактический результат Накопленные частоты % смертности
400 0/6 0/16 0
450 1/5 1/10 10,5
500 3/3 4/5 50
550 4/2 8/2 91,6
600 6/0 14/0 100
По вышеприведенной формуле при внутрибрюшинном введении показатель ЬБ50=500±10 мг/кг.
Таблица № 2 - Обработка полученных результатов при подкожном введении
Дозы, мг/кг Фактический результат Накопленные частоты % смертности
700 0/6 0/18 0
900 1/5 1/12 6,7
1100 2/4 3/7 33,4
1300 4/2 7/3 85,9
1500 5/1 13/1 96,4
1700 6/0 18/0 100
По вышеприведенной формуле при подкожном введении показатель ЬБ50=1163,23±21 мг/кг.
Таблица 3 - Обработка полученных результатов при энтеральном введении
Дозы, мг/кг Фактический результат Накопленные частоты % смертности
800 0/6 0/18 0
1000 1/5 1/12 6,7
1200 2/4 3/7 33,4
1400 4/2 7/3 76,8
1600 5/1 12/1 91,6
1800 6/0 18/0 100
По вышеприведенной формуле при энтеральном введении показатель ЬБ50=1276,5±13 мг/кг.
Сравнительная кривая токсичности соединения МАВ-134 при различных путях введения
Результаты изучения острой токсичности нового производного пиперидина под лабораторным шифром МАВ -134 показало, что при внутрибрюшинном введении LD50=500 мг/кг, при подкожном введении LD50=1144,99 мг/кг и при энтеральном введени LD50=1222,49 мг/кг
Вывод. Таким образом в экспериментальной работе с линейными белыми мышами при энтеральном и подкожном введениях исследуемое вещество показало малотоксичное действие по сравнению с внутрибрю-шинным введении. Исходя из вышеприведенных данных, рекомендовано использование нового производного пиперидина под лабораторным шифром МАВ -134 для подкожного и энтерального введениях. Литература
1.Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н., Чуканова Г.Н. Доклиническое изучение местноанестезирую-щей активности новых биологически активных веществ. Методич. пособие - Алматы, 2000.- 30 с.
2.Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Либерман С.С. Любимов Б.И. Рудаков А.Г. Руководство по экспериментальному (доклиническое) изучению новых фармакологических веществ, М., 2000г.
3.Кадырова Д.М. Изыскание и фармакологическое изучение новых местноанестезирующих средств в ряду производных пиперидина и дегидрохинолина: Автореф.дис.докт. РК, Алматы,1999.- 49б.
4.Трахтенберг И.М., Сова Р.Е., Шефтель В.О., Оникоенко Ф.А. - Показательные нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы), М., Медицина, 2000
5.Хабриев Р.У. - Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., 2005г.
6.Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Либерман С.С. Любимов Б.И. Рудаков А.Г., Верстакова О.Л. - Руководство по экспериментальном (доклиничекому) изучению новых фармакологических в-в, М., 2000г.
7.Курбат Н.М., Пралиев К.Д, Салита Т.А., Верина Е.Л. - Нейрофармакологическая активность производных пиперидина. Химико-фармацевтический журнал №7 1991г.
8.Ред. Проф. Сидоров П.И. - Использование лабораторных животных в токсикологическом эксперименте, Архангельск, 2002г.
Жана пиперидин туындысы, зертханалык шифры МАВ-134 косылысыньщ токсикологиялык
сипаттамасы
М.К. Эмiрк¥лова
Берiлген ж^мыста жаца пиперидин туындысы, зертханальщ шифры МАВ-134 жедел уыттылыгын кектамыр, терiасты жэне к^рсадшшк енпзулер аркылы аныщтау жэне олардыц ЛД 50 керсетшштерш есептеу мэлiметгерi керсетiлген.
ТYЙiндi сездер: уыттылык, улану, ксенобиотиктер, улы заттар, жергiлiктi анестетик, пиперидин
Toxic description of new piperidine's derivatives by laboratory index LAS-134
М.К. Amirkulova
Kaz NMU named after S.D. Asfendyarov, department of pharmacology
In this work described a comparative analyses of acute toxic of new piperidine's derivatives by laboratory index LAS-134 at different ways of introduction.
Key words: toxic, poison, ksenobiotiki, local anaesthetics, piperidin
УДК 577.33:615.1:54
МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ НОВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЙОДА, ИММОБИЛИЗОВАННОГО НА ПОЛИМЕРНУЮ МАТРИЦУ
Омарова Р.А., Ментбаева А., Оспанова А.К.
КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, КазНУ им. Аль-Фараби
Водорастворимые полимеры благодаря удачному сочетанию физико-химических свойств завоевали прочное положение во многих областях науки и техники. Наибольшей практической ценностью обладает использование таких полимеров в качестве матриц для получения новых соединений с комплексообразующими группами, имеющими биологическую совместимость с живыми организмами. Такие соединения чаще всего обладают хорошей физиологической активностью и являются потенциальными компонентами многих лекарственных препаратов. Одним из перспективных компонентов таких препаратов являются ионы галогенидов, которые придают лекарственным формам нужные химико-биологические характеристики. В этом отношении йод и его различные ионные формы уже зарекомендовали себя хорошо выраженными антибактериальными, антивирусными свойствами. С медико-биологической стороны их влияние на организм довольно подробно изучено и не вызывает особых вопросов, однако с химической точки зрения все чаще возникает потребность детального исследования особенностей взаимодействия ионов галогенидов с биологически активными полимерными матрицами. Для таких целей в современной химии чаще всего используют квантово-химический метод, который позволяет получить информацию об активных центрах реагирующих компонентов и предсказать место локализации их химической связи, а также энергетические характеристики соединений.
Для квантово-химического исследования модельных олигомерных форм поливинилового спирта (ПВС) и комплексных соединений его мономера и димера с молекулой I2 использован один из наиболее применяемых в настоящее время полуэмпирических методов параметрический метод 3 (РМ3). Он основан на квантово-химической версии метода АМ1 (Austin Model 1), в котором заложено приближение нулевого дифференциального пренебрежения, учитывающее только валентные электроны. Новизной метода РМ3, по сравнению с методом АМ1, является модификация функции, описывающей отталкивание остовов и введение новых параметров, соответствующих ей. В результате этого достигается лучшее согласие с экспериментом [1].
Особенности геометрического строения модельных молекул олигомеров ПВС и комплексов мономера и димера с молекулой йода. Результаты вычисления длин связей в модельных формах взятых для исследования объектов представлены в таблицах 1-2. Из таблицы 1 видно, что межатомные расстояния между атомами углерода С-С в мономерной форме винилового спирта не соответствуют их ненасыщенному характеру, что свидетельствует о наличии явления сопряжения рассматриваемой связи со связью С-О. Переход к молекуле димер-ной формы этого спирта, сопровождающийся разрывом двойной связи между атомами углерода, приводит к увеличению длин связей С-С и С-О: их значения становятся сопоставимыми для одинарных связей [2]. Практически аналогичная картина наблюдается и при переходе к тетра- и гексамеру ПВС: дальнейшее увеличение олигомерной цепи ПВС до 6 элементарных звеньев приводит к некоторому увеличению значений длин связей С-С и С-О.
Как следует из таблицы 2, процесс комплексообразования мономера винилового спирта с молекулой I2 приводит к незначительному понижению характера связанности между атомами С-С и С-О, что сказывается на увеличении расстояний между ними. При этом характер связанности между атомами С-Н и О-Н практически не меняется, а расстояние между атомами йода заметно увеличивается.
Рассмотрение системы димера ПВС с молекулой I2 показывает, что процесс комплексообразования не оказывает влияния на межатомные расстояния С-С, так как они сохраняют свои значения. Длина связей С-О также практически не меняется, а длина связи I-I сопоставима с соответствующим значением для системы мономер ПВС-молекула I2.
Особенности электронного строения и энергетического состояния модельных олигомерных форм ПВС и систем мономер (димер)-12. Результаты квантово-химического расчета энтальпий образования, потенциалов ионизации, дипольных моментов, энергий граничных молекулярных орбиталей (МО) и зарядовых характеристик представлены в таблицах 3-4.
Стандартные энтальпии образования олигомерных форм ПВС имеют отрицательные по знаку значения, что указывает на достаточно высокую термодинамическую стабильность рассчитанных олигомерных форм. Переход от мономера к гексамеру сопровождается заметным изменением абсолютного значения этой характе-
