CC BY
21
DOI: 10.37489/0235-2990-2021-66-11-12-25-30 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Оригинальная статья/Original Article
Токсичность схем терапии лекарственно устойчивого туберкулёза
*Г. Н. МОЖОКИНА, Ю. Р. ЗЮЗЯ, Л. Ю. ПЕТРОВА, А. Г. САМОЙЛОВА, И. А. ВАСИЛЬЕВА
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация
Toxicity of Treatment Regimens for Drug-Resistant Tuberculosis
*GALINA N. MOZHOKINA, YULIA R. ZYUZYA, LARISA YU. PETROVA, ANASTASIA G. SAMOILOVA, IRINA A. VASILYEVA
National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Moscow, Russian Federation
Резюме
Актуальность. Основными факторами, снижающими эффективность лечения больных туберкулёзом лёгких, являются растущая лекарственная устойчивость микобактерий, обуславливающая необходимость усиления схем химиотерапии и использования новых антимикробных препаратов, плохая переносимость лечения вследствие высокой частоты нежелательных побочных реакций на препараты. В новых схемах лечения больных туберкулёзом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя используются сочетания фторхинолонов, бедаквилина, линезолида с традиционными противотуберкулёзными препаратами, однако вопросы безопасности новых режимов ещё недостаточно изучены.
Цель. Изучение в эксперименте на крысах особенностей проявления токсического действия 5-компонентных комплексов антимикобактериальных препаратов.
Методы. Исследование проводили на 64 нелинейных крысах, старых самках, разделённых поровну на 3 опытные группы и 1 контрольную. Крысы опытных групп получали комплексы препаратов в дозах, соответствующих терапевтическим дозам для человека. Основой комплексов были: моксифлоксацин, бедаквилин, линезолид, капрео-мицин. Пятым препаратом в 1-й группе был протионамид, во 2-й — пиразинамид, в 3-й — циклосерин. Через 14 и 28 дней введений анализировали клиническую картину интоксикации, результаты ЭКГ, поведенческих реакций крыс в тесте «открытое поле», биохимических исследований крови и мочи, патоморфологических исследований. Результаты. У крыс всех опытных групп наблюдали прогрессирующее поражение ЖКТ, печени, почек, ЦНС. Ведущий компонент политоксичности — нефротоксический эффект, вызванный капреомицином, к которому у крыс имеется высокая видовая чувствительность. У крыс 1-й группы, получавших три препарата с потенциальной кардиотоксичностью, наблюдали кардиотоксический эффект в виде удлинение интервала QT на ЭКГ уже через 14 дней введений. Наиболее токсичной оказалась комбинация препаратов у крыс 3-й группы, усиленная добавлением нейротоксичного циклосерина, приведшая к гибели более трети животных к концу эксперимента. Заключение. Применение многокомпонентных комбинаций антимикобактериальных препаратов, сходных по профилю безопасности, повышают риск развития сочетанных токсических реакций.
Ключевые слова: туберкулёз; множественная лекарственная устойчивость; антимикобактериальные препараты; режимы химиотерапии; нежелательные побочные реакции; экспериментальные исследования
Для цитирования: Можокина Г. Н, Зюзя Ю. Р., Петрова Л. Ю, Самойлова А. Г, Васильева И. А. Токсичность схем терапии лекарственно устойчивого туберкулёза. Антибиотики и химиотерапия. 2021; 66: 11-12: 25-30. doi: 10.37489/02352990-2021-66-11-12-25-30.
Abstract
Background. The main factors reducing treatment effectiveness in patients with pulmonary tuberculosis are as follows: the growing drug resistance of mycobacteria, which necessitates the strengthening of chemotherapy regimens, the use of new antimicrobial drugs, as well as poor tolerability of treatment due to the high frequency of adverse drug reactions. Combinations of fluoroquinolones, bedaquiline, and linezolid with traditional anti-tuberculosis drugs are used in new regimens for the treatment of patients with multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis, but the safety of new regimens has yet to be sufficiently studied.
The aim was to study the features of toxic effect manifestations of the 5-component antimycobacterial drug complexes in an experiment on rats.
Methods. The study was carried out on 64 non-pedigree rats, old females, divided equally into 3 experimental groups and 1 control. Rats of the experimental groups received drug complexes at doses corresponding to therapeutic doses for humans. The complexes' base components were: moxifloxacin, bedaquiline, linezolid, and capreomycin. The fifth drug in group 1 was prothionamide, in the 2nd — pyrazinamide, in the 3rd — cycloserine. After 14 and 28 days of administration,
© Коллектив авторов, 2021 © Team of Authors, 2021
"Адрес для корреспонденции: ул Достоевского, д. 4, корп. 2, "Correspondence to: 4/2 Dostoyevskogo st., Moscow,
г. Москва, Российская Федерация, 127473. 1127473 Russian Federation. E-mail: e-mail mojokina@mail.ru E-mail: e-mail mojokina@mail.ru
the clinical picture of intoxication, ECG results, behavioral reactions of rats in the open field test, biochemical blood and urine tests, as well as pathomorphological studies were analysed.
Results. Progressive damage to the gastrointestinal tract, liver, kidneys, and central nervous system was observed in rats of all experimental groups. The leading reason of polytoxicity is the nephrotoxic effect caused by capreomycin, to which rats have a high species sensitivity. In group 1, rats were treated with three drugs possessing potential cardiotoxicity; cardiotoxic effect was observed in the form of prolongation of the QT interval on the ECG after 14 days of administration. The most toxic combination of drugs was the one used in rats of the 3rd group, it was enhanced by the addition of neurotoxic cycloserine, which led to the death of more than a third of the animals by the end of the experiment.
Conclusion: the use of multicomponent combinations of antimycobacterial drugs, similar in safety profile, increases the risk of developing combined toxic reactions.
Keywords: tuberculosis; multidrug resistance; antimycobacterial drugs; chemotherapy regimens; adverse drug reaction; experimental studies
For citation: Mozhokina G. N., Zyuzya Yu. R, Petrova L. Yu, Samoilova A. G, Vasilyeva I. A. Toxicity of treatment regimens for drug-resistant tuberculosis. Antibiotiki i Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2021; 66: 11-12: 25-30. doi: 10.37489/0235-29902021-66-11-12-25-30.
Введение
Повышение эффективности лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя представляет собой актуальную проблему мирового уровня значимости. В 2019 г. ВОЗ рекомендовала включать в режимы химиотерапии комбинации из приоритетных препаратов с антимикобактериальной активностью: бедаквилин + линезолид + моксифлоксацин/ле-вофлоксацин [1]. Однако, по мнению ряда отечественных клиницистов [2], вопросы по безопасности новых режимов ещё недостаточно изучены.
Известно, что для всех фторхинолонов характерным побочным эффектом является удлинение интервала QT на ЭКГ с возможным риском развития вентрикулярной аритмии типа пируэтной (ТёР) [3-5]. Различные представители фторхино-лонов обладают неодинаковой ингибирующей активностью: с моксифлоксацином ассоциирован более высокий риск развития удлинения интервала QT по сравнению с офлоксацином и левоф-локсацином [6]. При применении фторхинолонов с препаратами, обладающими кардиотоксиче-ским потенциалом, могут возникать фармакоди-намические взаимодействия, приводящие к усилению риска развития ТёР [7, 8]. Описаны случаи развития вентрикулярной аритмии на фоне использования линезолида [9]. Как ингибиторы ци-тохрома Р450, фторхинолоны могут приводить к фармакокинетическим взаимодействиям, например, с бедаквилином, который является субстратом для изоформы СУР3А4 [10] и способствовать риску развития ТёР.
Для фторхинолонов характерны нейротокси-ческие реакции, спектр проявления которых в последние годы расширен: от бессонницы и головной боли, проходящих обычно после прекращения приёма препарата, до эпилептических приступов и психозов [11,12]. Нейротоксичность линезолида может проявляться в виде энцефалопатии, оптической невропатии, паралича Белла [13], периферической невропатии [14].
Схемы терапии туберкулёза с МЛУ возбудителя должны включать как минимум 5 лекарственных препаратов [1]. В дополнение к приоритетными препаратам в соответствии с данными лекарственной устойчивости возбудителя пациентам могут быть назначены и другие противотуберкулёзные препараты (ПТП), в том числе инъекционные антибактериальные лекарственные средства группы аминогликозидов или полипептидов (амикацин, канамицин, капреоми-цин), которые имеют высокий потенциал нефротоксичности [15, 16]. Такие многокомпонентные схемы из 5 и более препаратов представляют большой риск развития различных нежелательных реакций у больных туберкулёзом.
Цель экспериментального исследования — изучение токсического действия комплексов из 5 антимикобактериальных препаратов у крыс.
Материал и методы
Экспериментальные исследования проводили в соответствии с Национальным стандартом «Принципы надлежащей лабораторной практики» [17] и c учётом методических рекомендаций по проведению доклинических исследований [18]. Исследование проводили на 64 нелинейных белых крысах, самках, массой 280-320 г. Все животные имели ветеринарный сертификат качества и состояния здоровья. Крыс содержали в специальных просторных клетках по 4-5 особей при температуре воздуха 20-23°С и относительной влажности 60-65% в условиях естественного освещения и принудительной вентиляции. Для кормления использовали стандартный промышленный сертифицированный брикетированный корм для грызунов с установленным сроком годности. Животные имели доступ к корму и воде ad libitum.
Дизайн эксперимента. Крысы были разделены на 3 опытные группы и 1 группу контрольную (по 16 особей в каждой). В течение 28 дней крысы из опытных групп получали комплексы из 5 препаратов в дозах, соответствующих терапевтическим дозам для человека. Основой комплексов были: моксифлоксацин (Mx) + бедаквилин (Bdq) + линезолид (Lzd) + капреомицин (Cm). Пятым препаратом в 1-й группе был протионамид (Pto), во 2-й — пиразинамид (Z), в 3-й — циклосерин (Cs). Таким образом были сформированы 3 схемы.
1-я группа = схема 1: Mx + Bdq + Lzd + Pto + Cm;
2-я группа = схема 2: Mx + Bdq + Lzd + Z + Cm;
3-я группа= схема 3: Mx + Bdq + Lzd + Cs + Cm.
Все таблетированные формы препаратов вводили одномоментно внутрижелудочно в 1% крахмальной взвеси; ка-преомицин вводили внутримышечно в то же время. Крысы контрольной группы получали внутрижелудочно 1% крахмальную взвесь и физиологический раствор внутримышечно.
Через 2 недели от начала эксперимента проводили комплекс обследований, для чего по 8 крыс из каждой группы выводили из эксперимента. Комплексное обследование включало: анализ ежедневного наблюдения за животными (клиническая картина интоксикации, учёт числа павших животных и сроки их гибели), динамика массы тела (взвешивание на весах лабораторных AND EK-600i, «AND Company Limited», Япония), ЭКГ, поведенческие реакции, лабораторные исследования крови и мочи, патоморфологические исследования.
Для определения показателей электрической активности сердца у крыс регистрировали показатели ЭКГ на электрокардиографе SHILLER AT-1 (Швейцария) при скорости протяжки ленты 50 мм/сек в I, II и III стандартных отведениях и в усиленных однополюсных отведениях от конечностей в aVL aVR и aVF. Оценивали частоту сердечных сокращений (ЧСС), показатели временных интервалов сердечных сокращений (RR, PQ, QRS, QT).
Поведенческие реакции оценивали в тесте «открытое поле» в установке для больших крыс с видеонаблюдением. В течение 3 мин фиксировали количество: пересеченных квадратов, стоек, заглядываний в норки, грумингов (умываний, почесываний), дефекаций, уринизаций. Статистическую значимость различий оценивали с помощью дисперсионного анализа Крускала-Уоллиса [19].
Биохимические исследования крови и мочи проводили на анализаторе «Architect С 4000» (Abbott, США) с использованием реагентов Abbott Laboratories.
При патоморфологических исследованиях оценивали внешний вид и размеры органов, массу сердца, почек, печени (взвешивание на электронных лабораторных весах E 2000D, «Sartorius» AG, Германия) с забором материала для приготовления гистологических препаратов, которые окрашивали гематоксилином и эозином. Проводили качественную, описательную и полуколичественную оценку поражения тканей сердца, почек, печени, при которой учитывали степень выраженности в них дистрофических и стромально-сосудистых изменений.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Office Excel. Для каждой группы вычисляли среднее арифметическое (М и ошибку среднего (m). Определение достоверности различий между количественными показателями проводили с помощью f-критерия Стьюдента; между качественными показателями — по критерию х2. Различия считались статистически достоверными при значении р<0,05.
Результаты эксперимента
Результаты комплексного обследования показали, что проявления токсического действия
изучаемых схем препаратов были во многом схожи. В течение первого этапа наблюдения, через 14 дней введения препаратов по 1- и 2-й схемам, гибели крыс не было. Среди животных, получавших схему 3, в этот период погибло 4 крысы на фоне прогрессирования общетоксического действия.
У всех животных опытных групп наблюдались клинические признаки поражения желудочно-кишечного тракта и ЦНС. Отмечалось прогрессирующее угнетённое состояние крыс, снижение аппетита, изменение цвета и консистенции фекалий.
Биохимические исследования биоматериалов крыс подтвердили токсичность схем для ЖКТ и печени (табл. 1).
Установлено достоверное изменение содержание ферментов АЛТ, АСТ, снижение синтеза мочевины, повышенный уровень амилазы в крови и кетонов в моче крыс свидетельствуют о нарушениях функции печени и поджелудочной железы.
На вскрытии у животных из всех опытных групп обнаружены вздутие желудка с нарушением эвакуаторной функции (содержит белесую массу, препараты и корм), изменение внешнего вида кишечника (рис. 1).
На вскрытии крыс из опытных групп было выявлено изменение размеров, массы и окраски почек (рис. 2).
Рис. 1. Вздутие желудка и кишечника, и истончение стенок кишечника.
Fig. 1. Bloating of the stomach and intestines, thinning of the intestinal walls.
Таблица 1. Результаты биохимических исследований крови и анализа мочи крыс, получавших комплексы ПТП
Table 1. Results of biochemical blood tests and urinalysis of rats treated with anti-tuberculosis drug complexes Биохимические показатели Комплексы ПТП
крови и мочи крыс Mx+Bdq+Lzd+ Mx+Bdq+Lzd+ Mx+Bdq+Lzd+ Контроль _Pto+Cm_Z+Cm_Cs+Cm_без ПТП_
АЛТ_46,56±3,75* 36,66±2,57* 13,73±1,91* 23,86±1,44
АСТ 161,15±10,5* 125,0±6,26* 127,22±13,54 104,11±4,95 ~
Амилаза 773,88±128,67* 1000,57±105,38* 1368,8±86,0* 465,7±24,2 ~
Мочевина_57,88±3,4* 51,88±4,32*_51,5±6,1*_96,5±7,96
Кетоны мочи 16,9±5,0* 12,5±6,4* 6,9±0,9* 1,5±0,8 ~
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: * — p<0,05 по сравнению с контролем. Note. * — P<0.05 compared to control.
В гистологических препаратах почек крыс из всех опытных групп выявлены сходные изменения: расширение канальцев, атрофия эпителия канальцев, повреждение сосудистых клубочков (рис. 3).
При биохимических исследованиях крови и мочи определялось снижение клиренса креати-нина, содержания калия, кальция, повышение содержания мочевой кислоты (табл. 2). Водный баланс у крыс 1,2,3 групп нарушился в сторону полиурии (111-115-116%, соответственно) против 93% в контроле.
Изученные комбинации препаратов изменили общее состояние и поведение животных всех опытных групп по сравнению с показателями контрольных животных: наблюдали нарушение двигательной активности, которая проявлялась в виде снижения горизонтальной и вертикальной активности (количество пересечённых квадратов и стоек) и нарушение исследовательской активности (количество заглядыва-ний в норки). Наблюдали эмоциональное угнетение: отсутствие дефекаций, снижение количества уринизаций и груминга. Однако в 3-й группе эти проявления токсической реакции на ЦНС происходили на фоне гибели 4 животных в этот период наблюдений.
У крыс в первой опытной группе, в отличие от 2- и 3-й, выявлено кардиотоксическое действие комплекса (Мх + Bdq + Lzd + Ст + РЮ), проявившееся уже через 14 дней его введения. На ЭКГ регистрировали уменьшение частоты сердечных сокращений, увеличение интервалов QT и QRS по сравнению с контролем (табл. 3), и нарушение сердечного ритма, связанного с электрической проводимостью: выпадение третьего или пятого зубца R при наличии зубца Р или появление высокого куполообразного зубца Т.
При морфологических исследованиях существенных изменений размеров и массы сердца крыс 1-й опытной группы по сравнению с контрольной группой и другими опытными группами не выявлено. В гистологических препаратах сердца этих крыс выявлены минимальные изменения в виде слабо выраженной мелкоочаговой гидропической дистрофии кардиомиоцитов, слабо выраженного очагового отёка стромы и слабо выраженного очагового венозного полнокровия, аналогичных таковым у крыс из других опытных групп.
На втором этапе наблюдений при продолжении введения комплексов препаратов до 28 дней отмечали прогрессирование интоксикации: погибли: 1 крыса из 1-й группы, по 2 крысы из 2- и 3-й групп. У всех выживших животных сохранялись лабораторные и морфологические признаки нефротоксичности, гепатотоксичности и нейротоксичности. Отмечалось усиление кардио-
Рис. 2. Изменение цвета и увеличение размера почки крысы из опытной группы.
Fig. 2. Colour change and size increase of the kidney in a rat from the experimental group.
Рис. 3. Гистологическая картина почки крысы опытной группы. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
Fig. 3. Histological picture of the kidney of the rat from the experimental group. Stained with hematoxylin and eosin. Magnification х200.
токсического действия в виде ещё большего увеличения интервала QT до 0,067±0,003 сек с сохранением качественных изменений ЭКГ(высокий куполообразный зубец Т во II, III и aVF отведениях) у крыс 1-й группы. У крыс 2-й группы появилось увеличение интервала QT до 0,055±0,002 с по сравнению с контролем (0,040+0,003 с), однако без нарушения сердечного ритма, связанного с электрической проводимостью. У оставшихся к концу эксперимента 2 крыс из 3-й группы отмечали урежение ЧСС до 316,5±12,4 ударов в минуту по сравнению с контрольной группой животных (354,7±8,4) и тенденцию к увеличению интервала QT до 0,050±0,006 с, но без качественных изменений ЭКГ.
Таблица 2. Основные показатели функционального состояния почек крыс опытных групп через 14 дней введения комплексов ПТП в сравнении с контрольной группой
Table 2. The main indicators of kidneys' functional state in rats of the experimental groups after 14 days of administration of anti-tuberculosis drug complexes in comparison with the control group
Показатели Комплексы ПТП
Mx+Bdq+Lzd+ Mx+Bdq+Lzd+ Mx+Bdq+Lzd+ Контроль
Pto+Cm Z+Cm Cs+Cm без ПТП
Клиренс креатинина 0,43±0,04* 0,61±0,07* 0,57±0,09* 0,77±0,02
Мочевая кислота 12,94±1,9* 19,78±1,28* 11,53±1,80* 6,8±0,41
Натрий 141,4±0,5* 142,4±0,4 142,6±0,4 143,5±0,4
Калий 2,83±0,11* 1 ln.nnli 3,31±0,15* 1 о , п по* 3,42±0,2* 1 1 СП по* 4,37±0,26
Таблица 3. Показатели ЭКГ крыс опытной группы после перорального ежедневного введения комплекса 1 (Mx + Bdq + Lzd + Cm + Pto) по сравнению с контролем
Table 3. ECG parameters of rats from the experimental group after daily oral administration of complex No. 1 (Mx + Bdq + Lzd + Cm + Pto) compared with control
Группа крыс ЧСС (удар/мин) RR ^ек) PQ ^ек) QT ^ек) QRS ^ек)
Опытная, 14 дней введений 320,6±13,3* 0,19±0,01 0,07±0,005 0,056±0,002* 0,028±0,003
Контроль_354,7±8,4 0,17±0,004 0,069±0,003 0,043±0,002 0,022±0,001
Обсуждение результатов
Для выявления особенностей токсического действия комбинаций антимикобактериальных препаратов мы использовали сочетания препаратов и их терапевтических доз, приближённые к практическому использованию в клинике. Доказана высокая эффективность лечения больных туберкулёзом лёгких с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя при применении схем терапии с включением бедаквилина, линезолида, моксифлоксацинам/левофлоксацина [20].
В результате применения всех 3 схем наблюдали целый спектр токсических реакций, проявившихся уже через 14 дней и прогрессирующих в дальнейшем: поражение ЖКТ, печени, почек, ЦНС. Ведущий компонент политоксичности — нефротоксический эффект капреомицина, вызывающего прямое повреждающее действие на эпителий канальцев, к которому у крыс имеется повышенная видовая чувствительность [21]. Кроме того, подбор крыс по полу и возрасту (старые самки) включал дополнительный фактор риска развития побочных реакций. Наиболее токсичной оказалась комбинация Mx+Bdq + Lzd + Cs + Cm, усиленная добавлением нейротоксичного Cs [22, 23], приведшая к гибели более трети (37,5%) животных. Нейротоксический эффект проявился не только в форме нарушений моторных, интег-ративных функций мозга, эмоционального статуса, но и гибелью животных, что может быть связано с повреждением механизмов регуляции функций жизненно важных органов и систем. У
Литература/References
1. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. — Geneva, World Health Organization, 2019. [Электронный ресурс] URL: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/. [World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment.
крыс 1-й группы, получавших три препарата с потенциальной кардиотоксичностью (Mx, Bdq и Pto [24]), наблюдали кардиотоксический эффект с преимущественным нарушением в проводящей системе сердца уже через 14 дней введений.
Заключение
Результаты эксперимента показали, что в условиях необходимости применения 5-ком-понентных комбинаций препаратов, сходных по профилю безопасности, риск развития сочетан-ных токсических реакций достаточно высокий. Назначение лекарственных препаратов больным туберкулёзом должно проводиться с учётом индивидуальных особенностей пациента (сопутствующих заболеваний и других особых состояний), при этом польза от применения препарата должна превышать риск от его назначения.
Изученные комбинации препаратов могут быть использованы в качестве моделей в экспериментальных исследованиях по изучению эффективности коррекции токсических реакций с помощью патогенетических препаратов.
Дополнительная информация
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Благодарности. Авторы выражают признательность коллегам, сотрудникам лаборатории фармакологии и токсикологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» МЗ РФ, за помощь в проведении экспериментальных исследований.
WHO/CDS/TB/2019.3. - Geneva, World Health Organization, 2019. [Elek-tronnyj resurs] URL: https://www.who.int/tb/publications/2019/con-solidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/] 2. Иванова Д. А, Борисов С. Е., Родина О. В, Филиппов А В., Иванушкина Т. Н, Литвинова Н. В. Безопасность режимов лечения больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя согласно новым рекомендациям ВОЗ 2019 г. Туберкулёз и болезни лёгких. 2020; 98 (1): 5-15. doi: 10.21292/2075-1230-2020-
98-1-5-15. [Ivanova D.A., Borisov S.E., Rodina O.V., Filippov A.V., Iva-nushkina T.N., LitvinovaN.V. Safety of treatment regimens in multiple drug resistant tuberculosis patients compiled as per the new WHO recommendations as of 2019. Tuberculosis and Lung Diseases. 2020; 98 (1): 5-15. doi: 10.21292/2075-1230-2020-98-1-5-15. (in Russian)]
3. Iannini P. Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones. BMJ 2001; 322: 46-7. doi: 10.1136/bmj.322.7277.46.
4. KangJ.,WangL, ChenX.L., TriggleD.J., RampeD. Interactions of a series of fluoroquinolone antibacterial drugs with the human cardiac K+ channel HERG. Mol Pharmacol. 2001; 59 (1): 122-126. doi: 10.1124/mol. 59.1.122.
5. Tsikouris J.P., Peeters M.J., Cox C.D., Meyerrose G.E., Seifert C.F. Effects of three fluoroquinolones on QT analysis after standard treatment courses. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2006 Jan; 11 (1): 52-56. doi: 10.1111/j.1542-474X.2006.00082.x.
6. Briasoulis A, Agarwal V., Pierce W.J. QT prolongation and torsade de pointes induced by fluoroquinolones: infrequent side effects from commonly used medications. Cardiology. 2011; 120 (2): 103-110. doi: 10.1159/000334441.
7. Модел С.В., Кузьмина А.В., Галстян Г.М., Соколов А.Н., Троицкая В.В. Лечение пароксизмов желудочковой тахикардии «torsades-de-pointes» у больной с синдромом удлиненной электрической систолы, развившимся в результате антибактериальной терапии. Гематология и трансфузиология. 2015; 60 (2): 44-51. [Model S.V, Kuzmina A.V., Galstyan G.M., Sokolov A.N., Troitskaya VV Therapy of «torsades-de-pointes» ventricular tachycardia paroxysms in a female patient with lqts syndrome, developing as a result of antibacterial therapy: Gematologiya i Transfuziologiya. 2015; 60 (2): 44-51. (in Russian)]
8. Nykamp D. L, Blackmon C. L, Schmidt P. E, Roberson A. G. QTc prolongation associated with combination therapy of levofloxacin, imipramine and fluoxetine. Ann. Pharmacother. 2005; 39: 3: 543-546. doi: 10.1345/aph.1E513.
9. Simkó J., CsilekA., Karászi J., Lorincz I. Proarrhythmic potential of antimicrobial agents. Infection. 2008 Jun; 36 (3): 194-206. doi: 10.1007/ s15010-007-7211-8.
10. Provisional CDC guidelines for the use and safety monitoring of bed-aquiline fumarate (Sirturo) for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. MMWR Recomm Rep. 2013 Oct 25; 62 (RR-09): 1-12.
11. FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection URL: http://wayback.ar-chive- it.org/7993/20161022101530 /http:/www.fda.gov/Drugs/Drug-Safety/ucm365050.htm Accessed 12 Jul 2018.
12. Skelly M.K., WattengelB.., StarrK.E., Sellick JA, Mergenhagen KA.Jr. Psychiatric Adverse Effects ofAntibiotics. https://www.psychiatrictimes.com/ special-report/ November 29, 2019.
13. Grill M F, Maganti R K. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations. Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep; 72 (3): 381-393. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.03991.x.
Информация об авторе
Можокина Галина Николаевна — д. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии и иммунодиагностики туберкулезной инфекции ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России (ФГБУ НМИЦ ФПИ), Москва, Российская Федерация
Зюзя Юлия Рашидовна — к. м. н., врач-патологоанатом патолого-анатомической лаборатории ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фти-зиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России, Москва, Российская Федерация Петрова Лариса Юрьевна — к. м. н., врач КЛД лаборатории клинической диагностики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Самойлова Анастасия Геннадьевна — д. м. н., первый заместитель директора ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России (ФГБУ НМИЦ ФПИ), Москва, Российская Федерация
Васильева Ирина Анатольевна — д. м. н., профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России (ФГБУ НМИЦ ФПИ), Москва, Российская Федерация
14. Иванова ДА., Заруди Ж.Х., Иванова Т.И. Периферическая полиневропатия на фоне противотуберкулёзной химиотерапии. Туберкулёз и социально значимые заболевания. 2014; 3: 58-64. [Ivanova D.A., Zarudy Zh.Kh., Ivanova T.I. Peripheral neuropathy complicating antituberculosis treatment. Tuberkulez i Sotsial'no Znachimye Zabolevaniya 2014; 3: 58-64. (in Russian)]
15. Arnold A., Cooke G.S., Kon O.M., DedicoatM., Lipman M., LoyseA., Chis Ster I., Harrison T.S. Adverse effects and choice between the injectable agents amikacin and capreomycin in multidrug-resistant tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61: e02586-16. doi: 10.1128/AAC .02586-16.
16. Shibeshi W., Sheth, A.N., Admasu, A., Berha A. B., Negash Z., Yimer G. Nephrotoxicity and ototoxic symptoms of injectable second-line antitubercular drugs among patients treated for MDR-TB in Ethiopia: a retrospective cohort study. BMC Pharmacol Toxicol. 2019; 20: 31. doi: 10.1186/s40360-019-0313-y.
17. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ 53434-2009) «Принципы надлежащей лабораторной практики». М.: Стандар-тинформ, 2010/Natsional'nyi standart Rossiiskoi Federatsii (GOSt 53434-2009) «Printsipy nadlezhashchei laboratornoi praktiki». Moscow: Standartinform, 2010 (in Russian)
18. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств /под общей ред. А.Н.Миронова. М.: Гриф и К, 2012. [Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstven-nykh sredstv.d. A.N.Mironova (ed.). Moscow: Grif i K, 2012 (in Russian)
19. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. [GiantsS. Mediko-biologicheskaya statistika. M.: Praktika, 1998. (in Russian)]
20. Самойлова А. Г. Эффективность комплексного лечения больных туберкулёзом легких с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя и причины ее формирования. Дисс. ... д. м. н. М.: 2017. [SamoilovaA. G. Effektivnost' kompleksnogo lecheniya bol'nykh tuber-kulezom legkikh s shirokoi lekarstvennoi ustoichivost'yu vozbuditelya i prichiny ee formirovaniya. Diss. ... d. m. n. Moscow: 2017. (in Russian)
21. Muraoka Y., Hayashi Y., Minesita T. Studies of capreomycin nephrotoxicit. Toxicology and Applied Pharmacology. 1968; 12 (3): 350-359. doi: 10.1016/0041-008X(68)90144-0.
22. KassJ.S., Shandera W.X. Nervous system effects of antituberculosis therapy. CNS Drugs. 2010; 24 (8): 655-667. doi: 10.2165/11534340-000000000-00000.
23. Jain M., Lewis C., Moriarty M., Hussain S. Neuropsychiatric toxicity of cycloserine in multidrugresistant tuberculosis patient with reversible MRI changes. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 193: A3792.
24. Мордык А.В. Патогенез и обоснование способов коррекции кар-диотоксического действия противотуберкулёзных препаратов (клинико-экспериментальное исследование). Автореф. Дисс. ... д. м. н. Омск: 2008. [MordykA.V. Patogenez i obosnovanie sposobov kor-rektsii kardiotoksicheskogo deistviya protivotuberkuleznykh preparatov (kliniko-eksperimental'noe issledovanie). Avtoref. Diss.. d.m.n. Omsk. 2008. (in Russian)
About the authors
Galina N. Mozhokina — D. Sc. in medicine, National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Moscow, Russian Federation
Yulia R. Zyuzya — Ph. D. in medicine, National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Moscow, Russian Federation
Larisa Yu. Petrova — Ph. D. in medicine, National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Moscow, Russian Federation
Anastasia G. Samoilova — D. Sc. in medicine, National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Moscow, Russian Federation
Irina A. Vasilyeva — D. Sc. in medicine, Professor, National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Moscow, Russian Federation
