CC BY
4
те, Лигурии и Ломбардии. С 1943 г., когда начали выдаваться пособия пс* социальному обеспечению вследствие асбестоза (асбестового пневмокониоза), их получило 1530 человек в провинциях Милан, Бергам и Генуя. В мае 1970 г. из числа получивших пособие было еще живо 1205 человек. Асбес-тоз в умеренной и начальной стадиях установлен в 32% случаев. Из 325 умерших рабочих получало компенсацию в связи с асбестозом лишь 165 (57%). Плевральные или легочные опухоли найдены у 34 человек; это составляет 10,5% всех случаев смертности. Процент легочных опухолей возрастает до 26,3 среди лиц, которым была сделана аутопсия (61 случай), выявившая 16 новообразований. Максимальная частота новообразований составляла 19,5%, минимальная — 2,6% (у подсобных рабочих в производстве хризотила).
С. Оо^е и соавт. (№ 8—9) изучали силу воздействия частичек кварца в зависимости от способа их размельчения. Опыты с введением крысам частичек кварца, размельченных разными способами, показали, что при нарушении кристаллической структуры фиброгенная активность кварца повышается, вес легких увеличивается, интенсивность фиброгенных процессов нарастает. И. Обпо и соавт. (№8—9) изучали 16 случаев узелкового силикоза печени и селезенки. Эти 16 случаев установлены при 93 аутопсиях за последние 3 года (17,2%). Авторы считают, что перенос частичек кварца в эти органы совершается путем миграции макрофагов.
Ь. АУ. Мабагаз (№ 4) дал химический анализ альвеолярных микрофагов у кроликов и морских свинок после воздействия кварцевой пыли. Анализ методом хроматографии позволил установить выраженные изменения глобулинов и значительное увеличение мукополисахаридов по сравнению с нормой.
М. СшЫПо и соавт. (№ 1) приводят данные по оценке опасности для рабочих ионизирующих излучений на основе анкетного обследования 7835 человек; 2489 из них работали на участках, непосредственно связанных с опасностью воздействия ионизирующих излучений. При обследовании выявлено лишь небольшое количество серьезных нарушений. Из 2489 рабочих, контактировавших с ионизирующими излучениями, оказались работоспособными 2306 (92,7%). Некоторые авторы считают, что применяемые в данное время методы слишком грубы для выявления таких изменений и надо изыскивать более чувствительные методы.
Поступила 4/VI 1973 г.
За рубежом
УДК «13.632:661.12.0131:615.332.012.1.093
Канд. мед. наук Т. А. Попов и А. М. Джежев
ТОКСИЧНОСТЬ ОЛЕАНДОМИЦИНФОСФАТА ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ ИНГАЛЯТОРНЫМ ПУТЕМ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ПРОИЗВОДСТВА
Институт гигиены, охраны труда и профессиональных заболеваний, София, Народная Республика Болгария
Применение олеандомицинфосфата в медицинской практике в последние годы значительно увеличилось в связи с выраженным эффектом, наблюдающимся при его использовании — самостоятельным и в комбинации с другими антибиотиками. Вместе с расширением производства этого пре-
парата возросло и число рабочих, находящихся в контакте с ним. Это обусловливает необходимость гигиено-токсикологического изучения.
Учитывая мелкую дисперсность пыли олеандомицина мы сочли целесообразным вводить его подопытным животным в виде аэрозоля. Исследования проводили с антибиотиком, производимым на заводе в г. Раз-граде.
Подопытных крыс помещали в камеры для динамического ингаляторного воздействия. Аэрозоль, содержащий фазу частиц преимущественно мелкого размера, создавали с помощью аэрозолятора типа Гейч (Gage). Пробы воздуха по ходу эксперимента брали из затравочных камер 2—3 раза в день. Концентрацию антибиотика определяли методом Brodie и соавт., несколько модифицированным нами. Дисперсный анализ аэрозоля в камерах (Болгарский государственный стандарт 5483—64 г) показал, что в первой камере фракции величиной до 3 мк составляют 97,95%, а во второй — 94,75%. Хотя в 2 камерах поддерживали различные концентрации, полученные результаты указывали на относительно постоянные условия экспериментов.
Мы стремились создавать экспериментальную модель наиболее часто встречающихся концентраций рабочей среды при фасовке, упаковке и сушке.
Продолжительность интоксикации обеих групп животных основана на данных, полученных при хронометраже производственных процессов.
Опыты ставили на 60 половозрелых крысах-самках — по 20 особей в опытных и контрольной группах. При общей продолжительности затравки, равной 10 неделям, животных 1-й опытной группы помещали ежедневно (кроме воскресенья) в камеру, где они в течение 4 часов дышали воздухом, содержащим олеандомицин в концентрации 19±0,607 мг/ма (модель производственных процессов фасовки и упаковки). Животные 2-й опытной группы дышали воздухом, содержащим антибиотик в концентрации 80,2± ±2,048 мг/м3 ежедневно (кроме воскресенья) в течение 2 часов (модель производственного процесса сушки). Контрольных животных помещали в затравочную камеру сроком на 4 часа ежедневно (кроме воскресенья), но они дышали воздухом, не содержащим олеандомицина.
Предварительно проведенное нами изучение заболеваемости с временной утратой трудоспособности среди рабочих завода по производству антибиотиков в г. Разграде (А. Джежев и Р. Крыстев) указывало на значительное увеличение заболеваний аллергического характера, болезнью обмена веществ и эндокринной системы, а также печени и желчных путей. Заслуживает внимание наличие параллелизма с данными Л. И. Израй-лета в отношении аллергических и эндокринных заболеваний, тогда как частота заболеваний печени и желчных путей среди рабочих завода по производству антибиотиков в г. Разграде значительно выше. В известных нам клинико-экспериментальных исследованиях гепатотропное действие олеандомицина оценивалось только по протромбинобразующей функции (П. И. Тальянцев и И. Ф. Никонец); протеиногенной и энзимной функции (Л. И. Израйлет) и тимоловой пробе (Л. И. Израйлет).
Относительно высокая заболеваемость печени и желчных путей рабочих, занятых в производстве олеандомицина, с одной стороны, и невысокая чувствительность использованных указанными выше авторами показателей для оценки функционального состояния печени, с другой. — послужили основанием для направленного подхода при выборе тестов в нашем эксперименте. В течение опыта мы исследовали поведение, общее состояние и динамику веса животных, число эритроцитов в крови, содержание гемоглобина в крови (по Кросби и Кэннэну — Й. Тодоров); число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, содержание гептаглобинов в сыворотке (Т. А. Попов, 1972), каталазную активность крови (С. И. Крайнев); пероксидазную активность крови (Т. А. Попов, Л. Нейковска); активность глютамат-оксалатной трансаминазы в сыворотке крови (с тестом «Берингер»), активность глютамат-пируватной трансаминазы в сыворотке
жрови (с тестом «Берингер»), активность щелочной фосфатазы (с тестом •«Берингер»), активность классической левцинаминопептидазы (с тестом зсФармогност»), активность орнитинкарбамилтрансферазы (Konttinen, 1967, 1968), содержание общего белка в сыворотке по методу Горнала (Й. То-доров), распределение белковых фракций электрофорезом на бумаге (Й. То-доров), электрофоретические фракции липопротеинов (Й. Тодоров), задержку бромтимолового синего по методу Т. А. Попова (1973), содержание холевой кислоты в желчи по методу Рейнхолда и Уилсона (Н. Габрие-лян), продолжительность гексанолового сна по методу Balazs и соавт. (1961, 1963). Для того чтобы иметь представление о накоплении олеан-домицина в организме и его элиминировании мы исследовали содержание антибиотика в суточной моче на 15-, 35- и 70-е сутки от начала опыта по микробиологическому методу Bennett и соавт. и содержание его в сыворотке в конце опыта по тому же методу.
Исследования большинства показателей провели в середине (28— 35-й день) и в конце экспозиции (65—70-й день). Все результаты обрабатывали статистически и установленные различия проверяли тестом t Стью-дента — Фишера.
Наблюдение за общим состоянием, поведением и динамикой веса не показало существенных различий между опытными и контрольными животными. Число эритроцитов в крови животных 2-й группы (80,2 мг/м3) было снижено на 20—25% (P<0,01) в середине и в конце эксперимента. Снижение числа эритроцитов у животных 1-й группы на 32-е сутки оказалось несущественным (Р>0,05), но в конце эксперимента (70-е сутки) превышало 30% (Р<0,01). Динамика содержания гемоглобина в крови примерно соответствовала динамике числа эритроцитов, но различия оказались статистически недостоверными (Р>0,05) из-за разброса данных.
Заслуживают внимания отмеченные нами изменения в белой крови. В то время как у крыс, дышавших воздухом с более высокой концентрацией антибиотика (80,2 мг/м3) при 2-часовой экспозиции, была зарегистрирована стойкая лейкопения, у животных, подвергавшихся более длительному воздействию (4 часа), более низкой концентрации антибиотика (19 мг/м3), в середине число лейкоцитов увеличилось (Р<0,05); на 70-е •сутки оно, однако, снизилось (Р<0,05). В те же сроки подсчет лейкоцитарной формулы показал увеличение количества молодых клеток, лимфоцитов и эозинофилов.
Полное исследование иммунобиологической реактивности при воздействии различных концентраций олеандомицина в воздухе рабочей зоны и затравочных камер (И. Ф. Никонец и П. И. Тальянцев; Л. И. Израй-лет) позволило нам не повторять уже проведенных опытов. Мы изучали лишь содержание гаптоглобинов в сыворотке крови. Физиологическая роль гаптоглобинов до сих пор недостаточно выяснена; они синтезируются в печени, на их биосинтез влияет ряд непеченочных факторов. Повышение содержания гаптоглобинов в сыворотке крови при инфекционных заболеваниях дало некоторым исследователям основание связывать их с состоянием иммунобиологической реактивности организма (Williams и соавт.). О содержании гаптоглобинов в сыворотке судили по пероксидазной активности комплекса гаптоглобин — гемоглобин (Т. А. Попов). Результаты, полученные в середине и конце эксперимента (правда, статистически недостоверные), указывали на определенную тенденцию к гипергаптогло-бинемии, выраженную сильнее при концентрации антибиотика 80,2 мг/м3. Отсутствие достоверных различий объясняется значительным разбросом полученных данных. Олеандомицин слабо влияет на активность оксидаз крови. Статистически достоверным оказалось только ингибированне ка-талазной активности при более высокой концентрации препарата в конце экспозиции.
Как подчеркивалось выше, наше внимание было сосредоточено на выявлении функционального состояния печени под действием антибиотика.
Среди печеночных ферментов наибольшей популярностью пользуется определение активности трансаминаз. В этом немаловажную роль играет доступность существующих методов их определения. Этим можно объяснить и широкое изучение щелочной фосфатазы для диагностики функционального состояния печени. В наших исследованиях активность сывороточной глютамат-оксалатной, глютамат-пируватной трансаминазы и щелочной фосфатазы показали параллельные изменения. Статистически достоверными (Р<0,05) были увеличенные значения этих ферментов в сыворотке крови крыс, экспонированных в концентрации 19 мг/м3 в течение 4 часов. У крыс 2-й группы (80,2 мг/м3—2 часа) налицо была лишь выраженная тенденция к изменению активности ферментов (/><<0,05).
За последние 2—3 года активность лейцинаминопептидазы стала одним из самых чувствительных показателей функционального состояния печени. Классическая лейцинаминопептидаза, о которой идет речь, содержится во всяком организме. Печень содержит этот энзим в значительном количестве, что объясняет резкое повышение активности лейцинаминопептидазы в сыворотке крови при нарушении пермеабилитета мембран гепатоцитов. Это и дает основание определить особое место лейцинаминопептидазы в печеночной энзимной констеляции. Сказанное о лейцинами-нопептидазе относится в полной мере и к орнитинкарбамилтрансферазе. Это единственный энзим мочевинного цикла Кребса — Хенселайта, который применяется в практике. Активность орнитинкарбамилтрансферазы считается специфическим показателем функционального состояния печени.
Результаты исследования активности обоих энзимов в сыворотке крови белых крыс представлены в табл. 1.
Из табл. 1 видно, что при воздействии обеих концентраций препарата отмечено значительное повышение активности лейцинаминопептидазы в сыворотке крови. Что касается активности орнитинкарбамилтрансферазы, то она была повышена в 2 раза в сыворотке крови крыс, испытывающих воздействие концентраций 80,2 мг/м3 (30-е сутки). В остальных определениях этого энзима существенных различий не установлено.
В условиях опыта не обнаружены изменения со--держания белка в сыворотке крови. Исследование распределения белковых фракций также показало отсутствие значительных нарушений протеиногенной функции печени. О состоянии жировой обменной функции печени мы судили по распределению ли-попротеиновых фракций. Отсутствие существенных различий между подопытными и контрольными жи-. вотными в середине и конце эксперимента дало основание считать эту функцию ненарушенной.
Накопленный опыт в области функциональной диагностики печени свидетельствует о бесспорных преимуществах динамических показателей по сравнению со статистиче-
Таблица 1
Активность энзимов в сыворотке крови белых крыс при ингаляторной интоксикации олеандомицином
Группа животных Активность орнитинкарбамилтрансферазы (в 10) Активность лейцинаминопептидазы (в Ш)
срок интоксикации (в сутках)
30-е 65-е 65-е'
1-Я X + Я* < Р 14,01 ±1,24 1,58 >0,05 14,64 ±1,34 1,01 >0,05 144,4 ±11,4 2,27 <0,05
2-я Х + Я* t Р 24,4 ±1,68 5,07 <0,001 14,91 ±1,28 1,20 >0 05 117,7 ±7,1 3,59 <0,01
Контрол ь-ная Х + 5х 11,47 ±0,86 12,88 ±1,04 83,5±5,99
» Из-за технических трудностей активность лейцинаминопептидазы определяли однократно в конце опыта.
Таблица 2
Коэффициенты задержки бромтимолового синего и содержание холевой кислоты в желчи белых крыс при ингаляторной интоксикации олеандомицином
Группа животных Коэффициент задержки Холевая кислота (в усл. ед.)
срок интоксикации ( в сутках)
28-е 63-е 70-е
1-я группа Х + Бх < Р 32,64±1,70 0,023 >0,05 36,19±3,86 0,51 >0,05 0,1725 ±0,0148 4,74 <0,01
2-я группа Х + Бх г Р 37,37±1,04 2,96 <0,05 51,34±1,99 7,95 <0,001 / 0,2288 ±0,0125 2,76 <0,05
Контрольная Х + Ях 32,59±1,23 33,83 ±0,69 0,2967 ±0,0225
•сними (И. П. Уланова и •соавт.). Это касается методов, основанных на функциональных нагрузках (бромсульфалеин, галактоза и др.). Сюда же относится метод оценки экскреторной функции печени с помощью нагрузки бромтимоловым синим (Т. А. Попов, 1972). Результаты исследования представлены в табл. 2 вместе с данными о содержании холевой кислоты в желчи. Холевая кислота является единственным компонентом желчи, образующимся исключительно в полигональных клетках печени и несущим непосредственную информацию о функциональной активности гепатоцитов. Ввиду гибели животного после зондирования содержание холевой кислоты в желчи определяли однократно.
Как видно из табл. 2, задержка бромтимолового синего статистически достоверно повышена у крыс, подвергавшихся воздействию антибиотика в концентрации 80,2 мг/м3 как в середине, так и в конце эксперимента. Секреция холевой кислоты была понижена значительно при действии обеих концентраций.
О состоянии детоксической функции печени судили по продолжительности гексеналового сна. В середине и конце опыта различия по сравнению с контролем составляли соответственно 46% (1-я группа) и 66% (2-я группа) и были статистически достоверными (/><0,001).
Динамика содержания олеандомицина в моче на 15, 35 и 70-е сутки представлена на рисунке. Приведенные на рисунке данные соответствуют средним арифметическим данным, полученным у 10 исследованных крыс каждой группы. Проводили исследования суточной мочи, полученной в индивидуальной обменной клетке. Концентрацию антибиотика определяли в ЕЩмл. Как видно из рисунка, подъем кривых между 15-м и 35-м днем опыта очень крутой, а затем становится пологим. Это относится прежде всего к кривой, касающейся 2-й группы. Резкий наклон кривых при обеих концентрациях препарата в первой половине эксперимента, вероятно, объясняется проявлением адаптации к ежедневной интоксикации (усиленное элиминирование). В пользу этого предположения говорит более пологий ход кривых во второй половине экспозиции (35—70-й день), указывающий на истощение компенсаторных возможностей, тем более, что кривая
______
15 35 70
Сран интоксикации (в сутках)
Динамика содержания олеандомицина в моче белых крыс.
/ — 1-я группа (19 мг/м"); 2 — 2-я группа (80.2 мг/м').
более высокой концентрации вещества (80,2 мг/м3) идет почти параллельно абсциссе.
Концентрацию олеандомицина в сыворотке крови определяли однократно в конце эксперимента из-за большого количества материала (I мл), необходимого для исследования. Содержание антибиотика в сыворотке крыс 2-й группы было примерно в 3 раза выше (0,97±0,025 ЕД/мл), чем в 1-й группе (0,38±0,018 ЕД/мл). Особенного внимания заслуживает тот факт, что обе концентрации антибиотика в сыворотке крови и моче были выше концентраций олеандомицина, минимально подавляющих рост микроорганизмов I; Сапгавои^ку). В условиях продолжительного воздействия это создает условия для селекционирования резистентных штаммов.
При гистопатологическом исследовании обнаружены слабо выраженная гиперплазия лимфоидной ткани вокруг средних и больших бронхов легких, образование лимфатических фолликул в селезенке, гиперплазия купферовых клеток печени. Между двумя опытными группами животных различия не выявлены. Сравнение незначительных гистопатологических изменений с выраженными функциональными нарушениями свидетельствует о пользе функциональной диагностики прежде всего при оценке воздействия факторов малой интенсивности.
Разносторонние исследования в середине и конце 10-недельной ингаляторной интоксикации олеандомицином в 2 концентрациях (19 и 80,2 мг/м3)-при различной продолжительности экспозиции (соответственно 4 и 2 часа в сутки) показали значительное нарушение функционального состояния ряда органов и систем подопытных животных. Это относится прежде всего-к печени. Полученные данные позволяют говорить о нарушении экскреторной, детоксической и энзимной функции печени. Использованные энзимные методы включали примерно все специфические для этого органа энзимы. Особого внимания заслуживает определение активности лейцинами-нопептидазы как высокочувствительного показателя функционального состояния печени. Отсутствие изменений жировой и протеиногенной функции можно объяснить значительными компенсаторными возможностями печени, обеспечивающими сохранение достаточной функциональной активности (С. Н. Черкинский и Е. М. Кутепов; В. Г. Фишер).
Полученные результаты дают основание говорить об определенных нарушениях функционального состояния печени как при концентрации 80,2 мг/м3 и 2-часовой экспозиции, так и при концентрации 19 мг/м3 и 4-часовой экспозиции. Таким образом, предпринятое нами развернутое исследование функционального состояния печени оказалось вполне оправданным.
Выводы
1. Ингаляторная интоксикация белых крыс олеандомицином в наиболее часто встречающихся в условиях его производства в концентрациях 19 и 80,2 мг/м3 при продолжительности экспозиции 4 и 2 часа приводит к значительным нарушениям функционального состояния печени (экскреторная, детоксическая и энзимная функция), лейкопении и анемии.
2. При определении ПДК олеандомицина в воздухе рабочей зоны и ранней диагностике профессиональных интоксикаций этим антибиотиком необходимо обязательно иметь в виду оценку функционального состояния печени.
3. Установленные концентрации олеандомицина в моче и сыворотке крови превышают концентрации, минимально подавляющие рост микроорганизмов, и создают условия для селекционирования резистентных штаммов. Это необходимо иметь в виду при лечении рабочих, занятых в производстве олеандомицина.
ЛИТЕРАТУРА. Габриэлян Н. И. Изучение внешнесекреторной функции печени при воздействии профессиональных веществ в минимальных дозах и концентрациях. Дисс. канд. М., 1970. —Джежев А., Крыстев Р. Летописи на ин-та хи-гиенно-епидемиологичен, 1971, т. 29, с. 66. — И з р а й л е т Л. И. Профессиональная • патология при воздействии антибиотиков в производственных условиях. Автореф. дисс.
докт. М., 1970. — Он же. Гиг. труда, 1970, № 1, с. 10. — К р а й н е в С. И. Биохимия, 1962, в. 5, с. 780. — Никонец И. Ф., Тальянцев П. И. Антибиотики, 1967, № 5, с. 438. —Попов Т. А., Нейковска Л. Гиг. и сан., 1971, № 10, с. 89. — П о п о в Т. А. Летописи на ХЕИ, 1973, т. 38. — Тальянцев П. И., Никонец И. Ф. Врач, дело, 1967, № 3, с. 82. — Т о д о р о в Й. Клинични лаборатории изследвания в детската възраст. София, 1968. — Уланова И. П. и др. В кн.: Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М., 1970, с. 189. — Фишер А. Физиология и экспериментальная патология печени. Будапешт, 1961. — Ч ер -кинский С. Н., Кутепов Е. М. В кн.: Промышленное загрязнение водоемов. М., 1969, в. 9, с. 260. — В г о d i е В. В. et al. J. Biol. Chem., 1947, v. 168, p. 335. — В a 1 a z s Т., Murrey Т. К., M с L a u g h 1 a n I. M. et al. Toxicol, appl. Pharmacol., 1961, v. 3, p. 71. — В a 1 a z s Т., G r i с e H. Ibid., 1963, v. 5, p. 387. — Bennett J. V. et al. Appl. Microbiol., 1966, v. 14, p. 170. — Ciaffi G., Antibiotica % (Ital.), 1968, v. 6, p. 224. — Cage J. C„ Brit. J. Industr. Med., 1968, v. 25, p. 304. —
■Gorirasowsky E. et al. Acta clin. belg., 1968, v. 23, p. 304. — К о n 11 i n e n A., Clin. Chim. Acta, 1967, v. 18, p. 147.— Idem. Ibid., 1968, v. 21, p. 29. — W i I-Jiams C. A. et al. J. exp. Med., 1963, v. 118, p. 315.
Поступила 10/VlI 1973 r.
Дискуссии и отклики читателей
УДК 614.777:614.445(083.95)
Член-корр. АМН СССР проф. С. Н. Черкинский, проф. Н. Н. Трахтман
К ПЕРЕСМОТРУ ПОЛОЖЕНИЯ «О ПРОЕКТИРОВАНИИ ЗОН САНИТАРНОЙ ОХРАНЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ВОДОСНАБЖЕНИЯ И ВОДНЫХ ИСТОЧНИКОВ»
1 Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова и Центральный институт усовершенствования врачей, Москва
Отечественная и зарубежная практика водоснабжения последних десятилетий позволяет признать, что решающим в обеспечении надлежащего качества питьевой воды при эксплуатации поверхностных водоисточников является ее очистка и обеззараживание на водопроводных станциях. Вместе с тем необходимо принять во внимание, что предпринимаемые на си-b стемах централизованного водоснабжения меры по очистке и обеззаражи-
ванию воды источников водоснабжения по различным причинам не всегда гарантируют надежное улучшение качества воды до уровня, требуемого ГОСТ 2874-54 «Вода питьевая», с чем в известной степени связано распространение водным путем кишечных заболеваний среди населения даже при пользовании водой централизованных систем водоснабжения (Steel; Wol-man и Dormán; В. Б. Нестерова, и др.).
Основной причиной, обусловливающей возможность ухудшения качества обработанной на водопроводных станциях воды, служит высокая степень загрязнения водоисточника при известной ограниченности эффекта технологических процессов обработки воды. Исследования, проведенные в этом направлении, дали возможность сформулировать общую закономерность, характеризующую прямую зависимость конечного результата очистки и обеззараживания от качества исходной воды, в частности, в отноше-» «ии содержания бактерий группы кишечных палочек. Наличие такой за-
