CC BY
693
ОБЗОРЫ
УДК 613.632.2/.634:615.9
ТОКСИЧНОСТЬ ИСКУССТВЕННЫХ НАНОЧАСТИЦ
Лилия Минвагизовна Фатхутдинова1, Тимур Оскарович Халиуллин1, Рамиль Равилевич Залялов2
1 Кафедра гигиены, медицины труда с курсом медицинской экологии (зав. — акад. РАМН, проф. Н.Х. Амиров), 2кафедра общей гигиены (зав. — проф. А.Б. Галлямов) Казанского государственного
медицинского университета
Реферат
Рассмотрены исследования, предметом которых были токсичность и влияние на состояние здоровья наиболее распространенных видов техногенных наночастиц: углеродных нанотрубок, фуллеренов, металлов или их оксидов, квантовых точек. Обсуждены цито- и генотоксичность наночастиц, влияние их на различные системы организма, основные направления профилактических мероприятий при производстве и применении.
Ключевые слова: углеродные наноструктуры, диоксид титана, наносеребро, квантовые точки, токсичность, клеточные культуры, подопытные животные, работники, гигиеническая безопасность.
Под нанообъектом понимается объект, у которого один, два или все три размера находятся в диапазоне от 1 до 100 нм [2]. Соответственно нанообъекты делятся на нанопластины, нановолокна и наночастицы. Нанообъекты обычно включаются в более крупную матрицу или субстрат, что в совокупности составляет наноматериал. В отличие от ультрамалых частиц, которые возникают как побочные продукты технологического процесса (например, сварочный аэрозоль), наночастицы производятся искусственно, с заранее заданными свойствами. Национальная нанотехнологическая инициатива, официально провозглашенная США в 2001 г., определяет технологию как нанотехнологию только в том случае, если соблюдаются следующие условия: использование нанообъектов, создание структур, устройств или систем, которые приобретают уникальные свойства благодаря включению в них нанообъектов, манипуляции или контроль качества создаваемых структур на атомном и молекулярном уровнях [17]. Опережающее развитие гигиенических исследований в области нанотехнологий имеет принципиальное значение, так как позволяет создать основу для внедрения безопасных производств уже на этапе проектирования технологических линий и процессов.
В данном обзоре рассматриваются исследования, объектом которых были токсичность и влияние на состояние здоровья наиболее распространенных видов техногенных наночастиц — углеродных нанотрубок, фуллеренов, металлов или их оксидов, квантовых точек. Исследований, охватывавших людей, очень мало. В настоящее время в ходе экспериментов in vitro и in 578
vivo ведется интенсивный поиск органов-мишеней и информативных тестов, которые могли бы использоваться в будущих эпидемиологических исследованиях.
Наночастицы могут проникать в организм работников через органы дыхания, а также желудочно-кишечный тракт при заглатывании [2]. Предполагаются и такие пути поступления, как трансдермальный [38] и интраназальный через ольфакторный тракт напрямую в центральную нервную систему [10, 54]. Продемонстрирована возможность внелегочного распространения наночастиц, введенных в трахею животных: наночастицы оксида железа Fe2O3 попадали из легких в кровеносное русло в течение 10 минут после введения и распространялись в органах, богатых макрофагами (печень, селезенка, почки и семенники) [61]. Гидроксилированные одностенные углеродные нанотрубки, введенные мышам путем иньекции, распределялись по всем органам, кроме головного мозга [53]. Однако в крови добровольцев, вдыхавших наноаэрозоль в течение 6 часов, углеродные нанотрубки не обнаруживались [32].
Токсичность наночастиц зависит от целого ряда факторов, среди которых наиболее важными являются размер частиц, кристаллическая структура, свойства поверхности, а также химическая структура [2].
Углеродные нанотрубки и фуллерены. Углерод образует наноструктуры, известные как углеродные нанотрубки и фуллерены (C60). Нанотрубки представляют собой одностенные или многостенные полые графитовые цилиндры, имеющие в поперечнике наноразмер, а в длину достигающие нескольких микрон. Фуллерены являются молекулами, собранными из 60 атомов углерода в виде полой сферы. Углеродные наноструктуры могут применяться для создания материалов с новыми свойствами (например, с повышенной прочностью) в энергетике, информатике, в качестве проводников и полупроводников, средств адресной доставки лекарств, биосенсоров и т.п.
Волокнистая структура нанотрубок и длительная персистенция в тканях придают им сходство с асбестом. В опытах in vitro и на препаратах легких грызунов, подвергшихся кратковременным экспозициям, установлено, что углеродные нанотрубки могут вызывать воспаление и окси-дативный стресс в легочной ткани, приводя к
развитию фиброза и гранулем [9, 15, 55]. В эксперименте на мышах [44] было показано, что интерстициальный фиброз и утолщение альвеолярной стенки на 60-й день после фарингеальной аспирации одностенных нанотрубок более выражены, чем через 28 дней после экспозиции, причем изменения наблюдались в участках легких, удаленных от мест скопления наночастиц. Эффекты углеродных нанотрубок превосходили результаты воздействия асбеста и кристаллического диоксида кремния. Два недавно опубликованных исследования предоставили свидетельства того, что многостенные углеродные нанотрубки вызывают асбестоподобные эффекты при интраперитоне-альном введении; при этом брюшина рассматривалась как модель плевры, а введение нанотрубок в брюшную полость обеспечивало точную оценку экспозиции. В первом исследовании [51] мышам интраперитонеально в дозе 3 мг вводились различные виды частиц: многослойные углеродные нанотрубки, фуллерены, волокна асбеста. К концу 25-й недели эксперимента в группе животных, подвергшихся воздействию многостенных углеродных нанотрубок, обнаруживались фиброзное утолщение брюшины и опухоли. Асбест вызывал такие же изменения, но меньшей выраженности. Фуллерены не проявляли токсических свойств. В качестве основной причины смерти животных авторы назвали мезотелиомы и непроходимость кишечника из-за фиброзных изменений в брюшине. Во втором исследовании [40] мышам ин-траперитонеально в дозе 50 мкг вводили различные виды многослойных углеродных нанотрубок (длинных или коротких), а также длинно- и коротковолокнистый амозитовый асбест, наносажу. Через 24 часа и 7 дней длинноволокнистые углеродные нанотрубки вызывали такие же или даже более выраженные изменения (воспаление и развитие гранулем), как и асбест. Полученные данные нуждаются в проверке, в том числе путем исследований, моделирующих реальные ингаляционные экспозиции, в которых можно было бы учесть ряд артефактов (например, исключить агрегацию углеродных нанотрубок при вливаниях).
Предполагается, что помимо легочной ткани, углеродные нанотрубки могут повреждать и кожу. Неочищенный препарат одностенных углеродных нанотрубок с 30% массовым содержанием железа вызывал выраженный оксидатив-ный стресс в культуре кератиноцитов человека (увеличивалось содержание продуктов перекис-ного окисления липидов, уменьшались содержание витамина Е и общий антиоксидантный потенциал) [43]. Одностенные углеродные нанотрубки (как неочищенные, так и очищенные и переведенные в растворимую форму) снижали жизнеспособность эпидермальных кератиноци-тов, а в высокой дозе увеличивали выработку воспалительных маркеров — интерлейкина-6 и -8 [34, 59]. В начале 2009 г. года были опубликованы ре-
зультаты исследования, в котором эффекты одностенных углеродных нанотрубок тестировались на препаратах кожи, культуре эпидермальных клеток JB6 P+ и при аппликации на кожу мышей без волосяного покрова линии SKH-1. Было установлено, что нанотрубки вызывают в коже оксидативный стресс, воспаление, приводят к утолщению кожного покрова за счет накопления нейрофилов и тучных клеток [35].
Углеродные наноструктуры могут влиять и на состояние сосудистого русла, стимулируя агрегацию тромбоцитов и увеличивая степень тромбоза, вызванного хлоридом железа в сонных артериях подопытных крыс [42]. Как и в случае с цитотоксичностью [22] и асбестоподобными эффектами [51], токсичность фуллеренов не была установлена, а одностенные нанотрубки оказались более агрессивными, чем многостенные. Кроме того, было обнаружено, что воздействие одностенных углеродных нанотрубок в дозе 20 мкг/день ежедневно в течение 8 недель приводило к увеличению площади атеросклеротических бляшек в крупных сосудах ApoE- трансгенных мышей [30].
Механизмы токсичности нанотрубок неизвестны. Коммерческие образцы могут содержать примеси металлических катализаторов, добавлявшихся в процессе производства, или другие загрязнители [24, 41, 43, 45]. Некоторыми исследователями выдвигаются гипотезы индуцированного апоптоза или накопления активных форм кислорода: углеродные нанотрубки приводили к апоптозу Т-лимфоцитов человека [4] и эмбриональных почечных клеток HEK293 [6], а в культуре макрофагов RAW 264.7 уже через нескольких часов после экспозиции вызывали выраженный оксидативный стресс [24]. При воздействии многостенных углеродных нанотрубок на фибробласты кожи изменялся уровень экспрессии 216 генов, что позволило предположить возможные молекулярные механизмы токсичности: нарушение деятельности аппарата Гольджи, изменение метаболизма белков, секреторной функции, синтеза жирных кислот, клеточного гомеостаза [8]. Предполагается также, что углеродные нанотрубки создают условия для роста фибробластов за счет появления «раздраженных» макрофагов [40]. Японские исследователи на культуре мышиных макрофагов J774.1 показали, что многостенные углеродные нанотрубки оказывали токсические эффекты (и даже более выраженные, чем асбест) за счет повреждения мембраны и активации макрофагов, при этом были отвергнуты такие механизмы цитотоксичности, как оксидативный стресс, экспрессия генов, апоптоз [16]. Есть данные о том, что многостенные углеродные нанотрубки способны оказывать токсические эффекты, даже не проникая в клетку, в отличие от волокон асбеста [50]. При трансмиссионной электронной микроскопии также не обнаружилось одностен-
ных углеродых нанотрубок внутри альвеолярных клеток человека A549 [7].
Следует также упомянуть мета-анализ экспериментальных данных, когда использовался специальный математический алгоритм отбора и оценки результатов, обеспечивающий необходимый уровень доказательности; критериям включения соответствовало 21 исследование, опубликованное до 2007 г., в том числе упоминавшиеся выше [4, 6, 8, 22, 24, 30, 34, 41, 42, 43, 44, 55]. Авторы сделали вывод о том, что доказательность токсических эффектов углеродных нанотрубок (угнетение жизнеспособности и гибель клеток) соответствует уровню «до некоторой степени вероятный» [12].
Металлические наночастицы. Наиболее часто применяются диоксид титана и наносеребро. Из-за своих замечательных оптических и электрических свойств наночастицы диоксида титана используются в производстве красок, бумаги, пластмасс, косметических средств, в качестве покрытия сварочных электродов, в фармацевтике и т.п. Наночастицы серебра обладают выраженными антибактериальными свойствами.
Экспозиция наночастицами диоксида титана в концентрациях от 5 до 40 мкг/мл приводила к повышению образования активных форм кислорода, индукции генов, связанных с оксидативным стрессом и воспалением, и даже к гибели клеток бронхиального эпителия человека BEAS-2B. Наночастицы диоксида титана проникали в клетку и располагались в цитоплазме в перинуклеарной зоне [39]. Исследование цитотоксичности наночастиц диоксида титана (3-600 мкг/мл) на клетках фибробластов мышей L929 выявило изменения формы клеток, накопление в клетке фрагментированного хроматина и даже некроз клетки. В среде, в которой культивировались клетки, отмечалось повышенное образование активных форм кислорода [23]. При нахождении наночастиц диоксида титана в среде, в которой культивировались человеческие монобластоидные клетки RPMI, через 24 и 48 часов обнаруживались как некротические изменения клеток, так и апоптоз [52]. В культуре клеток альвеолярного эпителия человека А549 наночастицы диоксида титана провоцировали более выраженные воспалительные реакции, чем более крупные частицы такого же химического состава [33]. Однако ряд других исследователей не выявил токсичности наночастиц диоксида титана в экспериментах с клетками бронхиального [56] и альвеолярного эпителия человека A549 [25].
Взаимодействие наночастиц диоксида титана с фибробластами кожи человека приводило к уменьшению площади клеток, угнетению клеточной пролиферации и подвижности. Отдельные частицы легко проникали через мембрану клеток без включения механизма эндоцитоза, 580
а внутри клетки накапливались в везикулах вплоть до возникновения их разрыва [38]. При взаимодействии наночастиц диоксида титана с эритроцитами отмечались патологическая седиментация клеток, гемагглютинация, дозозависимый гемолиз; микрочастицы подобных эффектов не вызывали [29]. В другом исследовании было обнаружено, что гемолитический эффект оказался связан не с размерами, а с кристаллической формой диоксида титана [1].
Японские исследователи установили, что наночастицы диоксида титана (как и выхлопных газов) могут повреждать репродуктивную систему мышей. В экспериментах in vitro частицы выхлопных газов, диоксида титана и сажи захватывались клетками Лейдига (клетки семенников, вырабатывающие тестостерон) и вызывали цитотоксические эффекты, наиболее выраженные при экспозиции диоксида титана [27]. Вместе с тем сравнительные исследования цитотоксичности оксидов металлов (титана, алюминия) и многослойных углеродных нанотрубок показали, что токсичность металлов была намного меньше [25, 46].
В последние годы опубликованы и результаты опытов in vivo. Мышей подвергали подост-рым экспозициям частиц диоксида титана размером 2—5 нм в ингаляционной камере по 4 часа в день в течение 10 дней в концентрации 8,88 мг/м3. После этого у них были выявлены в лёгких умеренно выраженные воспалительные изменения. В частности, сразу после окончания экспозиции, а также через 1 и 2 недели после прекращения воздействия достоверно увеличивались общее количество клеток и количество альвеолярных макрофагов в бронхоальвеолярном лаваже по сравнению с таковыми в контрольной группе. Содержание белка, активность лактатде-гидрогеназы и провоспалительных цитокинов не изменялись. Воспалительные изменения исчезали через 3 недели после окончания экспозиции. Острые экспозиции (4 часа в день в концентрации 0,77 или 7,22 мг/м3) вызывали лишь незначительные изменения в легких [13].
В другом эксперименте мышам интраперито-неально вводились наночастицы диоксида титана в разной концентрации (от 0 до 2592 мг/кг). Через 24 и 48 часов, 7 и 14 дней у них изучались биохимические показатели крови. Образцы тканей селезенки, сердца, легких, почек и печени забирали для гистологического анализа и определения содержания диоксида титана. Мыши демонстрировали пассивное поведение, потерю аппетита, тремор и летаргию. Немного повышалась активность АЛТ и АСТ, уровни азота крови не менялись. В кровеносной системе легких выявлялись признаки тромбоза. В группе животных, получавших самые высокие дозы, наблюдались некроз и апоптоз печеночных клеток, печеночный фиброз, отек почечных клубочков
и интерстициальная пневмония с утолщением межальвеолярных перегородок [5].
Острое (24 ч) воздействие наночастиц диоксида титана при интратрахеальном введении показало, что с повышением дозы (1 или 5 мг/кг) увеличивалось количество макрофагов и нейтро-филов в бронхоальвеолярном лаваже, количество моноцитов и гранулоцитов в крови; уменьшалось количество тромбоцитов (что свидетельствовало об агрегации тромбоцитов). Прямое введение диоксида титана в кровь крыс также вызывало агрегацию тромбоцитов [37]. Обе дозы приводили к легочному и сердечному отеку. Вместе с тем внутривенное введение наночастиц диоксида титана в дозе 5 мг/кг крысам-самцам линии не изменяло поведения животных
на протяжении всего эксперимента (через 1, 14 и 28 дней после экспозиции). Наночастицы не обнаруживались в плазме, клетках крови, мозге и лимфатических узлах, но визуализировались в печени, селезенке, легких и почках. Содержание цитокинов и ферментов в крови не изменялось. Таким образом, авторы не выявили очевидных токсических эффектов, иммунных нарушений и изменений функций различных органов [11].
Как известно, особое беспокойство вызывает возможность наночастиц проникать в организм нетрадиционными для обычных частиц путями — интраназально, минуя гематоэнцефа-лический барьер, в центральную нервную систему и трансдермально. Китайские исследователи показали, что наночастицы диоксида титана, введенные интраназально, могли проникать в центральную нервную систему, накапливаясь в районе гиппокампа [54]. Самки мышей получали интраназально 500 мкг наночастиц диоксида титана различной кристаллической структуры в виде суспензии ежедневно в течение 30 дней. Были обнаружены скопления наночастиц в тканях мозга, очевидные морфологические изменения нейронов гиппокампа, а также признаки оксидативного стресса в данной области. При внутривенном введении наночастицы диоксида выявлялись в печени, но не в головном мозге [47].
В 2009 г. была также изучена способность наночастиц диоксида титана повреждать кожу по типу атопических дерматитов. Частицы вводились внутрикожно в правое ухо самцам мышей линии КС/^а с дефектом барьерной функции кожи; одновременно или параллельно вводился клещевой аллерген. Наночастицы усиливали действие аллергена. Кроме того, при изолированном введении наночастицы достоверно повышали уровни гистамина в сыворотке крови и экспрессию интерлейкина-13 в ухе [57].
В отношении наночастиц серебра экспериментальные данные неоднозначны. В 28-дневном эксперименте с участием крыс линии Sprague-Ба^4еу животные подвергались ингаляционным
экспозициям наночастиц серебра по 6 часов в день, 5 дней в неделю на протяжении 4 недель, в разных дозах. Через 28 дней после экспозиции животных умерщвляли. Исследователи не зарегистрировали никаких изменений массы животных, состава крови, биохимических параметров крови [21], а также каких-либо патологических изменений в легких и носовой полости по сравнению с контрольной группой [18]. При введении крысам наночастиц серебра изменения массы тела не регистрировались, однако при самой высокой дозе обнаруживались повышенные уровни щелочной фосфатазы и холестерина, что может свидетельствовать о небольшом повреждении печени [26]. В подостром эксперименте такие же крысы подвергались ингаляционным экспозициям наночастиц серебра в различных дозах; контрольная группа дышала свежим воздухом. Экспозиция длилась 13 недель по 5 дней в неделю по 6 часов в день. Эксперимент показал, что органами-мишенями для наночастиц серебра являются печень и легкие: выявлялись зависимые от дозы гиперплазия желчных протоков, а также клеточная инфильтрация, хроническое воспаление в альвеолах и гранулематозные изменения [48], ухудшались показатели легочной функции, увеличивались уровни биохимических показателей воспаления в бронхолегочном лаваже [49].
Квантовые точки. Электронные устройства, способные «захватывать» электроны и удерживать их в малом пространстве, какими являются квантовые точки, имеют большие перспективы в применении в электронике, компьютерной отрасли, медицине и биотехнологиях. Ежегодно выходят новые публикации, однако до сих пор токсичности квантовых точек уделяется меньше внимания, чем негативным эффектам других наночастиц. Тем не менее известно, что в культурах клеток квантовые точки показали выраженную цитотоксичность [20, 31, 60]. В эксперименте на АроЕ-трансгенных мышах и мышах линии С57 сравнивался провоспалительный и генотоксический потенциал пяти различных типов наночастиц, в том числе квантовых точек. Наночастицы вводились как путем инстилляции, так и ингаляционно. Было установлено, что квантовые точки вызывали наиболее выраженные воспалительные изменения и повреждения ДНК в бронхоальвеолярном лаваже, возможно, за счет прямого воздействия кадмия [19]. Внутривенное введение самцам крыс раствора кадмий-теллури-евых (СбТе) квантовых точек вызвало снижение моторной активности крыс в течение 2 часов после инъекции и последующее резкое увеличение в течение 24 часов, т.е. нервная система может служить органом-мишенью для квантовых точек [60].
Генотоксичность техногенных наночастиц.
Исследовательская группа BASF подготовила в конце 2008 г. систематический обзор результа-
тов исследований о генотоксичности различных наночастиц, в том числе техногенных наночастиц и ультрамалых частиц (сажа, выхлопные газы) [28]. Для оценки генотоксичности использовались тесты на повреждение ДНК, генные и хромосомные мутации, хромосомные аберрации. Повреждение ДНК было отмечено в 20 из 26 исследований. Чаще всего применялся так называемый тест кометы — 19 исследований, в том числе 14 положительных. При этом была показана генотоксичность одностенных углеродных нанотрубок и фуллеренов (по одному исследованию), а также диоксида титана (4 исследования). Одностенные углеродные нанотрубки вызывали повреждение митохондриальной ДНК мышей, визуализированное при помощи количественной ПЦР. Еще в одной работе повреждение ДНК при экспозиции диоксида титана было выявлено электрохимическим методом. Кадмий-селено-вые квантовые точки повреждали двойную спиральную цепь плазмидной ДНК. Одновременно в 6 исследованиях не удалось установить факт повреждения ДНК наночастицами, в том числе имеется 5 негативных результатов с использованием теста кометы (включая одно исследование диоксида титана). Кроме того, диоксид титана при интрахеальном введении крысам не повреждал спираль ДНК.
Тест Эймса, позволяющий изучать генные мутации в бактериальных клетках, в основном был отрицателен (в 5 из 6 исследований), что объясняется трудностями проникновения наночастиц в бактериальную клетку. Генные мутации отмечались в клетках млекопитающих (5 положительных исследований при 2 отрицательных, в том числе по одному исследованию для диоксида титана и многостенных углеродных нанотрубок).
Тест на хромосомные мутации (микроядер-ный тест) применялся почти так же часто, как и тест кометы. В 12 исследованиях тест оказался положительным и только в 2 — отрицательным. В частности, увеличение количества микроядер в клетках было установлено для диоксида титана (4 исследования), оксида цинка (одно). При этом в одном из 2 отрицательных исследований не было выявлено генотоксичности диоксида титана.
В 3 исследованиях было показано возникновение хромосомных аберраций при воздействии наночастиц, в том числе по одному — для диоксида титана (в присутствии ультрафиолетового излучения) и оксида цинка. Еще в 3 исследованиях были получены отрицательные результаты, в том числе 2 из них по диоксиду титана.
Генотоксические эффекты нанотрубок (тест кометы) были более выраженными в сравнении с таковыми оксида цинка, сажи, кристаллического диоксида кремния [58]. Цитотоксичность и генотоксичность наночастиц серебра, покрытых крахмалом, изучалась на культуре клеток легоч-582
ных фибробластов человека IMR-90 и клетках человеческой глиобластомы U251. Наночастицы серебра повреждали митохондрии и увеличивали продукцию активных форм кислорода с зависимостью «доза-эффект». Повреждение ДНК также обнаружило зависимость «доза-эффект» и было более выражено в культуре опухолевых клеток. Трансмиссионная электронная микроскопия выявила наночастицы серебра в митохондриях и ядре клетки, что может свидетельствовать о прямой генотоксичности наночастиц серебра [3].
Подходы к обеспечению безопасности работников. Наиболее опасными, с точки зрения профессиональных экспозиций, являются такие процессы, как создание и нанесение нанораз-мерных покрытий, а также процессы резки, размола, очистки или освобождения оборудования от пыли [2]. Для уменьшения риска здоровью работников, подвергающихся воздействию наночастиц, необходимо решение многих задач: применение единых подходов к дозной оценке; разработка удобных приборов для характеристики экспозиций (концентрация, размеры, поверхностная площадь и т.д.); изучение механизмов токсичности и идентификация критических органов. Эффективная профилактика негативного воздействия наночастиц должна основываться на глубоких знаниях о путях и механизмах воздействия, однако уже сегодня можно рекомендовать следующие простые, но надежные мероприятия: герметизация оборудования, выделение наиболее опасных участков и операций, обучение работников, вентиляция с применением HEPA фильтров, средства индивидуальной защиты (перчатки, респираторы, специальная одежда), систематический контроль экспозиций на рабочих местах, соблюдение правил пожаробезопасности, наличие бытовых помещений для мытья рук, приема пищи, душевых.
Гигиенические нормативы на содержание наночастиц в воздухе рабочей зоны отсутствуют, и ПДК, разработанные для частиц того же химического состава, но больших размеров, не могут применяться. Поскольку токсикологические эффекты наночастиц плохо изучены, невозможно дать определенные рекомендации, касающиеся организации медицинских осмотров работников [36]. В условиях подобной неопределенности следует соблюдать все необходимые предосторожности, включая полную автоматизацию производств и исключение контакта работников с наночастицами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aisaka Y., Kawaguchi R., Watanabe S., Ikeda M., Igisu H. Hemolysis caused by titanium dioxide particles // Inhal Toxicol. - 2008. - Vol. 20(9). - P.891-893.
2. Approaches to safe nanotechnology. Managing the health and safety concerns associated with engineered nanomaterials. - DHHS (NIOSH) publication No.009-125. - 104 p.
3. AshaRani P.V., Low Kah Mun G, Hande M.P., Valiyaveettil S. Cytotoxicity and genotoxicity of silver nanoparticles in human cells // ACS Nano. — 2009. — Vol. 3(2). — P.279—290.
4. Bottini M., Bruckner S., Nika K. et al. Multi-walled carbon nanotubes induce T lymphocyte apoptosis // Toxicol Lett. — 2006. — Vol. 160(2). — P.121—126.
5. Chen J., Dong X., Zhao J., Tang G. In vivo acute toxicity of titanium dioxide nanoparticles to mice after intraperitoneal injection // J. Appl. Toxicol. — 2009. — Vol. 29(4). — P.330—337.
6. Cui D., Tian F., Ozkan C.S. et al. Effect of single wall carbon nanotubes on human HEK293 cells // Toxicol. Lett. —
2005. — Vol. 155(1). — P.73—85.
7. Davoren M., Herzog E, Casey A. et al. In vitro toxicity evaluation of single walled carbon nanotubes on human A549 lung cells // Toxicol. In Vitro. — 2007. — Vol. 21(3). — P.438—448.
8. Ding L.H., Stilwell J, Zhang H.J. et al. Molecular characterization of the cytotoxic mechanism of multiwall carbon nanotubes and nanoonions on human skin fibroblast. — Nano Lett. — 2005. — Vol. 5(12). — P.2448—2464.
9. Donaldson K., Aitken R., Tran L. et al. Carbon nanotubes: review of their properties in relation to pulmonary toxicology and workplace safety // Toxicological. Science. —
2006. — Vol. 92(1). — P.5—22.
10. Elder A, Gelein R., Silva V. et al. Translocation of inhaled ultrafine manganese oxide particles to the central nervous system // Environ Health Perspect. — 2006. — Vol. 114(8). — P.1172—1178.
11. Fabian E., Landsiedel R., Ma-Hock L. et al. Tissue distribution and toxicity of intravenously administered titanium dioxide nanoparticles in rats // Arch. Toxicol. — 2008. — Vol. 82(3). — P151—157.
12. Genaidy A., Tolaymat T., Sequeira R. et al. Health effects of exposure to carbon nanofibers: systematic review, critical appraisal, meta analysis and research to practice perspectives // Sci Total. Envi. — 2009. — Vol. 407(12). — P.3686—3701.
13. Grassian V.H., O'shaughnessy P.T., Adamcakova-Dodd A. Inhalation exposure study of ti-tanium dioxide nanoparticles with a primary particle size of 2 to 5 nm // Environ Health Perspect. — 2007. — Vol. 115(3). — P.397—402.
14. Hardman R. A toxicologic review of quantum dots: toxicity depends on physicochemical and environmental factors.// Environ Health Perspect. — 2006. — Vol.114 (2). — P.165—172.
15. Helland A, Wick P., Koehler A. et al. Reviewing the environmental and human health knowledge base of carbon nanotubes // Environ Health Perspect. — 2007.—Vol. 115(8). — P.1125—1131.
16. Hirano S., Kanno S., Furuyama A. Multiwalled carbon nanotubes injure the plasma membrane of macrophages // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2008. — Vol. 232(2). — P.244—251.
17. http://www.nano.gov. - [Electronic resource] // U.S. National Nanotechnology Initiative.
18. Hyun J.S., Lee B.S., Ryu H.Y. et al. Effects of repeated silver nanoparticles exposure on the histological structure and mucins of nasal respiratory mucosa in rats // Toxicol. Lett. — 2008. — Vol. 182(1-3). — P.24-28.
19. Jacobsen N.R., Mrnller P., Jensen K.A. et al. Lung inflammation and genotoxicity following pulmonary exposure to nanoparticles in ApoE-/- mice // Part. Fibre Toxicol. — 2009. — Vol. 6. — P.2.
20. Jan E., Byrne S.J., Cuddihy M. et al. Highcontent screening as a universal tool for finger-printing of cytotoxicity of nanoparticles // ACS Nano. — 2008. — Vol. 2(5). — P.928—938.
21. Ji J.H., Jung J.H., Kim S.S. et al. Twenty-eight-day inhalation toxicity study of silver nanoparticles in Sprague-Dawley rats // Inhal. Toxicol. — 2007. — Vol. 19(10). — P.857—871.
22. Jia G., Wang H., Yan L. et al. Cytotoxicity of carbon nanomaterials: single-wall nanotube, multi-wall nanotube, and fullerene // Environ Sci Technol. — 2005. — Vol. 39(5). — P.1378—1383.
23. Jin C.Y., Zhu B.S., WangX.F., Lu Q.H. Cytotoxicity of titanium dioxide nanoparticles in mouse fibroblast cells // Chem. Res. Toxicol. — 2008. — Vol. 21(9). — P.1871—1877.
24. Kagan V.E, Tyurina Y.Y., Tyurin V.A. et al. Direct and indirect effects of single walled carbon nanotubes on RAW 264.7 macrophages: role of iron // Toxicol. Lett. — 2006. — Vol. 165(1). — P.88—100.
25. Karlsson H.L., Cronholm P., Gustafsson J., Möller L. Copper oxide nanoparticles are highly toxic: a comparison between metal oxide nanoparticles and carbon nanotubes // Chem. Res. Toxicol. — 2008. — Vol. 21(9). — P.1726—1732.
26. Kim KS., Kim J.S., Cho H.S. et al. Twenty-eight-day oral toxicity, genotoxicity, and gender-related tissue distribution of silver nanoparticles in Sprague-Dawley rats // Inhal. Toxicol. — 2008. — Vol. 20(6). — P.575—583.
27. Komatsu T., Tabata M., Kubo-Irie M. et al. The effects of nanoparticles on mouse testis Leydig cells in vitro // Toxicol. In Vitro. — 2008. — Vol. 22(8). — P.1825—1831.
28. Landsiedel R., Kapp M.D., Schulz M. et al. Genotoxicity investigations on nanomaterials: methods, preparation, characterization of test material, potential artifacts and limitations — many Questions, some Answers // Mutation Research - Reviews in Mutation Research. —
2008. — Vol. 681(2-3). — P.241—258.
29. Li S.Q., Zhu R.R., Zhu H. Nanotoxicity of TiO(2) nanoparticles to erythrocyte in vitro // Food Chem. Toxicol. — 2008. — Vol. 46(12). — P.3626—3631.
30. Li. Z., Hulderman T., Salmen R. et al. Cardiovascular effects of pulmonary exposure to single-wall carbon nanotubes // Environ Health Perspect. — 2007.—Vol. 115(3). — P.377—382.
31. Male K.B., Lachance B., Hrapovic S. Assessment of cytotoxicity of quantum dots and gold nanoparticles using cell-based impedance spectroscopy // Anal. Chem. — 2008. — Vol. 80(14). — P.5487—5493.
32. Mills N.L., Amin N., Robinson S.D. et al. Do inhaled carbon nanoparticles translocate directly into the circulation in humans? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —
2006. — Vol. 173(4). — P.426—431.
33. Monteiller C., Tran L., MacNee W. et al. The pro-inflammatory effects of low-toxicity low-solubility particles, nanoparticles and fine particles, on epithelial cells in vitro: the role of surface area // Occup. Environ Med.—2007. — Vol. 64(9). — P.609—615.
34. Monteiro-Riviere N.A., Nemanich R.J., Inman A.O. et al. Multi-walled carbon nanotube interactions with human epidermal keratinocytes /Toxicol. Lett.—2005.—Vol. 155.— P.377—384.
35. Murray A.R., Kisin E, Leonard S.S. Oxidative stress and inflammatory response in dermal toxicity of single-walled carbon nanotubes // Toxicology. — 2009. — Vol.257(3). — P161—171.
36. NasterlackM., Zober A., Oberlinner C. Considerations
on occupational medical surveillance in employees handling nanoparticles // Int. Arch Occup. Environ Health. —
2008. — Vol. 81(6). — P.721—726.
37. Nemmar A., Melghit K., Ali B.H. The acute proinflammatory and prothrombotic effects of pulmonary exposure to rutile TiO(2) nanorods in rats // Exp. Biol. Med. — 2008. — Vol. 233(5). — P.610—619.
38. Pan Z., Lee W., Slutsky L. et al. Adverse effects of titanium dioxide nanoparticles on human dermal fibroblasts and how to protect cells // Small. — 2009. — Vol. 5(4). — P.511—520.
39. ParkE.J., Yi J., ChungK.H., Ryu D.Y. Oxidative stress and apoptosis induced by titanium dioxide nanoparticles in cultured BEAS-2B cells // Toxicol. Lett. — 2008. — Vol. 180(3). — P.222—229.
40. Poland C.A., Duffin R., Kinloch I. et al. Carbon nanotubes introduced into the abdominal cavity of mice show asbestos-like pathogenicity in a pilot study // Nat. Nanotechnol. — 2008. — Vol. 3(7). — P.423—428.
41. Pulskamp K., Diabate S., Krug H.F. Carbon nanotubes show no sign of acute toxicity but induce intracellular reactive oxygen species in dependence on contaminants // Toxicol. Lett. — 2007. — Vol. 168(1). — P.58—74.
42. Radomski A., Jurasz P., Alonso-Escolano D. et al. Nanoparticle-induced platelet aggregation and vascular thrombosis // Br. J. Pharmacol. — 2005. — Vol. 146(6). — P.882—893.
43. Shvedova A.A., Castranova V., Kisin E.R. et al. Exposure to carbon nanotube material: assessment of nanotube cytotoxicity using human keratinocyte cells // J. Toxicol. Environ Health A. — 2003. — Vol. 66(20). — P.1909—1926.
44. Shvedova A.A., Kisin E.R., Mercer R. et al. Unusual inflammatory and fibrogenic pulmonary responses to single walled carbon nanotubes in mice // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2005. — Vol. 289(55). — P. LL698—708.
45. Shvedova A.A., Kisin E.R., Porter D. et al. Mechanisms of pulmonary toxicity and medical applications of carbon nanotubes: Two faces of Janus? // Pharmacol. Ther. —
2009. — Vol. 121(2). — P.192—204.
46. Simon-Deckers A., Gouget B., Mayne-L'hermite M. In vitro investigation of oxide nanoparticle and carbon nanotube toxicity and intracellular accumulation in A549 human pneumocytes // Toxicology. — 2008. — Vol. 253 (1—3). — P.137—146.
47. Sugibayashi K., Todo H., Kimura E. Safety evaluation of titanium dioxide nanoparticles by their absorption and elimination profiles // J. Toxicol. Sci. — 2008. — Vol. 33(3). — P.293—298.
48. Sung J.H., Ji J.H., Park J.D. et al. Subchronic inhalation toxicity of silver nanoparticles // Toxicol. Sci. — 2008. — Vol. 108(2). — P. 452—461.
49. Sung J.H., Ji J.H., Yoon J.U. et al. Lung function changes in Sprague-Dawley rats after prolonged inhalation exposure to silver nanoparticles // Inhal. Toxicol. —
2008. — Vol. 20(6). — P.567—574.
50. Tabet L., Bussy C., Amara N. Adverse effects of industrial multiwalled carbon nanotubes on human pulmonary сells // J. Toxicol. Environ Health. — 2009. — Vol. 72(2). — P.60—73.
51. Takagi A., Hirose A., Nishimura T. et al. Induction of mesothelioma in p53+/- mouse by intraperitoneal application of multi-wall carbon nanotube // J. Toxicol. Sci. — 2008. — Vol. 33(1). — P.105—116.
52. Vamanu C.I., Cimpan M.R., Hrnl P.J. et al. Induction of cell death by TiO(2) nanoparticles: studies on a human monoblastoid сell line // Toxicol. In Vitro. — 2008. — Vol. 22(7). — P.1689—1696.
53. Wang H., Wang J., Deng X. et al. Biodistribution of carbon single-wall carbon nanotubes in mice // J. Nanosci Nanotech. — 2004. — Vol. 4(8). — P.1019—1023.
54. Wang J., Chen C., Liu Y. et al. Potential neurological lesion after nasal instillation of TiO(2) nanoparticles in
the anatase and rutile crystal phases // Toxicol. Lett. —
2008. — Vol. 183(1—3).— P.72—80.
55. Warheit D.B., Laurence B.R., Reed K.L. et al. Comparative pulmonary toxicity assessment of singlewall carbon nanotubes in rats // Toxicol. Sci. — 2004. — Vol. 77(1). — P.117—125.
56. Xia T, Kovochich M., Liong M. et al. Comparison of the mechanism of toxicity of zinc oxide and cerium oxide nanoparticles based on dissolution and oxidative stress properties // ACS Nano. — 2008. — Vol. 2(10). — P.2121—2134.
57. Yanagisawa R., Takano H., Inoue K. et al. Titanium dioxide nanoparticles aggravate atopic dermatitis-like skin lesions in NC/Nga mice // Exp. Biol. Med. (Maywood). —
2009. — Vol. 234(3). — P.314—322.
58. Yang H., Liu C., Yang D. et al. Comparative study of cytotoxicity, oxidative stress and genotoxicity induced by four typical nanomaterials: the role of particle size, shape and composition // J. Appl. Toxicol. — 2009.—Vol. 29(1). — P.69—78.
59. Zhang L.W., Zeng L., Barron A.R. et al. Biological interactions of functionalized single-wall carbon nanotubes in human epidermal keratinocytes // Int. J. Toxicol. —
2007. — Vol.26(2). — P103—113.
60. Zhang Y., Chen W., Zhang J. et al. In vitro and in vivo toxicity of CdTe nanoparticles // J. Nanoscience Nanotechnol. — 2007. — Vol. 7(2). — P.497—50 3.
61. Zhu M.T., Feng W.Y., Wang Y. et al. Particokinetics and extrapulmonary translocation of intratracheally instilled ferric oxide nanoparticles in rats and the potential health risk assessment // Toxicol. Sci. — 2009. — Vol. 107(2). — P.342—351.
Поступила 26.05.09.
TOXICITY OF SYNTHETIC NANOPARTICLES L.M. Fathutdinova, T.O. Khaliullin, R.R. Zalyalov
Summary
Reviewed were toxicity and its impact on the health of the most common types of anthropogenic nanoparticles: carbon nanotubes, fullerenes, metals or their oxides, quantum dots. Discussed was the cyto- and genotoxicity of nanoparticles, their influence on various body systems, the main directions of preventive activities in the production and use.
Key words: carbon nanostructures, titanium dioxide, nanosilver, quantum dots, toxicity, cell cultures, laboratory animals, workers, hygienic safety.
