CC BY
21
ГЛАВНАЯ ТЕМА: ОТ ИССЛЕДОВАНИЙ IN VITRO К IN VIVO И КЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ / MAIN TOPIC: FROM IN VITRO EXPERIMENTS TO IN VIVO AND CLINICAL STUDIES
УДК 615.065:615.277.3:612.017.1 https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-360
Оригинальная статья | Original article
K) Check for updates
BY 4.0
Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ иммуноопосредованных нежелательных явлений при применении биоаналога пембролизумаба (Пемброриа)
М.Ю. Федянин1, А.В. Снеговой2, В.В. Бредер1, Ю.Н. Линькова3, А.В. Зинкина-Орихан3, С.Б. Сеткина3, С.Н. Фогт3, В.С. Чистяков3, Н.А. Кравцова318
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Каширское шоссе, д. 23, Москва, 115478, Российская Федерация
2 Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена -
филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2-й Боткинский пр., д. 3, Москва, 125284, Российская Федерация
3 Акционерное общество «БИОКАД»,
вн. тер. г. поселок Стрельна, п. Стрельна, ул. Связи, д. 38, стр. 1, помещ. 89, Санкт-Петербург, 198515, Российская Федерация
Н Контактное лицо: Кравцова Надежда Алексеевна kravtsovana@biocad.ru РЕЗЮМЕ
В последние годы значительно увеличилось количество пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (иИКТ), включая препарат пембро-лизумаб, блокирующий белок запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1). Одним из важных аспектов при проведении клинических исследований с применением иИКТ является оценка риска развития иммуноопосредованных нежелательных явлений (иНЯ).
Цель работы: оценка безопасности биоаналога пембролизумаба (BCD-201, Пемброриа) в сравнении с референтным препаратом на основании результатов клинического исследования I фазы и имеющихся данных медицинской литературы.
Материалы и методы: проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование I фазы BCD-201-1 с участием пациентов с распространенными формами меланомы и немел-коклеточного рака легкого (п=131), которым проводилась терапия препаратом BCD-201 (Пемброриа) либо референтным препаратом Китруда® внутривенно в дозе 200 мг каждые 3 недели до достижения 24 недель терапии или прогрессии заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп (биоаналога или референтного препарата пембролизумаба). На момент написания статьи результаты исследования остаются заслепленными, данные по группам терапии представлены в маскированном виде.
Результаты: в исследовании доказана эквивалентность показателей фармакокинетики и сопоставимость профилей безопасности биоаналога пембролизумаба и референтного препарата. Оба препарата характеризовались хорошей переносимостью; частота иНЯ любой степени тяжести была сопоставима между группами терапии (21,2% в группе 1 и 21,5% в группе 2). Большинство иНЯ были легкой и умеренной степени
© М.Ю. Федянин, А.В. Снеговой, В.В. Бредер, Ю.Н. Линькова, А.В. Зинкина-Орихан, С.Б. Сеткина, С.Н. Фогт, В.С. Чистяков, Н.А. Кравцова, 2023
Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ...
тяжести, за исключением случая диареи и иммуноопосредованного энтероколита 3-й степени тяжести у одного субъекта исследования. Статистически значимые отличия по медиане времени до развития иНЯ между группами терапии отсутствовали (р=0,22, двусторонний критерий Уилкоксона).
Выводы: в рамках проанализированного периода двойного слепого исследования BCD-201-1 продемонстрированы схожие характеристики безопасности препаратов Пемброриа и Китруда®, согласующиеся с опубликованными данными по референтному препарату. Информация о соответствии профилей безопасности биоаналога пембролизумаба и референтного препарата при длительном применении будет получена в продолжающихся клинических исследованиях.
Ключевые слова: Пемброриа; пембролизумаб; биоаналог; PD-1-ингибитор; иммуноопосредованные нежелательные явления; иммуноопосредованные нежелательные реакции; ингибиторы иммунных контрольных точек; иммунотерапия; клинические исследования
Для цитирования: Федянин М.Ю., Снеговой А.В., Бредер В.В., Линькова Ю.Н., Зинкина-Орихан А.В., Сеткина С.Б., Фогт С.Н., Чистяков В.С., Кравцова Н.А. Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ иммуноопосредованных нежелательных явлений при применении биоаналога пембролизумаба (Пемброриа). Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(2):215-230. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-360
Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: Analysis of Immune-Related Adverse Events with a Pembrolizumab Biosimilar (Pembroria)
M.Yu. Fedyanin1, A.V. Snegovoy2, V.V. Breder1, Yu.N. Linkova, A.V. Zinkina-Orikhan3, S.B. Setkina3, S.N. Fogt3, V.S. Chistiakov3, NA Kravtsova3H
1 National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin, 23 Kashirskoe Hwy, Moscow 115478, Russian Federation
2 M.P. Hertsen Moscow Oncology Research Institute, Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation,
3 2nd Botkinskiy Dr., Moscow 125284, Russian Federation
3 BIOCAD JSC,
Rm 89, 38/1 Svyazi St., Strelna, St. Petersburg 198515, Russian Federation H Corresponding author: Nadezhda A. Kravtsova kravtsovana@biocad.ru
ABSTRACT
In recent years, there has been a significant increase in the number of patients with malignancies treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs), including the anti-programmed cell death protein 1 (anti-PD-1) agent pembrolizumab. One of the important aspects of conducting clinical trials with ICIs is the assessment of the risk of developing immune-related adverse events (irAEs).
The aim of the study was to evaluate the safety of a pembrolizumab biosimilar (BCD-201, Pembroria) compared with a reference medicinal product using the results of a phase I clinical trial and the available medical literature. Materials and methods. A phase I double-blind, randomised, controlled clinical trial (BCD-201-1) has been conducted in patients with advanced melanoma and non-small-cell lung cancer (n=131). Patients were randomly allocated in a 1:1 ratio to receive either BCD-201 (Pembroria) or the reference medicinal product (Keytruda®), administered intravenously at a dose of 200 mg every 3 weeks for up to 24 weeks or until disease progression or unacceptable toxicity is observed. Since the trial results remain blinded at the time of this writing, treatment group data are masked.
Results. The study demonstrated the equivalence of pharmacokinetics and comparable safety profiles of pembrolizumab biosimilar and reference medicinal products. Both medicinal products were well tolerated; the frequency of all-grade irAEs was comparable between treatment groups (21.2% in Group 1 vs 21.5% in Group 2). Most
Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: Analysis of Immune-Related Adverse Events...
irAEs were mild to moderate, with the exception of a case of Grade 3 diarrhoea and immune-mediated enterocolitis in one study subject; there were no statistically significant differences in the median time to development of irAEs between treatment groups (Р=0.22, two-sided Wilcoxon test).
Conclusions. The analysed period of the BCD-201-1 trial demonstrated comparable safety characteristics of Pembroria and Keytruda®, which is consistent with the published safety data on the latter. Information on the similarity of long-term safety profiles of the pembrolizumab biosimilar and the reference medicinal product will be obtained from ongoing clinical trials.
Key words: Pembroria; pembrolizumab; biosimilar; PD-1 inhibitor; immune-related adverse events; immune-mediated adverse reactions, immune-checkpoint inhibitors; immunotherapy; clinical trials
For citation: Fedyanin M.Yu., Snegovoy A.V., Breder V.V., Linkova Yu.N., Zinkina-Orikhan A.V., Setkina S.B., Fogt S.N., Chistiakov V.S., Kravtsova N.A. Toxicity associated with immune checkpoint inhibitors: analysis of immune-related adverse events with a pembrolizumab biosimilar (Pembroria). Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2023;11(2):215-230. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-360
Введение
В настоящее время широкое распространение получила иммунотерапия злокачественных новообразований с применением так называемых ингибиторов иммунных контрольных точек (иИКТ). В клинической практике лидирующие позиции занимают моноклональные антитела, вырабатываемые против белка запрограммированной клеточной гибели-1 (programmed ceLL death protein 1, PD-1), его лиганда (programmed ceLL death Ligand 1, PD-L1) и гликопротеина цитотоксических T-лимфоцитов 4 (cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4). Они используются не только для лечения поздних стадий онкологических заболеваний, но и для неоадъювантной/адъювантной терапии [1]. Применение препаратов группы иИКТ позволило достичь существенного увеличения общей выживаемости у пациентов с различными видами злокачественных новообразований, включая меланому, немелкокле-точный рак легкого (НМРЛ), почечно-клеточный рак, гепатоцеллюлярный рак и уротелиальный рак [2-6]. Вместе с тем повышение активности иммунной системы с целью преодоления иммунной толерантности к опухолевым клеткам может сопровождаться развитием нежелательных явлений (НЯ), не характерных для других групп противоопухолевых препаратов, известных как иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ), которые могут затрагивать практически любые органы и системы органов. Большинство иНЯ проявляются симптомами легкой и средней степени тяжести, потенциально управляемы и хорошо поддаются лечению, однако в некоторых случаях иммуноо-посредованная токсичность может не только быстро и серьезно ухудшить состояние паци-
ента, что ведет к прекращению иммунотерапии, но и создает угрозу летального исхода [7].
Изучение механизмов, лежащих в основе иНЯ, а также прогностических факторов развития НЯ высокой степени тяжести необходимо для достижения максимальной пользы противоопухолевого лечения при снижении риска развития неблагоприятных последствий иммунотерапии. В статье обсуждаются характеристики иНЯ при терапии иИКТ в целом и пембролизу-мабом в частности, в том числе на примере применения биоаналога пембролизумаба (монокло-нальное антитело к PD-1 рецептору), а также рекомендуемая для препаратов данной группы стратегия мер минимизации рисков.
Характеристика иНЯ при терапии иИКТ
Эпидемиология. Частота и степень тяжести отдельных иНЯ различается в зависимости от типа препарата (анти-PD-l/PD-Ll, ан-™-CTLA-4), а также от режима терапии (введение одного препарата или комбинации иИКТ, режим дозирования и длительность терапии). Ранее выполненные систематические обзоры показали, что частота иНЯ была выше у пациентов, получавших препараты анти-CTLA^ (53,8%), по сравнению с пациентами, получавшими препараты анти-PD-l (26,5%) или анти-PD-Ll (17,1%) [8]. При назначении препаратов анти-CTLA^ иНЯ 3-4-й степеней тяжести (от тяжелых до жизне-угрожающих) наблюдались чаще (31%) по сравнению с анти-PD-l препаратами (10%) [9].
Наиболее часто отмечали иНЯ со стороны кожи, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, органов эндокринной системы и легких [10]. Согласно результатам анализа объединенных данных клинических исследований (КИ) медиана времени до развития иНЯ составляет обычно
Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ...
2-16 недель, однако описаны случаи развития иНЯ в течение нескольких суток [10], спустя один год [11] или через несколько лет от начала терапии иИКТ [10].
Особое значение при разработке стратегии минимизации рисков имеют иНЯ с летальным исходом. По данным литературы, частота иНЯ, заканчивающихся летальным исходом, зависит от типа мишени иИКТ. Согласно результатам метаанализа данных за 2009-2018 гг. ^д^е/ Vigibase, база данных Всемирной организации здравоохранения), в котором было рассмотрено 613 случаев смерти, связанных с иммуно-опосредованными нежелательными реакциями (иНР) [7], частота летальных исходов при применении препаратов анти-PD-1 составила 0,36%, для анти^^1 - 0,38%, для анти-С^А-4 -1,08%, для комбинации препаратов анти-PD-1/PD-L1 и анти-С^А-4 - 1,23% [7]. К наиболее частым иНР, приводившим к летальному исходу при терапии препаратами анти-С^А-4, относился колит и другие иНР с поражением ЖКТ, при применении препаратов анти-PD-1/PD-L1 -пневмонит, гепатит, иНР с поражением нервной системы. Поражение сердца регистрировалось редко, однако частота летальных исходов в случае развития этого вида иНР была самой высокой. Так, среди пациентов с миокардитом частота летальных исходов составила 39,7%, в то время как при колите и эндокринопатиях -5 и 2% соответственно [7].
В ряде исследований была продемонстрирована корреляция между отдельными иНЯ и улучшением противоопухолевого ответа. Это позволяет предположить, что некоторые иНЯ могут служить положительным прогностическим маркером степени противоопухолевой активации иммунитета, инициированной иИКТ [10]. Согласно опубликованным данным, развитие иНР при терапии анти-PD-1/PD-L1 препаратами ассоциировано с улучшением показателей общей и беспрогрессивной выживаемости у пациентов с НМРЛ, меланомой, почечно-кле-точным раком, уротелиальной карциномой, раком желудка. С другой стороны, были получены противоречивые данные в отношении взаимосвязи иНЯ, индуцированных препаратами ан-ти-С^А-4, с эффективностью противоопухолевого лечения [12].
Механизмы развития иНЯ. Патофизиология иНЯ остается недостаточно изученной. Определенный вклад в понимание сложных механизмов иНЯ внесли результаты, полученные в доклинических, трансляционных исследова-
ниях и КИ, а также имеющиеся данные по аутоиммунным и аутовоспалительным процессам. Можно выделить основные механизмы развития иНЯ.
1. Нарушение препаратами группы иИКТ регуляторных механизмов иммунной толерантности, обеспечивающих защиту организма от аутоиммунных нарушений посредством повышения продукции аутоантител и аутореактив-ных Т-клеток [13, 14].
2. Опосредованная Т-клетками активация В-клеток и стимуляция секреции иммуноглобулинов (антитело-опосредованные нарушения). Данный механизм может лежать в основе развития нарушений со стороны щитовидной железы и гипофиза, опосредованных аутоанти-телами [15].
3. Цитотоксическое Т-клеточное повреждение здоровых тканей и органов за счет кросс-презентации общего с опухолевым антигена. Примерами иНР, для которых предполагается данный механизм, являются фульминантные миокардиты у пациентов, экспрессирующих специфичный для клеток мышечной ткани антиген, а также витилиго при аутоиммунном повреждении меланоцитов [16, 17].
4. Прямое повреждение здоровых тканей, экспрессирующих лиганды иИКТ (нецелевой эффект). Данный иммунный механизм повреждения характерен для тканей щитовидной железы и гипофиза [18].
5. Повышение продукции Т-лимфоцитами (Т1л1 и Т1л17) воспалительных цитокинов, вызывающих повреждение нормальных тканей организма. Характерно для иммуноопосредован-ных нарушений со стороны ЖКТ, в особенности для колита [19].
6. Влияние некоторых бактериальных штаммов кишечной микробиоты может способствовать смещению иммунного ответа в сторону активации или подавления воспалительной реакции, что способствует повышению или снижению риска развития определенных типов иНР (колит, эндокринопатии, иНЯ со стороны крови и лимфатической системы) [13, 20].
Факторы риска развития иНЯ. В настоящее время нет клинически верифицированных биомаркеров для прогнозирования развития иНЯ. На основании имеющихся данных можно выделить факторы риска, в отношении которых имеются доказательства их влияния на частоту или степень тяжести развития иНЯ.
Индивидуальные факторы риска: соматическая конституция (саркопения и снижение мышечной
Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: Analysis of Immune-Related Adverse Events...
массы тела ассоциировано с более высоким риском) [21]; пол (женский пол предположительно связан с более высоким риском); тип опухоли (например, метаанализ 48 КИ показал, что пациенты с меланомой имеют более высокую частоту развития иНЯ со стороны кожи и ЖКТ и более низкую - со стороны респираторной системы) [22]; сопутствующая патология (предшествующие аутоиммунные заболевания, некоторые вирусные заболевания, в частности, папилломави-русная инфекция) [23, 24]; наличие аутоантител до лечения (например, аутоантитела к тирео-идной пероксидазе [25], ревматоидный фактор
[26], аутоантитела к рецепторам ацетилхолина
[27]); нарушения кишечной микрофлоры (повышенная колонизация Faecalibacterium и другими бактериями типа Firmicutes связана с лучшим ответом на терапию и повышенным риском имму-ноопосредованного колита) [28].
Имеет значение и генетическая предрасположенность - генотип HLA (human Leucocyte antigen), который является одним из основных генетических факторов развития большинства иммуноза-висимых заболеваний. Например, было показано, что носительство ряда аллелей HLA связано с большей частотой развития иммуноопосредо-ванных артрита [29], кожного зуда, колита [30].
Безопасность применения иИКТ у пациентов с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями (АИЗ) была изучена в ряде исследований. По результатам ретроспективного исследования, включавшего 123 пациента с сопутствующими (предсуществующими) АИЗ, получавших терапию иИКТ, у 60% пациентов отмечалось развитие иНЯ, при этом наблюдалось как обострение сопутствующего АИЗ (25,2%), так и развитие новых иНЯ (35%) [31]. Схожие результаты были получены в проспективном исследовании с использованием данных французского регистра тяжелых НЯ при применении иммуномодули-рующих моноклональных антител в онкологии REISAMIC [32]. Следует отметить, что наличие сопутствующих АИЗ не является абсолютным противопоказанием к терапии иИКТ, а показатели общей выживаемости при их использовании у этой категории пациентов сопоставимы с таковыми для других групп [32, 33].
Сопутствующая противоопухолевая терапия. Результаты ряда исследований свидетельствуют о повышении частоты иНЯ при терапии иИКТ одновременно с проведением лучевой терапии, особенно высокодозной [34]. Одновременная
или последовательная терапия ингибиторами тирозинкиназ в сочетании с иИКТ, например применение комбинации вемурафениба с ипи-лимумабом [35], а также анти-PD-l/PD-Ll с кри-зотинибом, сопровождалась повышенным риском развития тяжелых иммуноопосредованных гепатотоксических реакций [36]; применение комбинации ниволумаба с осимертинибом -иммуноопосредованных интерстициального пневмонита, колита, гепатита [37].
Иная сопутствующая терапия. Ингибиторы протонной помпы, нестероидные противовоспалительные средства и ряд других лекарственных препаратов могут повышать риск развития имму-ноопосредованного интерстициального нефрита посредством возможного образования гаптена с тубулярными антигенами; известно, что антибиотики повышают частоту иммуноопосредованных диареи и колита [38-40].
Терапия и меры минимизации риска иНЯ. Меры минимизации рисков развития иНЯ направлены на информирование медицинских работников о современных методах предотвращения и выявления данных осложнений, оказания медицинской помощи в случае их развития, а также об особенностях выбора индивидуального подхода к мониторингу состояния пациента с учетом знаний об индивидуальных факторах риска развития иНЯ. В настоящее время подробные рекомендации разработаны как онкологическим сообществом, включая Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) [41], Общество специалистов поддерживающей терапии в онкологии (RASSC)1, Европейское общество медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology, ESMO) [42], Национальную всеобщую онкологическую сеть (National Comprehensive Cancer Network, NCCN)2 и др., так и специалистами Европейского альянса ревматологических ассоциаций (European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR) [43], что подчеркивает важность междисциплинарного подхода в терапии иНЯ. При этом должно тщательно оцениваться соотношение пользы и риска применения препарата для пациента, учитывая течение основного заболевания. В одних случаях при развитии тяжелых иНЯ терапия иИКТ должна быть полностью отменена, в других -возможно возобновление терапии после разрешения иНЯ.
Принципы лечения иНЯ схожи с таковыми при терапии острого аутоиммунного воспаления.
1 https://rassc.org/ru/recommendations/prochie/77-protokol-korrektsii-disimmunykh-oslozhnenij
2 https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=3&id=1486
Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ...
Чаще всего для управления иНЯ назначают глюко-кортикоиды и прерывание терапии иИКТ. Согласно рекомендациям RUSSCO [41], при лечении всех иНЯ используется ступенчатый подход. Начальная ступень выбирается исходя из тяжести развившегося иНЯ, переход на более высокие ступени осуществляется при неэффективности проводимой терапии. В случае развития иНЯ тяжелой степени (3-4-й степени тяжести) в большинстве случаев рекомендуется приостановка терапии иИКТ и назначение глюкокортикоидов в высоких дозах (преднизолон 1-2 мг/кг/сут внутрь или внутривенно либо эквивалентная терапия).
Для терапии отдельных видов иНЯ и в случае тяжелых, рефрактерных к глюкокортикоидам иНЯ могут применяться иммуномодуляторы, которые чаще используются в ревматологии (ан-ти-интерлейкин-6 (ИЛ-6), анти-фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), микофенолата мо-фетил и др.). Инфликсимаб (анти-ФНО-альфа) может быть успешно использован для лечения колита и миокардита, но не рекомендуется при гепатите ввиду собственной гепатотоксич-ности [44]. В некоторых случаях может быть эффективным применение ритуксимаба (ан-ти-CD20 антитела), в особенности при развитии миастении гравис и энцефалита [45-47]. Зафиксированы случаи успешного применения алемтузумаба (анти-CD52 антитела), вызывающего деплецию Т-клеток, и абатацепта (агониста С^А-4) для лечения рефрактерного миокардита [47, 48]. Ведолизумаб (анти-а4^7-интегрин) рассматривался как альтернатива для лечения пациентов с колитом [17]. Рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулинов при лечении тяжелых миокардитов, буллезных дерматитов и синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, миозита, поражения нервной системы и тяжелых пневмонитов. При развитии синдрома высвобождения цитокинов может быть эффективно назначение анти-ИЛ-6 терапии (тоцилизумаб). Есть данные успешного применения анти-ИЛ-6 и ан-ти-ИЛ-17 терапии при иНЯ со стороны кожи, таких как псориазоформный дерматит [49].
При иммуноопосредованных эндокрино-патиях, которые крайне редко могут угрожать жизни пациента, таких как гипотиреоз, может потребоваться только заместительная гормональная терапия [41].
Важным элементом стратегии управления рисками является информирование пациентов и медицинских работников обо всех важных ранних симптомах и признаках развития
иНЯ при применении препаратов группы иИКТ при помощи специальных информационных материалов (брошюры для медицинских работников и пациентов) [50]. С учетом обратимости иНЯ в большинстве случаев при своевременном выявлении и принятии эффективных мер данные подходы являются важными условиями обеспечения применения препаратов группы иИКТ при превышении пользы над сопряженными рисками.
Возможность контролируемого изучения распространенности и особенностей течения иНЯ предоставляют КИ иИКТ. В связи с этим в КИ с применением иИКТ, включая биоаналогичные препараты, важен тщательный мониторинг иНЯ.
Цель работы - оценка безопасности биоаналога пембролизумаба (BCD-201, Пемброриа) в сравнении с референтным препаратом на основании результатов собственного клинического исследования BCD-201-1 и имеющихся данных медицинской литературы.
Материалы и методы
В двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование I фазы BCD-201-1 препарата Пемброриа (BCD-201, биоаналог пембролизумаба; АО «БИОКАД») в сравнении с референтным препаратом Китруда® (действующее вещество пембролизумаб; ООО «МСД Фармасьютикалс») был включен 131 пациент с распространенными формами меланомы (n=91) и НМРЛ (n=40). Исследование проводили на базе 15 центров в период с 08.02.2021 по 12.10.2022 (дата завершающего визита последнего пациента). Пациенты были рандомизи-рованы в соотношении 1:1 в группу препарата BCD-201 или референтного препарата Китруда®.
Пациенты получали терапию препаратом Пемброриа или препаратом Китруда® внутривенно в дозе 200 мг каждые 3 недели до достижения 24 недель терапии или прогрессии заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности. После этого пациенты по усмотрению исследователя могли продолжить терапию пембролизумабом до 2 лет. Информация о конкретной терапии (Пемброриа или Китруда®), которую получали пациенты группы 1 и группы 2, на момент написания статьи скрыта от врачей и субъектов исследования, а также лиц, принимающих непосредственное участие в проведении исследования.
От каждого пациента было получено добровольное информированное согласие на включение результатов их обследования и лечения в данное исследование. Клиническое исследование
Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: Analysis of Immune-Related Adverse Events...
BCD-201-1 проводили в соответствии с утвержденным протоколом (получено разрешение Министерства здравоохранения Российской Федерации на проведение клинического исследования от 24.12.2020 № 721), этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, в соответствии с правилами Надлежащей клинической практики (GCP) и другими применимыми регуляторными требованиями Российской Федерации. Протокол, а также информация для субъекта и форма информированного согласия были рассмотрены и одобрены этическими комитетами каждого из участвующих в исследовании центров до начала проведения исследования.
Необходимо отметить, что сопоставление профилей безопасности препаратов Пемброриа и Китруда® было проведено после подтверждения эквивалентности фармакокинетических свойств сравниваемых препаратов. По результатам изучения концентраций пембролизумаба в крови пациентов после первого введения препарата в рамках исследования BCD-201-1 значения 90% доверительного интервала для отношений средних геометрических значений AUC(0-504) (суммарная площадь под кривой «концентрация лекарственного вещества - время» в интервале времени от 0 до 504 ч) и Cmax (максимальная концентрация пембролизумаба) для биоаналога и референтного препарата были в интервале 80,00-125,00%. Полученные результаты соответствуют требуемым границам согласно Правилам проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС3 и руководству EMA/CHMP/BMWP/403543/20104.
Методы оценки иНЯ. Обследование пациентов с целью оценки безопасности (в том числе для выявления иНЯ), проводимое в КИ BCD-201-1, включало регулярный физикальный осмотр на плановых визитах, контроль клинического, биохимического анализов крови (перед каждым введением исследуемого препарата Пемброриа или препарата Китруда® и на неделе 25), общего анализа мочи (на неделях 4, 10, 16, 22 и 25), выполнение электрокардиограммы (на неделях 4, 10, 16 и 25). Биохимический анализ крови включал следующие показатели: глюкоза, общий билирубин, аланиновая трансаминаза (АЛТ), ас-парагиновая трансаминаза (АСТ), общий белок,
мочевина, креатинин, лактатдегидрогеназа (ЛДГ). Для выявления иммуноопосредованных эндокринопатий с поражением щитовидной железы дополнительно было предусмотрено определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) на этапе скрининга и на неделях 1, 4, 10, 16 и 25.
В основе анализа данных по безопасности терапии была оценка доли пациентов с различными видами НЯ, включая иНЯ с учетом их характера, тяжести, причинно-следственной связи с введением исследуемого препарата. В качестве НЯ оценивались все неблагоприятные субъективные и объективные изменения состояния пациента, включая отклонения лабораторных показателей и результатов инструментальных методов исследования, клинические проявления, изменение течения сопутствующей патологии.
Кодирование определенных категорий НЯ проводилось в соответствии с классом систем органов (system organ class, SOC) и предпочтительными терминами (preferred term, PT) по медицинскому словарю регуляторной деятельности (Medical dictionary for regulatory activities, MedDRA) версии 25.1. Степень тяжести НЯ и лабораторных отклонений определялась исследователем в соответствии с NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0.
Статистическая обработка данных по безопасности. Анализ параметров безопасности был проведен с помощью методов описательной статистики. Статистическая обработка полученных данных производилась с помощью программной среды SAS 9.4 и Python версии 3.7 и выше.
Результаты и обсуждение
Обе группы пациентов (группа 1 и группа 2) были сопоставимы по основным демографическим показателям (табл. 1).
Таким образом, в обеих группах преобладали пациенты в возрасте 60 лет и старше. Среди пациентов с меланомой было равномерное распределение по половой принадлежности, с НМРЛ - преобладали пациенты мужского пола. Большинство субъектов относилось к европеоидной расе.
Б0льшая часть субъектов с НМРЛ была включена в исследование с первично метастатическим заболеванием: 70,8% (17/24) субъектов
3 Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза».
4 Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-cLinicaL and clinical issues. EMA/CHMP/ BMWP/403543/2010. EMA; 2012.
Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ...
Таблица 1. Демографические характеристики субъектов исследования на этапе скрининга, популяция ITT (клиническое исследование BCD-201-1)
Table 1. Demographic characteristics of subjects at screening, the ITT population (BCD-201-1 clinical trial)
Параметр Parameter Группа 1 / Group 1 (n=67*) чел./pers. (%) Группа 2 / Group 2 (n=64) чел./pers. (%)
НМРЛ NSCLC Меланома Melanoma Ü Меланома Melanoma
Возраст, лет, среднее (СО) Age, years, mean (SD) 66,0 (8,19) 60,7 (13,79) 62,4 (10,11) 60,8 (12,86)
Пол, чел. (%) Sex, pers. (%) Мужской Male 19 (79,2) 21 (48,8) 13 (81,3) 19 (39,6)
Женский Female 5 (20,8) 22 (51,2) 3 (18,8) 29 (60,4)
Раса, чел.(%) Race, pers. (%) Европеоидная Caucasian 24 (100) 42 (97,7) 16 (100) 48 (100)
Негроидная Black 0 1 (2,3) 0 0
Фертильность, чел. (%) Fertility, pers. (%) Да Yes 20 (83,3) 24 (55,8) 13 (81,3) 23 (47,9)
Нет No 4 (16,7) 19 (44,2) 3 (18,8) 25 (52,1)
Примечание. ITT - популяция в соответствии с назначенным лечением; n - количество субъектов в группе; НМРЛ - немелкокле-точный рак легкого; СО - стандартное отклонение.
* Один субъект был рандомизирован в группу 1, но получал терапию из группы 2 на протяжении всего исследования. В популяции ITT данные этого пациента приведены в соответствии с рандомизацией, а в остальных популяциях данные этого пациента использованы в соответствии с фактически полученной терапией.
Note. ITT, intention-to-treat population; n, number of subjects per group; NSCLC, non-small-cell lung cancer; SD, standard deviation.
* One subject was randomised to group 1 but received group 2 therapy throughout the trial. In the ITT population, this patient's data are used according to the randomisation; and in the remaining populations, this patient's data are used according to the actual therapy received.
в группе 1 и 62,5% (10/16) субъектов в группе 2. У большинства субъектов с меланомой в обеих группах (81,4% (35/43) субъектов в группе 1 и 81,3% (39/48) субъектов в группе 2) на момент скрининга была зафиксирована стадия заболевания M1c в соответствии с классификацией AJCC (American Joint Committee on Cancer Classification) 7-го пересмотра.
Группы 1 и 2 были сопоставимы по характеру и частоте сопутствующих заболеваний на этапе скрининга. Наиболее распространенными среди всех пациентов были нарушения со стороны сосудов (гипертензия) и ЖКТ (хронический гастрит); среди пациентов с НМРЛ -нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких).
Популяция для оценки безопасности включала всех пациентов, которые получили по крайней мере одну инфузию пембролизумаба (n=131).
Оба препарата характеризовались хорошей переносимостью, не было выявлено существенных различий профилей безопасности исследуемого и референтного препаратов. Информация о частоте развития иНЯ при применении препарата BCD-201 в сравнении с референтным препаратом Китруда® в ходе клинического исследования BCD-201-1 представлена в таблице 2, результаты соответствуют длительности терапии и наблюдения, равной 24 неделям.
Анализ данных (табл. 2) свидетельствует о том, что наиболее частыми иНЯ в исследовании BCD-201-1 были эндокринные нарушения (гипо-тиреоидизм и гипертиреоз). Это соответствует данным литературы по профилю безопасности пембролизумаба [51]. Частота иНЯ любой степени тяжести была сопоставима между группами терапии (21,2% в группе 1 и 21,5% в группе 2). Большинство случаев были легкой и умеренной степеней тяжести. Исключением явился случай развития диареи и иммуноопосредованного
Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: Analysis of Immune-Related Adverse Events...
Таблица 2. Иммуноопосредованные нежелательные явления у пациентов, получавших терапию пембролизума-бом, популяция для оценки безопасности (клиническое исследование ВС0-201-1)
Table 2. Immune-related adverse events in subjects receiving pembrolizumab, the safety population (BCD-201-1 clinical trial)
Системно-органный класс, наименование иммуноопосредованного нежелательного явления (степень тяжести)* System organ class, immune-related adverse event (severity)* Группа 1 / Group 1 (n=66) чел./pers. (%) Группа 2 / Group 2 (n=65) чел./pers. (%)
Эндокринные нарушения / Endocrine disorders
Гипотиреоидизм (1-2-й степени) Hypothyroidism (grade 1-2) 4 (6,1) 4(6,2)
Гипертиреоз (1-2-й степени) Hyperthyroidism (grade 1-2) 2 (3,0) 4(6,2)
Тиреоидит (1-й степени) Thyroiditis (grade 1) 2 (3,0) 0
Лабораторные и инструментальные данные / Investigations
Снижение уровня тиреотропного гормона в крови (1-й степени) Blood thyroid stimulating hormone decreased (grade 1) 0 3 (4,6)
Повышение уровня аланиновой трансаминазы (1-й степени) Alanine aminotransferase increased (grade 1) 1 (1,5) 0
Повышение уровня аспарагиновой трансаминазы (1-й степени) Aspartate aminotransferase increased (grade 1) 0 1 (1,5)
Повышение уровня трансаминаз (1-й степени) Transaminases increased (grade 1) 0 1 (1,5)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки / Skin and subcutaneous tissue disorders
Сыпь (1-й степени) Rash (grade 1) 3 (4,5) 1 (1,5)
Витилиго (1-й степени) Vitiligo (grade 1) 1 (1,5) 0
Зуд (1-й степени) Pruritus (grade1) 0 1 (1,5)
Крапивница (1-й степени) Urticaria (grade 1) 0 1 (1,5)
Сухая кожа (1-й степени) Dry skin (grade 1) 0 1 (1,5)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей / Hepatobiliary disorders
Иммуноопосредованный гепатит (2-й степени) Immune-mediated hepatitis (grade 2) 2 (3,0) 0
Аутоиммунный гепатит (2-й степени) Autoimmune hepatitis (grade 2) 1 (1,5) 0
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы / Blood and lymphatic system disorders
Анемия (1-й степени) Anaemia (grade 1) 0 1 (1,5)
Лейкопения (2-й степени) Leucopenia (grade 2) 0 1 (1,5)
Лимфопения (2-й степени) Lymphopenia (grade 2) 0 1 (1,5)
Желудочно-кишечные нарушения / Gastrointestinal disorders
Диарея (3-й степени) Diarrhoea (Grade 3) 0 1 (1,5)
Иммуноопосредованный энтероколит (3-й степени) Immune-mediated enterocolitis (Grade 3) 0 1 (1,5)
Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ...
Продолжение таблицы 2 Table 2 (continued)
Системно-органный класс, наименование иммуноопосредованного нежелательного явления (степень тяжести)* System organ class, immune-related adverse event (severity)* Группа 1 / Group 1 (n=66) чел./pers. (%) Группа 2 / Group 2 (n=65) чел./pers. (%)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения / Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Иммуноопосредованное легочное заболевание (2-й степени) Immune-mediated lung disease (grade 2) 1 (1,5) 0
Нарушения со стороны органа зрения / Eye disorders
Неинфекционный конъюнктивит (2-й степени) Noninfective conjunctivitis (grade 2) 0 1 (1,5)
Примечание. n - количество субъектов в группе.
* Системно-органный класс и предпочтительный термин для определения иммуноопосредованных нежелательных явлений (иНЯ) приведены в терминах Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) версии 25.1. Если у субъекта зарегистрировано несколько случаев развития иНЯ разной степени тяжести, то учитывали только иНЯ максимальной степени тяжести по CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Нежелательные явления представлены в порядке убывания общей частоты регистрации.
Note. n, number of subjects per group.
* System organ classes and preferred terms for immune-related adverse events (irAEs) are encoded using the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), version 25.1. For subjects with multiple irAEs varying in severity, the table includes only the irAE of the maximum CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grade. Adverse events are presented in descending order by overall reporting frequency.
энтероколита 3-й степени тяжести у одного субъекта исследования. Медиана времени до развития иНЯ составила 43 сут в группе 1 и 64 сут в группе 2 (p=0,22, двусторонний критерий Уилкоксона). В течение периода исследования только одному субъекту (группа 1) была отменена терапия в связи с развитием иНЯ (аутоиммунный гепатит 2-й степени тяжести).
Таким образом, по имеющимся результатам исследования BCD-201-1 не было выявлено значимых различий в отношении частоты и других характеристик иНЯ между группами биоаналога пембролизумаба и референтного препарата Китруда®.
Сравнение эффективности биоаналога пем-бролизумаба и референтного препарата не являлось основной целью КИ BCD-201-1, однако учитывая то, что показатели безопасности противоопухолевого препарата тесно связаны с наличием у пациентов симптомов прогресси-рования заболевания, необходимо отметить, что как у пациентов с меланомой, так и у пациентов с НМРЛ в сравниваемых группах отмечены сходные общая частота ответа на терапию и количество случаев прогрессирования заболевания по критериям RECIST 1.15. В дальнейшем сопоставимая эффективность монотерапии препаратами Пемброриа и Китруда® при меланоме была подтверждена в рамках предварительного
анализа данных КИ III фазы (неопубликованные данные), что исключает влияние на профиль безопасности различий в эффективности сравниваемых препаратов.
Полученные в КИ BCD-201-1 данные по безопасности были сопоставлены с таковыми в КИ референтного препарата Китруда® KEYN0TE-006, в котором принимали участие пациенты с не-резектабельной меланомой III и IV стадий [51]. Оценка безопасности в КИ KEYN0TE-006 выполнялась по схожей методике, обследование включало физикальный осмотр, клинический, биохимический (АЛТ, АСТ, общий билирубин, кре-атинин) анализы крови на каждом цикле терапии, общий анализ мочи 1 раз в 12 недель, электрокардиограмму на этапе скрининга и на неделе 6, определение уровней ТТГ, трийодтиронина (Т3), свободного тироксина (Т4) на неделях 0, 3, 6, 9, затем каждые 6 недель. Степень тяжести НЯ и отклонения результатов лабораторных исследований оценивались в соответствии с NCI CTCAE v4.0. Пациентам проводилась терапия пембро-лизумабом в режиме 10 мг/кг каждые 2 недели, или 10 мг/кг каждые 3 недели, или ипилимумабом в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели. При сравнимой с приведенными выше данными по КИ BCD-201-1 длительности терапии пембролизумабом (около 24 недель) среди иНЯ в КИ KEYN0TE-006 в обеих группах с применением пембролизумаба чаще
Revised RECIST guideline (version 1.1). https://recist.eortc.org/recist-1-1-2/
Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: Analysis of Immune-Related Adverse Events...
Таблица 3. Иммуноопосредованные нежелательные явления при терапии пембролизумабом, популяция пациентов согласно фактически полученному лечению (по C. Robert и соавт. [51] с изменениями)
Table 3. Immune-related adverse events in subjects receiving pembrolizumab, the as-treated population (adapted from C. Robert et al. [51])
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ)* Immune-related adverse events (irAEs)* Пембролизумаб 10 мг/кг каждые 2 недели Pembrolizumab 10 mg/kg every 2 weeks (n=278) Пембролизумаб 10 мг/кг каждые 3 недели Pembrolizumab 10 mg/kg every 3 weeks (n=277)
Все иНЯ All irAEs чел./pers. (%) иНЯ 3-5 ст. тяжести Grade 3-5 irAEs чел./pers. (%) Все иНЯ All irAEs чел./pers. (%) иНЯ 3-5 ст. тяжести Grade 3-5 irAEs чел./pers. (%)
Гипотиреоидизм Hypothyroidism 28 (10,1) 1 (0,4) 24 (8,7) 0
Гипертиреоз Hyperthyroidism 18 (6,5) 0 9 (3,2) 0
Колит Colitis 5 (1,8) 4 (1,4) 10 (3,6) 7 (2,5)
Гепатит Hepatitis 3 (1,1) 3 (1,1) 5 (1,8) 5 (1,8)
Гипофизит Hypophysitis 1 (0,4) 1 (0,4) 2 (0,7) 1 (0,4)
Пневмонит Pneumonitis 1 (0,4) 0 5 (1,8) 1 (0,4)
Сахарный диабет 1 типа Type 1 diabetes mellitus 1 (0,4) 1 (0,4) 1 (0,4) 1 (0,4)
Увеит Uveitis 1 (0,4) 0 3 (1,1) 0
Миозит Myositis 0 0 2 (0,7) 0
Нефрит Nephritis 0 0 1 (0,4) 0
Примечание. n - количество пациентов в группе.
* иНЯ приведены независимо от указанной исследователем связи с терапией. Note. n, number of patients per group.
* The table includes irAEs regardless of causal attribution to treatment by investigators.
всего наблюдался гипотиреоидизм. У более чем 1% пациентов были выявлены иНЯ 3-4-й степени тяжести, представленные колитом и гепатитом (табл. 3).
Таким образом, при сопоставимой длительности терапии пембролизумабом иНЯ в КИ BCD-201-1 и KEYNOTE-006 были схожими по характеру, частоте и степени тяжести.
По результатам анализа долгосрочной безопасности монотерапии пембролизумабом (Китруда®) при меланоме в КИ KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006, включавших данные 1567 пациентов (медиана наблюдения 42,4 мес.), частота развития иНЯ любой степени тяжести составила 23,0%, при этом чаще всего наблюдался гипотиреоидизм (9,1%), пневмонит (3,3%) и гипертиреоз (3,0%) [33]. Большая часть
иНЯ имела степень тяжести от легкой до умеренной, иНЯ 3-4-й степени тяжести были зарегистрированы у 6,9% пациентов. Большинство иНЯ развились в течение первых 16 недель терапии пембролизумабом. Среди 202 пациентов, получавших терапию системными глюкокортикои-дами по поводу иНЯ, у 152 (75,2%) событие разрешилось, медиана времени до этого момента составила 6,4 недели (от 0,3 до 152,1). Повторный курс терапии системными глюкокортикоидами потребовался 36 пациентам (23,1%) [33].
Заключение
Данные об иНЯ, полученные в рандомизированных контролируемых КИ, являются наиболее репрезентативными по сравнению с другими типами клинических исследований.
Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ...
В рамках проведенного нами рандомизированного контролируемого исследования I фазы BCD-201-1 были продемонстрированы сопоставимые характеристики безопасности биоаналога пембролизумаба (Пемброриа) и референтного препарата Китруда®. Доля субъектов с иНЯ любой степени тяжести в КИ BCD-201-1 составила примерно 21% в обеих группах, большинство явлений были 1-2-й степени тяжести. Наиболее частыми иНЯ в обеих группах были эндокринные нарушения (гипотиреои-дизм и гипертиреоз).
Полученные результаты КИ BCD-201-1 согласуются с опубликованными данными по иНЯ
при применении референтного препарата (результаты КИ KEYNOTE-006, KEYNOTE-001, KEYNOTE-002). Информация о соответствии профиля безопасности при длительном применении биоаналога пембролизумаба будет получена в продолжающихся КИ.
Информация о факторах риска и особенностях течения иНР необходима для повышения безопасности применения иИКТ. Она приобретает особое значение для врачей и пациентов, поскольку препараты этой группы все чаще используются в клинической практике, и их доступность для пациентов возрастает в связи с появлением отечественных биоаналогов.
Литература / References
1. Stege H, Haist M, Nikfarjam U, Schultheis M, Heinz J, Pemler S, et al. The status of adjuvant and neoadjuvant melanoma therapy, new developments and upcoming challenges. Target Oncol. 2021;16(5):537-52. https://doi.org/10.1007/s11523-021-00840-3
2. Oiu Z, Chen Z, Zhang C, Zhong W. Achievements and futures of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Exp Hematol Oncol. 2019;8:19. https://doi.org/10.1186/s40164-019-0143-z
3. Lopez-Beltran A, Cimadamore A, Blanca A, Massari F, Vau N, Scarpelli M, et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131.
https://doi.org/10.3390/cancers13010131
4. Márquez-Rodas I, Cerezuela P, Soria A, Berrocal A, Riso A, González-Cao M, Martín-Algarra S. Immune checkpoint inhibitors: therapeutic advances in melanoma. Ann Transl Med. 2015;3(18):267. PMID: 26605313
5. Feng MY, Chan LL, Chan SL. Drug treatment for advanced hepatocellular carcinoma: first-line and beyond. Curr Oncol. 2022;29(8):5489-507. https://doi.org/10.3390/curroncol29080434
6. Resch I, Bruchbacher A, Franke J, Fajkovic H, Remzi M, Shariat SF, et al. Outcome of immune checkpoint inhibitors in metastatic renal cell carcinoma across different treatment lines. ESMO Open. 2021;6(4):100122. https://doi.org/10.1016/j~.esmoop.2021.100122
7. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, Chandra S, Menzer C, Ye F, et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(12):1721-8. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.3923
8. El Osta B, Hu F, Sadek R, Chintalapally R, Tang SC. Not all immune-checkpoint inhibitors are created equal: meta-analysis and systematic review of immune-related adverse events in cancer trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;119:1-12. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.09.002
9. Vaddepally R, Doddamani R, Sodavarapu S, Madam NR, Katkar R, Kutadi AP, et al. Review of
immune-related adverse events (irAEs) in non-small-cell lung cancer (NSCLC)-their incidence, management, multi-organ irAEs, and rechallenge. Biomedicines. 2022;10(4):790. https://doi.org/10.339Q/biomedicinesl004079Q
10. Olsen TA, Zhuang TZ, Caulfield S, Martini DJ, Brown JT, Carthon BC, et al. Advances in knowledge and management of immune-related adverse events in cancer immunotherapy. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:779915. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.779915
11. Allouchery M, Beuvon C, Pérault-Pochat MC, Roblot P, Puyade M, Martin M. Safety of immune checkpoint inhibitor resumption after interruption for immune-related adverse events, a narrative review. Cancers (Basel). 2022;14(4):955. https://doi.org/10.3390/cancers14040955
12. Kubo T, Hirohashi Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Mu-rata K, Morita R, Torigoe T. Immunopathological basis of immune-related adverse events induced by immune checkpoint blockade therapy. Immunol Med. 2022;45(2):108-18.
https://doi.org/10.1080/25785826.2021.1976942
13. Esfahani K, Elkrief A, Calabrese C, Lapointe R, Hudson M, Routy B, et al. Moving towards personalized treatments of immune-related adverse events. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(8):504-15. https://doi.org/10.1038/s41571-020-0352-8
14. Das R, Bar N, Ferreira M, Newman AM, Zhang L, Bai-lur JK, et al. Early B cell changes predict autoim-munity following combination immune checkpoint blockade. J Clin Invest. 2018;128(2):715-20. https://doi.org/10.1172/JCI96798
15. Kimbara S, Fujiwara Y, Iwama S, Ohashi K, Ku-chiba A, Arima H, et al. Association of antithyro-globulin antibodies with the development of thyroid dysfunction induced by nivolumab. Cancer Sci. 2018;109(11):3583-90. https://doi.org/10.1111/cas.13800
16. Byrne EH, Fisher DE. Immune and molecular correlates in melanoma treated with immune
Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: Analysis of Immune-Related Adverse Events...
checkpoint blockade. Cancer. 2017;123(S11):2143-53. https://doi.org/10.1002/cncr.30444
17. Bergqvist V, Hertervig E, Gedeon P, Kopljar M, Griph H, Kinhult S, et al. Vedolizumab treatment for immune checkpoint inhibitor-induced enterocolitis. Cancer Immunol Immunother. 2017;66(5):581-92. https://doi.org/10.1007/s00262-017-1962-6
18. Iwama S, De Remigis A, Callahan MK, Slovin SF, Wol-chok JD, Caturegli P. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody. Sci Transl Med. 2014;6(230):230ra45.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3008002
19. Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK, Flo-res-Chavez A, Keegan N, Khamashta MA, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):38. https://doi.org/10.1038/s41572-020-0160-6
20. Dubin K, Callahan MK, Ren B, Khanin R, Viale A, Ling L, et al. Intestinal microbiome analyses identify melanoma patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis. Nat Commun. 2016;7:10391. https://doi.org/10.1038/ncomms10391
21. Sabel MS, Lee J, Cai S, Englesbe MJ, Holcombe S, Wang S. Sarcopenia as a prognostic factor among patients with stage III melanoma. Ann Surg Oncol. 2011;18(13):3579-85.
https://doi.org/10.1245/s10434-011-1976-9
22. Valpione S, Pasquali S, Campana LG, Piccin L, Mo-cellin S, Pigozzo J, Chiarion-Sileni V. Sex and inter-leukin-6 are prognostic factors for autoimmune tox-icity following treatment with anti-CTLA4 blockade. J Transl Med. 2018;16(1):94. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1467-x
23. Kehl KL, Yang S, Awad MM, Palmer N, Kohane IS, Schrag D. Pre-existing autoimmune disease and the risk of immune-related adverse events among patients receiving checkpoint inhibitors for cancer. Cancer Immunol Immunother. 2019;68(6):917-26. https://doi.org/10.1007/s00262-019-02321-z
24. Solomon B, Young RJ, Rischin D. Head and neck squamous cell carcinoma: genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatments. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):228-40. https://doi.org/10.1016/j~.semcancer.2018.01.008
25. Osorio JC, Ni A, Chaft JE, Pollina R, Kasler MK, Stephens D, et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2017;28(3):583-9.
https://doi.org/10.1093/annonc/mdw640
26. Toi Y, Sugawara S, Sugisaka J, Ono H, Kawashima Y, Aiba T, et al. Profiling preexisting antibodies in patients treated with anti-PD-1 therapy for advanced non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2019;5(3):376-83.
https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.5860
27. Suzuki S, Ishikawa N, Konoeda F, Seki N, Fukushima S, Takahashi K, et al. Nivolumab-related myasthenia gravis with myositis and myocarditis in Japan. Neu-
rology. 2017;89(11):1127-34. https://doi.org/1Q.1212/WNL.QQQQQQQQQQ004359
28. Clavel T, Gomes-Neto JC, Lagkouvardos I, Ramer-Tait AE. Deciphering interactions between the gut microbiota and the immune system via microbial cultivation and minimal microbiomes. Immunol Rev. 2Q17;279(1):8-22. https://doi.org/1Q.1111/imr.12578
29. Cappelli LC, Dorak MT, Bettinotti MP, Bingham CO, Shah AA. Association of HLA-DRB1 shared epitope alleles and immune checkpoint inhibitor-induced inflammatory arthritis. Rheumatology (Oxford). 2Q19;58(3):476-8Q.
https://doi.org/1Q.1Q93/rheumatology/key358
3Q. Hasan Ali O, Berner F, Bomze D, Fässler M, Diem S, Cozzio A, et al. Human leukocyte antigen variation is associated with adverse events of checkpoint inhibitors. Eur J Cancer. 2Q19;1Q7:8-14. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.11.009
31. Fountzilas E, Lampaki S, Koliou GA, Koumarianou A, Levva S, Vagionas A, et al. Real-world safety and efficacy data of immunotherapy in patients with cancer and autoimmune disease: the experience of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Cancer Immunol Immunother. 2Q22;71(2):327-37. https://doi.org/10.1007/s00262-021-02985-6
32. Danlos FX, Voisin AL, Dyevre V, Michot JM, Routier E, Taillade L, et al. Safety and efficacy of anti-pro-grammed death 1 antibodies in patients with cancer and pre-existing autoimmune or inflammatory disease. Eur J Cancer. 2018;91:21-9. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.12.008
33. Robert C, Hwu WJ, Hamid O, Ribas A, Weber JS, Daud AI, et al. Long-term safety of pembrolizumab monotherapy and relationship with clinical outcome: a landmark analysis in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2021;144:182-91. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.11.010
34. Bang A, Wilhite TJ, Pike LRG, Cagney DN, Aizer AA, Taylor A, et al. Multicenter evaluation of the tol-erability of combined treatment with PD-1 and CTLA-4 immune checkpoint inhibitors and palliative radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98(2):344-51.
https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.02.003
35. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med. 2013;368(14):1365-6. https://doi.org/10.1056/NEJMc1302338
36. Vizcarrondo FR, Patel SP, Pennell NA, Pakkala S, West H, Kratzke R, et al., Phase 1b study of crizo-tinib in combination with pembrolizumab in patients (pts) with untreated ALK-positive (+) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology. 2016;27(Suppl 6):vi416-54. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw383.91
37. Ahn M-J, Yang J, Yu H, Saka H, Ramalingam S, Goto K, et al. 136O: osimertinib combined with durvalumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer: results from the TATTON phase Ib trial. Journal of Thoracic
Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ...
Oncology. 2016;11(4):S115. https://doi.org/l0.l0l6/Sl556-0864(l6)30246-5
38. Seethapathy H, Zhao S, Chute DF, Zubiri L, Oppong Y, Strohbehn I, et al. The incidence, causes, and risk factors of acute kidney injury in patients receiving immune checkpoint inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(12):1692-700. https://doi.org/l0.22l5/CJN.00990ll9
39. Raghavan R, Shawar S. Mechanisms of drug-induced interstitial nephritis. Adv Chronic Kidney Dis. 20l7;24(2):64-7l.
https://doi.org/l0.l053/jj.ackd.20l6.ll.004
40. Abu-Sbeih H, Herrera LN, Tang T, Altan M, Chaf-tari AP, Okhuysen PC, et al. Impact of antibiotic therapy on the development and response to treatment of immune checkpoint inhibitor-mediated diarrhea and colitis. J Immunother Cancer. 20l9;7(l):242. https://doi.org/l0.ll86/s40425-0l9-07l4-x
41. Проценко СА, Антимоник НЮ, Берштейн Л.М, Жукова НВ, Новик АВ, Носов ДА и др. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредо-ванными нежелательными явлениями. Злокачественные опухоли. 2022;l0(3s2):l68-99. Protsenko SA, Antimonik NYu, Bershtein LM, Zhuko-va NV, Novik AV, Nosov DA, et al. Practical guidelines for the management of immune-related adverse events. Malignant tumours. 2020;l0(3s2):l68-99 (In Russ.). https://doi.org/l0.l8027/2224-5057-2020-l0-3s2-50
42. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 20l7;28(suppl_4):ivll9-42. https://doi.org/l0.l093/annonc/mdx225
43. Kostine M, Finckh A, Bingham CO, Visser K, Leipe J, Schulze-Koops H, et al. EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immu-notherapy with checkpoint inhibitors. Ann Rheum Dis. 202l;80(l):36-48.
https://doi.org/l0.ll36/annrheumdis-2020-2l7l39
44. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, Andrews S, Armand P, Bhatia S, et al. NCCN Guidelines Insights:
management of immunotherapy-related toxicities, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(3):230-41.
https://doi.org/10.6004/jnccn.2020.0012
45. Ito M, Fujiwara S, Fujimoto D, Mori R, Yoshimura H, Hata A, et al. Rituximab for nivolumab plus ipili-mumab-induced encephalitis in a small-cell lung cancer patient. Ann Oncol. 2017;28(9):2318-9. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx252
46. Crusz SM, Radunovic A, Shepherd S, Shah S, Newey V, Phillips M, et al. Rituximab in the treatment of pem-brolizumab-induced myasthenia gravis. Eur J Cancer. 2018;102:49-51.
https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.07.125
47. Esfahani K, Buhlaiga N, Thébault P, Lapointe R, Johnson NA, Miller WH Jr. Alemtuzumab for immune-related myocarditis due to PD-1 therapy. N Engl J Med. 2019;380(24):2375-6. https://doi.org/10.1056/NEJMc1903064
48. Salem JE, Allenbach Y, Vozy A, Brechot N, Johnson DB, Moslehi JJ, Kerneis M. Abatacept for severe immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. N Engl J Med. 2019;380(24):2377-9. https://doi.org/10.1056/NEJMc1901677
49. Kim ST, Tayar J, Trinh VA, Suarez-Almazor M, Garcia S, Hwu P, et al. Successful treatment of arthritis induced by checkpoint inhibitors with tocilizumab: a case series. Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2061-4. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211560
50. Комиссарова ВА. Меры минимизации рисков в фармаконадзоре: обзор отечественного и зарубежного опыта. Качественная клиническая практика. 2019;(3):33-43.
Komissarova VA. Risk minimization measures in phar-macovigilance: review of national and international experience. Good Clinical Practice. 2019;(3):33-43 (In Russ.).
https://doi.org/10.24411/2588-0519-2019-10081
51. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipili-mumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-32. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1503093
Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: Analysis of Immune-Related Adverse Events...
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: М.Ю. Федянин, А.В. Снеговой, В.В. Бредер - написание текста рукописи и критический пересмотр его содержания; Ю.Н. Линь-кова - критический пересмотр содержания текста рукописи; А.В. Зинкина-Орихан - анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста и критический пересмотр его содержания; С.Б. Сеткина -анализ и обобщение данных литературы, написание текста рукописи; С.Н. Фогт - анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста рукописи и критический пересмотр его содержания, формулировка выводов; В.С. Чистяков - участие в проведении исследования, анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста рукописи, формулировка выводов; Н.А. Кравцова - анализ данных литературы, анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста рукописи.
Соответствие принципам этики. Исследование BCD-201-1 проводилось в соответствии с утвержденным протоколом (получено одобрение Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24.12.2020 № 721). Протокол, а также информация для субъекта и форма информированного согласия были одобрены этическими комитетами каждого из участвующих в исследовании центров.
Согласие пациентов. Получено информированное добровольное согласие пациентов на обработку персональных данных и их использование с научной и образовательной целью, в том числе на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.
Благодарности. Спонсор исследования - AO «БИОКАД» (Россия).
Конфликт интересов. Ю.Н. Линькова, А.В. Зинкина-Орихан, С.Б. Сеткина, С.Н. Фогт, В.С. Чистяков, Н.А. Кравцова являются сотрудниками АО «БИОКАД». Однако при написании рукописи авторы руководствовались соображениями научной ценности полученного материала и заявляют о беспристрастности оценки полученных данных. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Authors' contributions. AH the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Mikhail Yu. Fedyanin, Anton V. Snegovoy, Valeriy V. Breder drafted and critically revised the manuscript. Yulia N. Linkova critically revised the manuscript. Arina V. Zinki-na-Orikhan analysed and interpreted study results, drafted and critically revised the manuscript. Svet-lana B. Setkina analysed and summarised literature data, drafted the manuscript. Sergei N. Fogt analysed and interpreted study results, drafted and critically revised the manuscript, and formulated the conclusions. Vladimir S. Chistiakov participated in conducting the study, analysed and interpreted study results, drafted the manuscript, and formulated the conclusions. Nadezhda A. Kravtsova analysed literature data, analysed and interpreted study results, drafted the manuscript.
Ethics approval. The BCD-201-1 trial was conducted in accordance with a protocol approved by the Ministry of Health of the Russian Federation (Approval No. 721 of December 24, 2020). The clinical trial protocol, the patient information leaflet, and the informed consent form were approved by the ethics committees at each study site.
Informed consent. The patients gave informed consent for the processing of their protected personal and health information, as well as for its use and anonymised publication for scientific and educational purposes.
Acknowledgements. The study sponsor is BIOCAD JSC (Russia).
Conflict of interest. Julia N. Linkova, Arina V. Zinkina-Orikhan, Svetlana B. Setkina, Sergei N. Fogt, Vladimir S. Chistiakov, and Nadezhda A. Kravtsova are employees of BIOCAD JSC. However, when writing the article, these authors were guided by considerations of the scientific value of the material obtained; they declare impartiality in data analysis. The other authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.
Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ...
ОБ АВТОРАХ / AUTHORS
Федянин Михаил Юрьевич, д-р мед. наук, профессор ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5615-7806 fedianinmu@mail.ru
Снеговой Антон Владимирович, д-р мед. наук, профессор
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0170-5681 anvs2012@gmail.com
Бредер Валерий Владимирович, д-р мед. наук
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6244-4294
vbreder@yandex.ru
Линькова Юлия Николаевна
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5463-1022
linkova@biocad.ru
Зинкина-Орихан Арина Валерьевна
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8499-2232
zinkina@biocad.ru
Сеткина Светлана Борисовна, канд. фарм. наук ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3084-0305 setkinasb@biocad.ru Фогт Сергей Николаевич
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8734-2449 fogt@biocad.ru
Чистяков Владимир Сергеевич
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2315-7791
chistiakov@biocad.ru
Кравцова Надежда Алексеевна
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6250-5774 kravtsovana@biocad.ru
Поступила 31.01.2023 После доработки 29.03.2023 Принята к публикации 21.04.2023 Online first 28.04.2023
Mikhail Yu. Fedyanin, Dr. Sci. (Med.), Professor
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5615-7806
fedianinmu@mail.ru
Anton V. Snegovoy, Dr. Sci. (Med.),
Professor
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0170-5681
anvs2012@gmail.com
Valeriy V. Breder, Dr. Sci. (Med.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6244-4294
vbreder@yandex.ru
Yulia N. Linkova
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5463-1022
linkova@biocad.ru
Arina V. Zinkina-Orikhan
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8499-2232 zinkina@biocad.ru
Svetlana B. Setkina, Cand. Sci. (Pharm.) ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3084-0305 setkinasb@biocad.ru Sergei N. Fogt
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8734-2449
fogt@biocad.ru
Vladimir S. Chistiakov
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2315-7791
chistiakov@biocad.ru
Nadezhda A. Kravtsova
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6250-5774 kravtsovana@biocad.ru
Received 31 January 2023 Revised 29 March 2023 Accepted 21 April 2023 Online first 28 April 2023
