CC BY
160
DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-1-64-71
Тофацитиниб:
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ
Н.В. ЧИЧАСОВА
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет): 119991, Россия, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 6, стр. 1
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой»: 115522, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 34А
Информация об авторе:
Чичасова Наталья Владимировна - д.м.н., профессор кафедры ревматологии Института последипломного образования Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет); Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой»; тел.: +7 (495) 109-29-10; е-таЛ [email protected]
В статье приведены данные международных и отечественных контролируемых исследований, в которых оценена эффективность тофацитиниба в сроки 6-24 месяца в отношении клинико-лабораторных проявлений активности РА, прогрессирования деструктивного артрита и функциональной способности больных ревматоидным артритом. Также приведены данные эффективности и безопасности тофацитиниба в длительные сроки - до 96 месяцев. В соответствии с результатами краткосрочных и долгосрочных исследований тофацитиниб является высокоэффективным препаратов для лечения больных активным РА, не ответивших на стандартную терапию сБПВП и ГИБП. Тофацитиниб высокоэффективен и в режиме монотерапии. Переносимость препарата сопоставима с другими вариантами лечения РА.
РЕЗЮМЕ
Ключевые слова: ревматоидный артрит, тофацитиниб, эффективность, безопасность
Для цитирования: Чичасова Н.В. Тофацитиниб: эффективность и безопасность при длительном применении. Медицинский совет. 2019; 1: 64-71. РО!: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-1-64-71.
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Tofacitinib:
EFFICIENCY AND SAFETY IN LONG-TERM USE
Natalia V. CHICHASOVA
Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov» of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University): 119991, Russia, Moscow, B. Pirogovskaya Street, 6, p. 1 Federal State Budgetary Scientific Institution «Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova»: 115522, Russia, Moscow, Kashirskoe shosse, 34A
Author credentials:
Chichasova Natalia Vladimirovna - Dr. of Sci. (Med), Professor of the Department of Rheumatology at the Institute of Postgraduate Education of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «I.M. Sechenov First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov» of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); Federal State Budgetary Scientific Institution «Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova»; tel: +7 (495) 109-29-10; e-mail: [email protected]
ABSTRACT
The article presents the data of international and domestic controlled studies, in which the effectiveness of topacitinib in the period of 6-24 months is evaluated in respect of clinical and laboratory manifestations of RA activity, progression of destructive arthritis and functional ability of rheumatoid arthritis patients. Also the data of efficiency and safety of tofacitinib in long terms - up to 96 months - are given. According to the results of short- and long-term studies, tofacitinib is a highly effective drug for the treatment of patients with active RA who have not responded to standard therapy with UCVD and GIBP. Tofacitinib is also highly effective in monotherapy. Tolerability of the drug is comparable with other variants of RA treatment.
Keywords: rheumatoid arthritis, tofacitinib, efficacy, safety.
For citing: Chichasova N.V. Tofacitinib: efficiency and safety in long-term use. Meditsinsky Sovet. 2019; 1: 64-71. DOI: https://doi. org/10.21518/2079-701X-2019-l-64-71.
Conflict of interest: The author declare no conflict of interest.
Лечение ревматоидного артрита (РА) за последние десятилетия позволило во многом улучшить исходы заболевания благодаря внедрению в клиническую практику, помимо традиционных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (сБПВП), генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и таргетного синтетического БПВП (тсБПВП) тофацитиниба. В соответствии с современными рекомендациями ведения больных РА [1], основанными на принципах концепции «Treat to Target» («Лечение до достижения цели») [2], у каждого больного врач должен добиться ремиссии (или низкой активности) РА, что в недавнем прошлом было недостижимо [3].
Тофацитиниб является мощным селективным ингибитором янус-киназ (JAK) семейства тирозиновых киназ [4, 5]: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназы 2 (TYK2), каждая из которых специфична для различных сетов цитокино-вых рецепторов [6]. Янус-киназы функционально тесно связаны с цитоплазматическими белками, получившими название STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) [7]. Цитокин, связываясь со своим рецептором, активирует JAK, которые являются местом стыковки с сигнальным трансдуктором и активатором транскрипции (STAT-белками). После фосфорилирования STAT-белки способны проходить в ядро клетки и регулировать транскрипцию гена [6]. Преклинические исследования показа-ли,что тофацитиниб подавляе^^^^-опосредованные
сигналы интерлейкина-2 (ИЛ-2), -4, -6, -7, -15 и -21, а также интерферона-а и интерферона-Y, что приводит к модуляции иммунного и воспалительного ответа [4, 8].
Тофацитиниб быстро абсорбируется, пик концентрации в плазме достигается через 0,5-1 ч после приема, стабильный уровень при дозировании дважды в день достигается через 24-48 ч [9]. Биодоступность таблеток тофацитиниба составляет 74%. Клиренс тофацитиниба осуществляется через метаболизм в печени (70%) и почечную экскрецию (30%). Препарат быстро элиминируется, период полужизни составляет около 3 ч [9].
Терапевтическая эффективность тофацитиниба в виде монотерапии [10-12] или комбинированной терапии с метотрексатом (МТ), другими сБПВП [12-16] у пациентов с РА была показана в ряде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (ORAL studies) длительностью 6-24 месяца, в которые включались либо пациенты, ранее не получавшие МТ [10], либо имевшие неадекватный ответ на £1 сБПВП/ГИБП [11-15] или на £1 ингибитор ФНО-а [16]. Эффективность тофацитиниба оценивалась в сравнении с плацебо и/или адалимумабом в исследованиях ORAL Scan, ORAL Standard, Oral Sync, ORAL Step и ORAL Strategy у пациентов с недостаточным эффектом МТ [12-14], £ сБПВП/ГИБП [15] или £ 1 ингибитор ФНО-а [16]. Суммарные данные по эффективности тофацитиниба представлены в таблицах 1 и 2.
• Таблица 1. Эффективность тофацитиниба (монотерапия или комбинация с сБПВП) в дозе 5 или 10 мг дважды в день у больных РА с неадекатным ответом на сБПВП/ГИБП в 6-месячном [11, 16], 12-месячном [12, 14, 15] или 24-месячном [13] РКИ 3 фазы [11, 13-16] или 3b/4 фазы [12]
• Table 1. Tofacitinib efficacy (monotherapy or combination with sDMARD) at a dose of 5 or 10 mg twice daily in RA patients with an undecadent response to sDMARD/GEBA in 6-month [11, 16], 12-month [12, 14, 15] or 24-month [13] RCT 3 phase [11, 13-16] or 3b/4 phase [12].
Исследование (предшествующая терапия) Длительность Лечение Ответ по критериям ACR (% больных) Ремиссия Низкая Динамика
(мес.) (n больных) ACR20 ACR50 ACR70 (% больных) активность (% больных) HAQ-DI
ORAL Scan [13] (не ответившие на МТ) 6 Тофа 5 + МТ (321) Тофа 10 + МТ (316) Пл + МТ (160) 51,5*** 61,8*** 25,3 32,4*** 43 7*** 8,4 14,6*** 22 3*** 1,3 7,2 16,0*** 1,6 14,3*** 28,4*** 3,3 -0,40 -0,54*** -0,15
ORAL Standard [14] (не ответившие на МТ) 6 Тофа 5 + МТ (204) Тофа 10 + МТ (201) АДА + МТ (204) Пл + МТ (108) 51,5*** 52,6*** 472*** 28,3 37* 35* 29* 12 20* 22* 10* 2,5 6,2* 12,5*** 6,7* 1,1 -0,55*** -0,61*** -0,49*** -0,24
ORAL Sync [15] (не ответившие на сБПВП/ГИБП) 6 Тофа 5 + сБПВП (315) Тофа 10 + сБПВП (318) Пл + сБПВП (159) 52,1*** 56,6*** 30,8 34*** 36*** 12,5 13*** 16*** 3,1 8,5** 12 5*** 2,6 -0,44*** -0,53*** -0,16
ORAL Step [16] (не ответившие на иФНО-а) 3 Тофа 5 + МТ (133) Тофа 10 + МТ (134) Пл + МТ (132) 41,7** 48,1*** 24,4 26,5*** 27,8*** 8,4 13,6*** 10,5** 1,5 6,7* 8,8* 1,7 14,3* 20,8*** 5,0 -0,43*** -0,46*** -0,18
ORAL Strategy [12] 6 Тофа 5 (384) Тофа 5 + МТ (376) Ада + МТ (386) 65 73 71 38 46 44 18 25 21 10 12 12 21 27 27 -0,52 -0,58 -0,54
(не ответившие на МТ) 12 Тофа 5 (384) Тофа 5 + МТ (376) Ада + МТ (386) 62 70 68 39 48 46 21 29 16 11 15 17 23 27 33 -0,57 -0,62 -0,63
ORAL Solo [11] (не ответившие на сБПВП/ГИБП) 3 Тофа 5 (243) Тофа 10 (245) Пл (122) 59,8*** 65,7*** 26,7 31,1*** 36,8*** 12,5 15,4*** 0,3*** 5,8 5,6 8,8 4,4 12,5* 17,0*** 5,3 -0,5*** -0,57*** -0,2
Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001; Тофа 5 - доза тофацитиниба 5 мг х 2 раза в день; Тофа 10 - доза тофацитиниба 10 мг х 2 раза в день; Ада - адалимумаб 40 мг подкожно раз в 2 недели; Пл - плацебо; HAO-DI - Health Assessment Ouestinnaire Disability Index Score.
• Таблица 2. Эффективность монотерапии тофацитинибом в дозе 5 или 10 мг дважды в день у больных РА, не получавших ранее МТ, 24-месячное РКИ ORAL Start 3 фазы [10]
• Table 2. Effectiveness of monotherapy with tofacitinib in a dose of 5 or 10 mg twice a day in RA patients who have not received MT before - 24-month RCT ORAL Start 3 phase [10]
Исследование Длительность (мес.) Лечение (n больных) Ответ по критериям ACR (% больных) Ремиссия (% больных) Низкая активность Динамика HAQ-DI
ACR20 ACR50 ACR70 (% больных)
ORAL Start [10] 6 Тофа 5 (373) Тофа 10 (397) МТ (186) 71,3*** 76,1*** 50,5 46,6*** 56,4*** 26,6 25,5*** 37,7*** 12,0 14,6* 21,8* 7,6 27,8*** 38,2*** 14,0 -0,8*** -0 9*** -0,6
12 Тофа 5 (373) Тофа 10 (397) МТ (186) 64,2*** 64,2*** 42,4 49,3*** 49 2*** 28,3 34,4*** 37,6*** 15,2 20,8*** 22 3*** 9,9 34,8*** 36,0*** 15,8 -0,9*** 10*** -0,7
Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001; Тофа 5 - доза тофацитиниба 5 мг х 2 раза в день; Тофа 10 - доза тофацитиниба 10 мг х 2 раза в день; HAO-DI - Health Assessment Ouestinnaire Disability Index Score.
По результатам этих исследований можно заключить:
1. Добавление тофацитиниба к МТ или другому сБПВП позволяет достичь эффекта у достоверно большего процента больных [13-16].
2. Эффект тофацитиниба развивается быстро: статистически выше ответ по ACR20, ACR50 и ACR70 через 2-4 недели (p<0,05 в сравнении с плацебо [14, 16] или с исходными параметрами [13, 15]).
3. Назначение тофацитиниба позволяет быстро улучшить функциональное состояние больных: уже через 3 месяца отмечается достоверное улучшение [14-16], в ряде исследований улучшение функции (с достижением клинически значимой разницы в значении индекса HAQ-DI) отмечалось уже через 2 недели [13, 18].
4. Эффект тофацитиниба через 6 месяцев по критериям ACR20, ACR50, ACR70 достоверно выше (p<0,05; post hoc-анализ РКИ ORAL Scan), чем в группе сравнения, независимо от дозы МТ - низкой ($12,5 мг/нед), средней (>12,5 - <17,5 мг/нед) или высокой (Я7,5 мг/нед) [17].
5. Эффект тофацитиниба в дозе 5 мг дважды в день в ряде РКИ сопоставим с эффектом препарата в дозе 10 мг дважды в день [14-16].
6. Эффект тофацитиниба в комбинации с МТ сопоставим с эффектом адалимумаба в комбинации с МТ [12].
7. Монотерапия тофацитинибом не уступает по эффективности его комбинации с МТ или другими сБПВП [10].
8. Тофацитиниб подавляет рентгенологическое прогрес-сирование деструкции в суставах [13]: достоверно меньшее нарастание счета эрозий, сужений и общего счета Шарпа (рис. 1) по сравнению с МТ, более 80% больных не демонстрируют прогрессирования через 6 и 12 месяцев терапии тофацитинибом даже при наличии неблагоприятных факторов, прогнозирующих быстрое прогрессирование деструкции (позитивность по АЦЦП и/или РФ, высокая активность по ОАБ28, наличие эрозивного артрита) (рис. 2) [13, 19].
9. У больных, не получавших ранее МТ, эффект тофацитиниба достоверно выше, чем в группе больных, получивших МТ [10].
Эти данные привели к пересмотру рекомендаций Еи1^ и отечественных рекомендаций по ведению больных РА: тофацитиниб рекомендован к применению у больных, неадекватно отвечающих на сБПВП, наряду с ГИБП, то есть во второй линии терапии больных РА [1, 20].
• Рисунок 1. Исследование ORAL Start: динамика счета эрозий, сужений и общего счета Шарпа (mTSS) на фоне тофацитиниба или МТ
• Figure 1. ORAL Start Study: Dynamics of Erosion Counting, Narrowing Counting and modified Total Sharp Score (mTSS) against
the background of tofacitinib or MT
6
Месяц
^ип о 0,8-|
М £ 2 0,6-
0,4-
ч I 0,2-
I
12 о 0,4
Сужение суставной щели
6
Месяц
Популяция полного анализа; пропущенные значения подставляли с помощью линейной экстраполяции; *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001 по сравнению с MTX
mTSS - модифицированная общая оценка по шкале Sharp; MT - метотрексат.
MT
Тофацитиниб 5 мг 2 раза в сутки Тофацитиниб 10 мг 2 раза в сутки
• Рисунок2. Исследование ORAL Start: процент больных с отсутствием рентгенологического прогрессирования на фоне тофацитиниба или МТ
• Figure 2. ORAL Start study: Percentage of patients with no radiological progression against the background of tofacitinib or MT
mTSS Л < 0,5
89,7»» 86 g**
100 г 83,5* 81,2** i
Ш
Месяц 6 Месяц 12
Отечественные данные анализа эффективности тофацитиниба (во 2-й линии терапии при неэффективности сБПВП или в 3-й линии терапии при неэффективности ГИБП) у 41 больного достоверным РА, резистентного к терапии сБПВП или ГИБП, подтвердили данные о выраженном эффекте препарата [21]. Шестимесячный период лечения закончили 32 пациента (рис. 3, 4). На фоне терапии тофацитинибом наблюдалось быстрое снижение клинико-лабораторных параметров воспаления: через 4 недели достоверно уменьшилось число припухших суставов (ЧПС) (p<0,01), СРБ (p<0,01), составных индексов активности (DAS28-C03 и SDAI; p<0,01) (рис. 3). К 6 месяцам терапии у 83,4% пролеченных в эти сроки больных была достигнута ремиссия или низкая активность РА (рис. 4). Также отмечена быстрая нормализация функции больного (индекс HAQ^0,5): через 3 месяца у 35% больных, а к 6 месяцам у 67% больных отмечалась нормальная функциональная способность в повседневной жизни (рис. 4). Авторы отметили быстрое уменьшение количества и размеров ревматоидных узелков на фоне терапии. Отмечено, что различий в эффективности тофацитиниба во 2-й или 3-й линии терапии нет. При этом не отмечено нежелательных реакций (НР), которые послужили бы причиной отмены тофацитиниба.
Особый интерес привлекают данные длительного использования тофацитиниба. Известны данные об эффективности и безопасности тофацитиниба у 4967 больных РА, участвовавших в продленных исследованиях (LTE) [22], из них 1757 пациентов получали монотерапию тофацитиниба в дозе 5 или 10 мг дважды в день и 3210 - комбинацию тофацитиниба в тех же дозах с сБПВП (рис. 5). В таблице 3 приведены суммарные данные по достижению ответа по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 через 1 и 72 месяца монотерапии тофацитинибом и его комбинации с сБПВП. Видно, что тофацитиниб демонстрирует устойчивый эффект в течение 72 месяцев, при этом принципиальных различий в эффективности препарата в зависимости от дозы или от режима
MT
Тофацитиниб 5 мг 2 р., монотерапия Тофацитиниб 10 мг 2 р., монотерапия
лечения (монотерапия или комбинированная терапия) не отмечается. Такие же данные получены и при анализе динамики индексов ЭАБ28 и СЭА1, а также функционального индекса НАО-Э1 (табл. 4). Через 72 месяца все пациенты, закончившие прием тофацитиниба в этот срок, достигли ремиссии или низкой активности РА и по индексу ЭАБ28, и по индексу СЭА1; функциональный индекс НАО-Э1 во всех случаях был <0,5, что говорит о полном восстановлении функции больных, средняя длительность заболевания которых к моменту назначения тофацитиниба варьировала от 5,4 до 9,1 года. У больных, которым была отменена сопутствующая терапия сБПВП (перевод в режим монотерапии), в течение последующих 12 месяцев сохранялся достигнутый эффект (оценка по ЭАБ28, СЭА1 и НАО-Э1). При присоединении к монотерапии тофацитинибом сБПВП средний ЭАБ28, СЭА1 и НАО-Э1 через 12 месяцев после изменения режима лечения стали ниже, чем на момент перевода.
• Рисунок 3. Динамика индексов активности на фоне приема тофацитиниба 5 мг дважды в день
• Figure 3. Dynamics of activity indices on the background of tofacitinib 5 mg twice a day
35 30,2 исходно
30 в
25 4 недели
8 недель
20 12 недель
15 10 5 .5,43 4,12* 3,88* ■ 3,83* 3,12* 13,9* 10,3*",3* : 24 недели
0 _ DAS28-СОЭ и SDAI
• Рисунок4. Достижение ремиссии, низкой активности
РА (А) и нормализации функции больных (Б) на фоне комбинированной терапии тофацитинибом и сБПВП
• Figure 4. Achieving remission, low RA (A) activity and normalization of patient (B) function in combination therapy with tofacitinib and sDMARD
%
100 80 60 40 20 0
%
100 80 60 40 20 0
Индекс HAQ
65
85
15
Исходно 3 месяца 6 месяцев (n = 41) (n = 37) (n = 12)
Исходно 3 месяца 6 месяцев (n = 41) (n = 37) (n = 12)
высокая активность средняя активность низкая активность ремиссия
нарушение функции (HAQ > 0,5) нормальная функция (HAQ < 0,5)
33
67
35
• Рисунок5. Распределение больных, включенных в открытую продленную фазу исследований (LTE)
• Figure 5. Distribution of patients included in the open extended trial phase (LTE)
* - другие причины: нежелание пациента, беременность, прекращение исследования спонсором.
• Таблица 3. Ответ по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 через 1 и 72 месяца терапии тофацитинибом (% больных)
• Table 3. Response to ACR20, ACR50 and ACR70 criteria after 1 and 72 months of tofacitinib therapy (% of patients)
• Таблица 4. Динамика индексов DAS28, CDAI и индекса HAQ-DI на фоне лечения тофацитинибом через 1 и 72 месяца (средняя разность с исходным значением)
• Table 4. Dynamics of DAS28, CDAI and HAQ-DI indices on the background of tofacitinib treatment after 1 and 72 months (average difference with the initial value)
Доза тофацитиниба и режим терапии ACR20 ACR50 ACR70
Через 1 месяц
5 мг дважды в день, монотерапия 76,8 53,1 32,1
5 мг дважды в день в комбинации с сБПВП 71,1 47,5 26,1
10 мг дважды в день, монотерапия 75,1 52,4 34,1
10 мг дважды в день в комбинации с сБПВП 71,4 44,8 24,6
Через 72 месяца
5 мг дважды в день, монотерапия 71,1 47,5 26,1
5 мг дважды в день в комбинации с сБПВП 82,8 60,3 37,1
10 мг дважды в день, монотерапия 84,6 56,4 35,9
10 мг дважды в день в комбинации с сБПВП 100 52,6 36,8
Доза тофацитиниба и режим терапии DAS28 CDAI HAQ-DI
Через 1 месяц
5 мг дважды в день, монотерапия -2,53 -23,9 -0,60
5 мг дважды в день в комбинации с сБПВП -2,45 -22,19 -0,54
10 мг дважды в день, монотерапия -2,69 -25,41 -0,60
10 мг дважды в день в комбинации с сБПВП -2,44 -23,45 -0,55
Через 72 месяца
5 мг дважды в день, монотерапия -3,03 -30,41 -0,62
5 мг дважды в день в комбинации с сБПВП -2,82 -27,81 -0,55
10 мг дважды в день, монотерапия -2,95 -28,88 -0,73
10 мг дважды в день в комбинации с сБПВП -2,82 -31,57 -0,73
Безопасность, оцененная при длительном использовании тофацитиниба, оказалась довольно высокой. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) во всех пролеченных группах больных были бронхит, назо-фарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Отмена из-за НЯ, связанных с лечением, была при монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг х 2 раза в день у 25,4% больных и в дозе 10 мг х 2 раза в день - у 19,2%. При комбинации с сБПВП отмена из-за НЯ была у 27,4% больных, получавших 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, и 24,4% больных, получавших дозу 10 мг х 2 раза в день. Отмена в течение 30 дней после перевода больных с монотерапии на комбинированную терапию была у 2,2% больных при дозе тофацитиниба 5 мг х 2 раза в день (наиболее часто тошнота и артериальная гипертен-зия) и у 0% при дозе 10 мг х 2 раза в день (наиболее часто инфекция мочевыводящих путей и артериальная гипертензия). При присоединении сБПВП к терапии тофацитинибом отмена из-за НЯ была у 1,0% больных
при дозе препарата 5 х 2 раза в день и у 0,8% при дозе 1-2 раза в день (наиболее часто тошнота и артериальная гипертензия).
Длительный период лечения тофацитинибом (в анализ включены данные по лечению больных РА тофацитинибом в срок до 96 месяцев) [22] поволил рассчитать риск развития серьезных НЯ, серьезных инфекций, новообразований (за исключением немеланомного рака кожи), лимфом. В целом риск отмены из-за НЯ невысок. Наибольший риск отмечен для развития серьезных инфекций, особенно при использовании сБПВП и глюко-кортикоидов (ГК). Риск развития туберкулеза (ТВС) при длительном применении тофацитиниба минимален. Риск развития новообразований и лимфом несколько выше при комбинации тофацитиниба с сБПВП (табл. 5). Переносимость тофацитиниба при длительном использовании сопоставима с сообщениями о его переносимости в РКИ, а частота прекращения лечения из-за НР сопоставима с сообщениями о переносимости других вариантов
Таблица 5. Риск развития НЯ, вызывающих особый интерес Table 5. Risk of AE development of particular interest
Монотерапия, n = 1543 Комбинированная терапия, n = 2631
Тофа 5 мг х 2, n = 496 Тофа 10 мг х 2, n = 1047 Тофа 5 мг х 2, n = 775 Тофа 10 мг х 2, n = 1856
Пациенто-лет 1788,61 3344,8 2770,54 5656,52
Отмена из-за НЯ: n (%) 126 (25,4) 201 (19,2) 212 (27,4) 452 (24,4)
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 7,13 (5,94-8,49) 6,06 (5,25-6,96) 7,82 (6,80-8,95) 8,06 (7,33-8,84)
Серьезные НЯ: n 150 257 207 544
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 9,42 (7,98-11,06) 8,41 (7,41-9,50) 8,36 (7,26-9,58) 10,75 (9,86-11,69)
Серьезные инфекции, n 43 83 60 188
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 2,42 (1,75-3,28) 2,49 (1,98) 2,22 (1,70-2,86) 3,35 (2,89-3,86)
Серьезные инфекции при использовании ГК, n 28 40 35 126
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 2,77 (1,84-4,01) 2,63 (1,88-3,58) 2,59 (1,80-3,60) 4,21 (3,51-5,02)
Серьезные инфекции без использования ГК, n 15 43 25 62
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 1,95 (1,09-3,22) 2,37 (1,72-3,20) 1,86 (1,20-2,74) 2,36 (1,81-3,02)
Herpes zoster, n 67 81 71 220
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 4,12 (3,19-5,23) 2,55 (2,02-3,17) 2,79 (2,18-3,51) 4,19 (3,65-4,78)
Herpes zoster при использовании ГК, n 44 42 36 120
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 4,89 (3,55-6,56) 2,91 (2,10-3,94) 2,81 (1,97-3,89) 4,32 (3,58-5,17)
Herpes zoster без использования ГК, n 23 39 36 100
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 3,16 (2,01-4,75) 2,24 (1,60-3,07) 2,76 (1,92-3,84) 4,04 (3,29-4,91)
ТВС, n 3 5 4 12
IR/100 пациенто лет (95%CI) 0,17 (0,04-0,49) 0,15 (0,05-0,35) 0,15 (0,04-0,37) 0,21 (0,11-0,37)
Новообразования,n 18 26 35 45
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 1,01 (0,60-1,59) 0,78 (0,51-1,14) 1,28 (0,89-1,78) 0,80 (0,58-1,07)
Лимфома, n 1 1 3 6
IR/100 пациенто-лет (95%CI) 0,06 (0,00-0,31) 0,03 (0,00-0,17 0,11 (0,02-0,32) 0,11 (0,04-0,23)
Примечание: Тофа - тофацитиниб, IR - относительный риск; 95%CI - 95% доверительный интервал.
терапии РА в исследованиях с продленным открытым периодом [23-25].
Следует отметить, что риск развития серьезных НЯ выше у больных в возрасте £65 лет (для обеих доз), риск развития серьезных инфекций (при дозе 5 мг дважды в день) и риск отмены из-за серьезных НЯ также выше у больных £65 лет [26].
Представляет интерес еще один аспект возможного применения тофацитиниба. В 2018 г. опубликован случай лечения 76-летней больной с активным РА (длительность болезни 16 лет) и нарушением функции почек вследствие вторичного амилоидоза (АА-амилоидоз) и иммуноглобулина А (Ig-А) нефропатии (1дАН), подтвержденных морфологически (биопсия почки) [27]. Больная последние годы получала ингибиторы ФНО-а (инфлик-симаб, голимумаб), тоцилизумаб и абатацепт. На фоне абатацепта при отсутствии подавления активности РА (активный полиартрит, СРБ - 7,34 мг/dL при норме до 0,30) у больной отмечено ухудшение функции почек: креатинемия 1,18 мг/dL (норма 0,41-0,75), протеинурия до 2,6 г/сут, более 100 эритроцитов в поле зрения в осадке мочи. Абатацепт был отменен, и больной был назначен тофацитиниб, что позволило подавить активность РА (через 1 год достигнута клиническая ремиссия), при этом уменьшились уровень креатинина до 0,97 мг/dL, протеинурия до 0,04 г/сут, концентрация 1дА с 583 до 301 мг/dL и сывороточный амилоидный альбумин (САА) -с 192 до 8,4 mg/dL. Известно, что продукция САА, приводящая к развитию амилоидоза, контролируется синерги-ческим эффектом провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-6 [28]. Ингибиторы JAK блокируют индуцированную ИЛ-6 продукцию САА ревматоидными фибро-бласто-подобными синовиоцитами и гепатоцитами [29]. Была показана возможность снижать уровень САА и ИЛ-6 на фоне терапии тофацитинибом [30]. А поскольку JAK контролируют сигнальные пути многих цитокинов,
кроме ИЛ-6, которые вовлечены в иммуногенность, воспаление и гематопоэз [31, 32], терапия тофацитинибом может позитивно влиять на течение и АА-амилои-доза, и IgAH. Эти данные говорят о возможности удачного лечения проявлений вторичного амилоидоза при РА, грозного осложнения, способного привести к летальному исходу.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таргетный синтетический препарат тофацитиниб демонстрирует быстрое развитие эффекта (за первые 4-8 недель), сопоставимого с эффектом ГИБП, так что в Кохрейновском систематическом обзоре и метаанализе 2017 г. эффективность (и переносимость) ГИБП и тофацитиниба сранивалась с контролем в одной группе [33]. Тофацитиниб демонстрирует выраженный эффект и при применении его в режиме монотерапии, что создает возможность лечения больных с множественной непереносимостью сБПВП или резистентностью к ним. Выраженных различий в эффективности дозы тофацитиниба 5 мг дважды в день, по сравнению с дозой 10 мг дважды в день, не отмечается. Представляется, что необходимость увеличения дозы препарата должна обсуждаться при отсутствии достижения цели лечения на фоне 10 мг/сут (в соответствии с концепцией Treat to Target) в течение 6 месяцев, альтернативным решением может быть перевод больных с монотерапии тофацити-нибом на комбинированную терапию с МТ и другими сБПВП. При применении тофацитиниба в длительные сроки отмечается устойчивый эффект без нарастания риска НЯ. Есть данные о возможности уменьшения кли-нико-лабораторных проявлений АА-амилоидоза у больных РА. При этом препарат обладает удовлетворительной переносимостью, сопоставимой с таковой при других вариантах лечения больных РА.
Поступила/Received 20.10.2018
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. SmoLen J.S., Landewe R., BijLsma J., et aL. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and bioLogicaL disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 960-977.
2. SmoLen J.S., ALetaha D., BijLsma J.W., et aL. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an internationaL task force. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 631-637.
3. Winthrop K.L., Strand V., van der Heijde D.M., et aL. The unmet need in rheumatoLogy: reports from the Targeted Therapies meeting 2016. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34(4 SuppL 98): 69-76.
4. Meyer D.M., Jesson M.I., Li X., et aL. Anti-infLammatory activity and neutrophiL reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm. 2010; 7: 41.
5. Karaman M.W., Herrgard S., Treiber D.K., et aL. A quantitative anaLysis of kinase inhibitor seLectivity. Nat Biotechnol. 2008; 26: 127-132.
6. HodLe J.A., Kawabata T.T., Krishnaswami S., et aL. The mechanism of action of tofacitinib - an
oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumat. 2016; 34: 318-328.
7. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017; 55(4):409-19. [Nasonov E.L. Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: new strategy, new targets. [Nauchno-prakticheskaya revmatologiya] Scientific and practical rheumatology. 2017; 55(4):409-19.] (In Russ).
8. Maeshima K., Yamoaka K., Kubo S., et al. The JAK inhibitor tofacitinib regulates synovitis through inhibition of interferon-gamma and interleukin-17 production by human CD4+ N cells. Arthr Rheum. 2012; 64: 1790-1798.
9. Pfizer Ltd. Xeljanz (tofacitinib): summary of product characteristics. 2017. http://www.ema. europa.eu/does/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/004214/ WC500224911.pdf. Accessed 31 Oct 2017.
10. Lee E.B., Fleischmann R., Hall S., et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014; 370: 2377-2386.
11. Fleischmann R., Kremer J., Cush J., et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012; 367: 495-507.
12. Fleischmann R., Mysler E., Hall S., et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, doubleblind, head-to-head, randomized controlled trial. Lancet. 2017; 390: 457-468.
13. Van der Heijde D., Tanaka Y., Fleischmann R., et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthr Rheum. 2013; 65:559-570.
14. Van Vollenhoven R.F., Fleischmann R., Cohen S., et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012; 367: 508-519.
15. Kremer J., Li Z.G., Hall S., et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active
rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013; 159: 253-261.
16. Burmester G.R., Blanco R., Charles-Schoeman C., et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomized phase 3 trial. Lancet. 2013; 381: 451-460.
17. Fleischmann R., Mease PJ., Schwartzman S., et al. Efficacy of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis stratified by background methotrexate dose group. Clin Rheum. 2017; 36: 15-24.
18. Strand V., van Vollenhoven R.F., Lee E.B., et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2016; 55: 1031-1041.
19. Landewe R.B., Connell C.A., Bradley J.D., et al. Is radiographic progression in modern rheumatoid arthritis trials still a robust outcome? Experience from tofacitinib clinical trials. Arthritis Res Ther. 2016; 18: 212.
20. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. академика РАН Насонова Е.Л. М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2017, 456 с. [Russian clinical recommendations. Rheumatology. Edited by Academician Nasonov E.L. M.: «GEOTAR-Media». 2017, 456 с.] (In Russ).
21. Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е., Демидова Н.В. и др. Эффективность и безопасность терапии тофацитинибом у больных активным ревматоидным артритом с резистентностью к стандартной терапии: предварительные результаты открытого клинического исследования. Совр ревматология. 2016; 10 (2): 17-23.
[Luchikhina E.L., Karateev D.E., Demidova N.V., et al. Efficacy and safety of tofacitinib therapy in patients with active rheumatoid arthritis with resistance to standard therapy: preliminary results of an open clinical study. [Sovr rev-matologiya] Modern rheumatology. 2016; 10 (2): 17-23.] (In Russ).
22. Fleischmann R., Wollenhaupt J., Takiya L., et al. Safety and maintenance of response for tofaci-tinib monotherapy and combination therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of pooled data from open-label long-term extension studies. RMD Open. 2017; 3:e000491. doi10.1136/rmdopen-2017-000491.
23. Fleischmann R., van Vollenhoven R.F., Vencovsky J., et al. Long-term maintenance of certolizumab pegol safety and efficacy, in combination with methotrexate and as monothera-py, in rheumatoid arthritis patients. Rheumatol Ther. 2017; 4: 57-69.
24. Klareskog L., Gaubitz M., Rodriguez-Valverde V., et al. Assessment of long-term safety and efficacy of etanercept in a 5-year extension study in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2011; 29: 238-247.
25. Furst D.E., Kavanaugh A., Florentius S., et al. Final 10-year effectiveness and safety results from study DE020: adalimumab treatment in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to standard therapy. Rheumatology. 2015; 54: 2188-2197.
26. Curtis J.R., Schulze-Koops H., Takiya L., et al. Efficacy and safety of tofacitinib in older and younger patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2017; 35: 390-400.
27. Watanabe T., Hattori T., Ogawa S.Y., Jodo S. Successful treatment with tofacitinib for renal
disorder due to amyloid A amyloidosis and immunoglobulin A nephropathy in patient with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2018; 36:683-684.
28. Hagihara R., Nishikawa T., Isobe T., et al. IL-6 plays a critical role in the synergistic induction of human serum amyloid A (SAA) gene when stimulated with proinflammatory cytokines as analyzed with SAA isoform real-time quantitative RT-PCR assay system. Biochem Biophis Res Commun. 2004; 314: 363-369.
29. Migita K., Koga T., Komori A., et al. Influence of Janus kinase inhibition on interleukin 6-medi-ated induction of acute-phase serum amyloid A in rheumatoid synovium. J Rheumatol. 2011; 38: 2309-2317.
30. Migita K., Izumi Y., Jiuchi Y., et al. Effects of Janus kinase inhibitor tofacitinib on circulating serum amyloid A and interleukin-6 during treatment for rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2014; 175: 208-214.
31. Hodge J.A., Kawabata T.T., Krishnaswami S., et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34: 318-328.
32. Schwartz D.M., Kanno Y., Villarini A., et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16: 843-862.
33. Singh J.A., Hossain A., Tanjong Ghogomu E., et al. Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis unsuccessfully treated with biologics: a systematic review and network meta-analysis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017, Issue 3. Art. No.: CD012591. doi: 10.1002/14651858.CD012591.
Яквинус®- первый пероральный ингибитор JAK киназы для лечения ревматоидного артрита1,2
МАЛАЯ МОЛЕКУЛА
Яквинус® - препарат нового класса для терапии РА12
Устойчивая эффективность как в комбинации с БПВП, включая МТ, так и в режиме монотерапии4
Управляемый профиль безопасности1
Краткая инструкция по применению препарата Яквинус
мп-оиогб.то
ЮЩИЙ ВЫСОКОЙ«
тофацитиниба блокнруят передачу си . .. .......
ая ИЛ-2, -4,-7,-9, -15 и -21. Крометого, ннгнбированне янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи си
[итокинов, таких как ИЛ-6 в ИФН-у. Гоним 1цмнш1Н.Ами7ШДОЫйцпщшинуспака1ан для лечении
------------------м активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных
Пацштттащнт. Яквинус (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с ак-^м псориатичккии артритам с неадекватный ответом наадин или несколько БПВП. Имиючный п серны. Яквинус (тофацитиниб) пошан для лечения взрослых с хроническим бляшечным псориазом умеренной или тяжелой степени выраженности, когда показана систем налтера-
роидов, ажиоприна (АЗТ), 6-меркаптопурина (6-МП) или ингибиторов фактора нвкро; чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата; тяжел русамн гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров № и НСУ инфекции); кл
применение живых вакцин; следует избегать одновременно ......................"
ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты ин ИЛ-17, антагонисты ИЛ-12/ИЛ-23, антиин—----------------
¡й (ФНО). П|
следует применять с осторожностью: при повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного трат (ЖКТ) (например, у патентов с рвертикулигом в анамнезе), улиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний. Применение при беремемкти i ■ ивриод грудиго вснрмвивя. Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения препарата Яквинус у беременных женщин не проводились. Яквинус не следует Принимал. ВО Время беременности. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время тврапии препаратом Яквинус и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы првпарата.Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормлен ие грудью в период терапии препаратом Яквинус. Спкеб ирмиеиени и доаы. Внутрь вне зависимости от приема пищи. Рвянгтщкыйартрит. Яквинус можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП. Рекомендованная доза составляет 5 иг два раза в день, У некоторых пациентов можвт потребоваться увеличение дозы до 10 мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию. Псорчгшиса/артрит. Рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет! иг два раза в сутки в комбинации со БПВП. Блшвчиыйпсорим. Рекомендованная доза препарата Яквинус для лечения бля шечного псориаза умерен ной или тяжелой степени составляет 10 иг два раза в сутки (также см, подраздел «Особые категории пациентов»). Язвенный mm. Рекомендуемая доза п репарата Яквинус ря лечен ия взрослых пациентов с умерен ным ил и тяжелый активным 1ным колитом составляет 10 мгперорально два раза в сутки для индукционной терапии втечвние не менееа недель и 5 мг два раза в сутки
-------------------«---------" -упитанную терапию прекращают у пациентов, на дости плих терапевтического аффекта к неделе 1В, Для
пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию ингибитором ФНО, следует рассмотреть вопрос (ем дозы 10 мгдвараза в сутки. Пациенты, для которыхне сохранился терапевтический эффект препарата Яквинус в дозе 5 мг два раза в сутки, он может быть достигнут с помощью приема препарата Яквинус в дозе 10 мг два раза в сутки, Побочное дейстне. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом, псориатичвски м артритом и псориазом, были серьезные инфекции. В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всехгруппахлечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций при язвенном колите были нарушения м стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции. пациентовсревнатоиднымартритомсаныечастые не........................................................................................-"* "—А........ артериальнуюгипартензию,тошноту
.............-_._г......нежелательными реакциями были
назофарингит, фарингит. Общий профиль безопасности, наблюда-
недосгупном для детей не
ловнуюболь.Уеион sa. Отпускают по ре
UL Хранить при температуре не выше 25*С
ю лекарственного препарата для медицинского применения, ЛП 002026........... . acitinib tor the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol.
2012;8(4):319-331. 3. Rlese RJ, Krlshnaswaml S, Kremer J. Inhibition of JAK kinases In patients with rheumatoid arthritis: scientific rationale and clinical outcomes. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24(4):513-526, 4. Lesley J. Scott. Tofacitinib: A Review of its Use in Adult Patients with Rheumatiod Arthritis. Drugs; (2013); 73:857-874.
000«Пфайзер Инновации»
Россия, 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10,
БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)
Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7(495) 287 5300.
JAKsMHyc 'J
тофацитиниб
