CC BY
13
3 ' 2 0 22
опухоли женской репродуктивном системы
Оригинальные статьи | Original reports tumors of female reproductive system Том 18 / Vol. 18
DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-3-29-39 (cc)
Точность трепанобиопсии молочной железы под ультразвуковой навигацией после неоадъювантной системной терапии для прогнозирования полного патоморфологического регресса опухоли
BY 4.0
П.В. Криворотько1, В.В. Мортада1, Р.С. Песоцкий1, А.С. Артемьева1, А.С. Емельянов1, С.С. Ерещенко1, Г.А. Дашян2, Н.С Амиров1, Т.Т. Табагуа1, 3, Л.П. Гиголаева1, А.В. Комяхов1, К.С. Николаев1, М.М. Мортада4, К.Ю. Зернов1, Е.К. Жильцова1, В.О. Смирнова1, Я.И. Бондарчук1, Д.А. Еналдиева1, С.Н. Новиков1, Е.А. Бусько1, 5, А.В. Чёрная1, П.И. Крживицкий1, Р.М. Палтуев1, Т.Ю. Семиглазова1, В.Ф. Семиглазов1, А.М. Беляев1
1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;
2ГБУЗ «Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнёва ДЗМ»; Россия, 105077Москва, ул. 11-я Парковая, 32; 3ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8;
4ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России; Россия, 191036Санкт-Петербург, Лиговский проспект, 2—4;
5ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; Россия, 199034 Санкт-Петербург, Университетская наб, 7/9
Контакты: Виктория Владимировна Мортада vika-gukova@mail.ru
Введение. Достижение полного патоморфологического ответа (pCR) после проведения неоадъювантной системной терапии (HCT) является прогностическим фактором улучшения показателей безрецидивной и общей выживаемости. При трижды негативном (TH) и HER2-положительном раке молочной железы (РМЖ) частота pCR превышает 60 %. Пациенты с TH и HER2-положительным РМЖ, демонстрирующие отличный ответ на HCT, вероятно, идеальные кандидаты на уменьшение объема хирургического лечения. Условием сокращения объема оперативного вмешательства является достоверное определение полного патоморфологического регресса при помощи инструментальных методов визуализации и биопсии.
Цель исследования - оценка точности трепанобиопсии под визуальным контролем после HCT для прогнозирова- ^ ния полного патоморфологического регресса опухоли. ет
Материалы и методы. В одноцентровое ретроспективное исследование была включена 61 пациентка с TH о или HER2-положительным РМЖ ^1-3N0-3, получавшая HCT в отделении опухолей молочной железы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России в период с 2017 по 2019 г. Перед хирургическим вмешательством пациенткам выполнялась трепанобиопсия опухолевого ложа или остаточной опухоли под ультразвуковым контролем. Результаты сравнивали с окончательным гистологическим заключением послеоперационного материала, для определения диагностической точности метода трепанобиопсии в прогнозировании pCR.
Результаты. После проведенной HCT частичный клинический регресс ^PR) был диагностирован у 47 (77 %) паци- — енток, полный клинический регресс (rtR) - у 14 (23 %). pCR в трепаноткани опухолевого ложа и операционного R материала был достигнут у 46 (75,4 %) и 37 (60,7 %) пациенток соответственно. Tрепанобиопсия продемонстри- s ровала следующие результаты: чувствительность 100 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 90,51-100), специфичность 62,5 % (95 % ДИ 40,59-81,20). Частота ложноотрицательных результатов (FNR) составила 0 %, положи- ° тельное прогностическое значение (PPV) - 75,00 % (95 % ДИ 59,46-85,99), отрицательное прогностическое 0 значение (NPV) - 100,00 %.
Выводы. Проведенное ретроспективное исследование показало, что трепанобиопсия молочной железы под уль- s тразвуковым контролем у пациентов, получавших HCT по поводу TH или HER2-положительного биологического подтипа РМЖ, позволила подтвердить полный патоморфологический регресс опухоли (pCR) с FNR 0 %. Hа основании g
опухоли женской репродуктивной системы
tumors of female reproductive system Оригинальные статьи \ Original reports
этих результатов было начато проспективное клиническое исследование по дальнейшей деэскалации хирургического лечения первичной опухоли.
Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантная системная терапия, полный патоморфологический регресс, трепанобиопсия опухолевого ложа
Для цитирования: Криворотько П.В., Мортада В.В., Песоцкий Р.С. и др. Точность трепанобиопсии молочной железы под ультразвуковой навигацией после неоадъювантной системной терапии для прогнозирования полного пато-морфологического регресса опухоли. Опухоли женской репродуктивной системы 2022;18(3):29-39. DOI: 10.17650/ 1994-4098-2022-18-3-29-39
Accuracy of core biopsy image-guided post-neoadjuvant chemotherapy breast to predict pathologic complete response
P. V. Krivorotko1, V.V. Mortada1, R.S. Pesotskiy1, A.S. Artemyeva1, A.S. Emelyanov1, S.S. Ereshchenko1, G.A. Dashyan2, N.S. Amirov1, T.T. Tabagua1,3, L.P. Gigolaeva1, A. V. Komyakhov1, K.S. Nikolaev1, M.M. Mortada4, K. Yu. Zernov1, E.K. Zhiltsova1, V.O. Smirnova1, Ya.I. Bondarchuk1, D.A. Enaldieva1, S.N. Novikov1, E.A. Busko1,5, A. V. Chernaya1, P.I. Krzhivitskiy1, R.M. Paltuev1, T.Yu. Semiglazova1, V.F. Semiglazov1, A.M. Belyaev1
1N.N.. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia;
2D.D. Pletnev City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department; 3211-ya Parkovaya St., Moscow 105077, Russia; 3I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6—8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022, Russia; 4Saint Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of Russia; 2—4 Ligovskiy Prospekt, Saint Petersburg 191036, Russia;
5Saint Petersburg State University; 7—9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint Petersburg 199034, Russia Contacts: Viktoriya Vladimirovna Mortada vika-gukova@mail.ru
Background. Achieving a pathologic complete response (pCR) after neoadjuvant systemic therapy (NST) is a predictive factor for improving disease free and overall survival. In triple negative (TN) and HER2-positive breast cancer (BC), the pCR rate exceeds 60 %. Patients with TN and HER2-positive BC who demonstrate an excellent response to NST are likely ideal candidates for downsizing surgery. The condition for reducing the volume of surgical intervention is a reliable determination of pathologic complete response using instrumental imaging and biopsy methods. Aim. To further assess the accuracy of post-NST image-guided biopsy to predict pCR.
Materials and methods. Sixty one patients with T1-3N0-3 triple negative or HER2-positive BC receiving NST in the Department of Breast Tumors of the NMRC of Oncology named after N.N. Petrov in the period from 2017 to 2019 were enrolled in this single-center retrospective trial. Patients underwent ultrasound-guided core-biopsy of the initial breast tumor region before surgery. Findings were compared with findings on pathologic evaluation of surgical specimens to determine the performance of biopsy in predicting pCR after NST.
Results. After neoadjuvant systemic therapy, clinical partial response (cPR) was diagnosed in 47 (77 %) patients, clinical complete response (cCR) in 14 (23 %) patients. pCR in the core-biopsy tissue and surgical material was achieved in 46 (75.4 %) and 37 (60.7 %), respectively. Performance of image-guided core-biopsy: sensitivity 100 % (95 % confidence interval (CI) 90.51-100), specificity 62.5 % (95 % CI 40.59-81.20), false-negative rate (FNR) 0 %, positive-predictive value (PPV) 75.00 % (95 % CI 59.46-85.99), negative predictive value (NPV) 100.00 %. Conclusion. This retrospective trial showed that ultrasound-guided core biopsies are accurate enough to identify breast e pCR in patients with triple-negative or HER2-positive BC with good response after NST (FNR 0 %). Based on these results,
£ a prospective clinical trial has commenced in which breast surgery is omitted in patients with a breast pCR after NST
£ according to image-guided biopsy.
о
re
о S
s
iz
Keywords: breast cancer, neoadjuvant chemotherapy, pathologic complete response, core biopsy
For citation: Krivorotko P.V., Mortada V.V., Pesotskiy R.S. et al. Accuracy of core biopsy image-guided post-neoadjuvant chemotherapy breast to predict pathologic complete response. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2022;18(3):29-39. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-3-29-39
Введение и общей выживаемости и используется в качестве сур-
Известно, что достижение полного патоморфоло- рогатной клинической конечной точки для оценки
гического ответа (pCR) после проведения неоадъювант- долгосрочного результата лечения [1]. ной системной терапии (НСТ) является прогностичес- Успехи в области химиотерапии и внедрение тар-
ким фактором улучшения показателей безрецидивной гетной терапии привели к увеличению частоты pCR,
особенно при трижды негативном (ТН) и HER2-no-ложительном раке молочной железы (РМЖ). В этих подтипах сообщалось о частоте pCR, превышающей 60 % [2-4].
Предыдущие исследования продемонстрировали, что удаление остаточной опухоли, а не всего исходного ложа опухоли не снижает частоту рецидивов у пациенток, проходящих органосохраняющее лечение после НСТ [5, 6]. На основании этих данных пациенты с ТН и HER2-TO-ложительным РМЖ, демонстрирующие отличный ответ на НСТ, вероятно, идеальные кандидаты для уменьшения объема хирургического лечения. Условием сокращения объема оперативного вмешательства у этих пациентов является достоверное определение полного патоморфологического регресса при помощи инструментальных методов визуализации и биопсии [7].
Диагностическими методами визуализации молочных желез для оценки ответа на проводимое лечение, используемыми в настоящее время, являются ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез, маммография, магнитно-резонансная томография, маммо-сцинтиграфия. H.J. Shin и соавт. (2011) сообщили, что точность прогноза pCR в случаях с полным клиническим регрессом (cCR) после НСТ составила 38 % для маммографии, 13 % для УЗИ и 75 % для магнитно-резонансной томографии [8]. По другим данным, наибольшую эффективность в оценке клинического ответа опухоли показала маммосцинтиграфия. Основные показатели диагностической точности - чувствительность и специфичность - планарной маммосцинтигра-фии достигли 94 и 97 % соответственно [9].
Несмотря на достижения в области медицинской визуализации, до сих пор не существует единого метода или комбинации методов, которые могли бы точно предсказать pCR в молочной железе, регионарных лимфатических узлах и таким образом надежно выявить исключительных респондентов, у которых можно сократить объем удаляемой ткани для подтверждения рCR.
Чрескожная биопсия ложа опухоли под визуальным контролем, выполняемая после завершения НСТ, набирает популярность в качестве прогностического инструмента, и опубликованные данные показали многообещающие результаты (табл. 1) [10].
С учетом опыта зарубежных коллег и результатов проведенных исследований в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России проведено ретроспективное исследование, основной целью которого являлась оценка точности трепанобиопсии под визуальным контролем после НСТ для выявления резидуального рака в молочной железе.
Материалы и методы
В одноцентровое ретроспективное исследование была включена 61 пациентка с ТН или HER2-положи-
тельным РМЖ cT1—3N0—3, получавшая НСТ в отделении опухолей молочной железы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2017 по 2019 г.
Критериями включения пациентов в это одноцен-тровое ретроспективное исследование выступали:
1) морфологически подтвержденный диагноз РМЖ I—IIIB стадии;
2) ТН или HER2-положительный подтип, подтвержденный биопсией под визуальным контролем (3+ балла по данным иммуногистохимического анализа или усиление HER2 при флуоресцентной гибридизации in situ);
3) проведение НСТ в зависимости от биологического подтипа опухоли;
4) полный либо частичный клинический регресс опухоли после НСТ;
5) балл ECOG 0-1;
6) отсутствие противопоказаний к оперативному вмешательству;
7) подписанное информированное согласие. Критериями невключения пациентов в данное исследование являлись:
1) морфологически подтвержденный диагноз РМЖ IIIC-IV стадии;
2) тяжелые неконтролируемые сопутствующие хронические или острые заболевания.
Критерии исключения пациенток из исследования:
1) прерывание НСТ ввиду токсичности лечения;
2) недостаточный ответ на проводимую НСТ (стабилизация по данным методов визуализации). Первичная конечная точка — частота ложноотри-
цательных результатов (FNR). FNR определяли как отсутствие резидуального рака в материале, полученном путем трепанобиопсии под визуальным контролем (индексный тест отрицательный), но наличие резиду-ального рака по данным окончательного патоморфо-логического исследования операционного материала (эталонный тест положительный).
Вторичные конечные точки: диагностическая точность метода, чувствительность, специфичность, отрицательное и положительное прогностические значения (NPV и PPV).
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом. Все участники подписали информированное согласие.
Всем пациентам перед началом проведения системного лечения выполнялись инструментальные исследования, включавшие УЗИ молочных желез, маммографию, маммосцинтиграфию.
Пациенты с ТН РМЖ получали 4 цикла неоадъювантной полихимиотерапии по схеме САР (паклитак-сел 175 мг/м2, доксорубицин 50,0 мг/м2, карбоплатин AUC 5) 1 раз в 21 день. После выполнялось контрольное
о
0
01
VS
Гинекология | Gynecology
Таблица 1. Завершенные и продолжающиеся испытания по изучению точности биопсии, определяющей полный патоморфологический ответ молочной железы Table 1. Completed and ongoing trials investigating the accuracy of biopsies identifying a pathological complete response of the breast
Исследование Дата начала Оценка ответа Метод биопсии Число пациентов Результаты Дата окончания
German Breast Group Heil et al. 12.2009 Ретроспективное 12.2009 Retrospective Все All cCR по данным ФО или ММГ/УЗИ/МРТ сС^ а! РЕ ог Мй/Ш/МШ 9—1Ю ВАБ или 14С трепанобиопсия 9-11С УАВ ог 14С СС 164 FNR49,3 % (35/71) 12.2013
NOSTRA PRELIM Rea-Francis et al. 10.2014 HER2+& TH HER2+ & TN Не описано N0116 2—6х трепанобиопсия под ультразвуковой навигацией 2-6х USN СС 20 FNR22 % (4/18) 04,2016
University of Heidelberg Heil et al. NCT02575612 07.2014 Все All гРЯ или rCR по данным ММГ/УЗИ/МРТ гРЯ ог гСК оп Мй/Ш/МШ 6—12х трепанобиопсия под ультразвуковой навигацией 9С ВАБ 6-12х USNCC9GVAB 50 FNR25.9 % (7/27) 02.2015
RESPONDER Heil et al. NCT02948764 03.2015 Все All гРЯ или rCR по данным ММГ/УЗИ/МРТ гРЯ ог гСК оп Мй/Ш/МШ 7х УЗИ/стереотакси-ческий контроль 7-ЮС ВАБ 7х Ш/8ТС 7-10С УАВ 398 FNR 18 % (37/208) 06.2019 остановлено 06.2019 stopped
MD Anderson Cancer Centre Kuerer et al. NCT02455791 06.2015 HER2+; TH HER2+; TN <5 ст <5 см 12х УЗИ/стереотакси-ческий контроль 9С ВАБ иТАБ 12х Ш/8ТС9СУАВ апё FNA 40 FNR 5 % (1/21) 12.2016
MICRA Trial Netherlands Cancer Institute NTR6120 04.2016 Все All гРЯ или rCR по данным МРТ; <2 см гРЯог гСК оп 1УШ; <2 ст 8х ультразвуковая навигация 14С трепанобиопсия 8х USN 14С СС 167 FNR 37 % (29/49) 06.2019 остановлено 06.2019 stopped
Seoul National University Hospital NCT03273426 09.2016 Все All rCR/пoчти rCR по данным МРТ гСЯ/пеаггСЯопМЯ1 >5х ультразвуковая навигация 14С трепанобиопсия или ЮС ВАБ >5х USN 14С СС ог ЮС УАВ 40 FNR 30,8 % (4/13) 12.2017
MD Anderson Cancer Centre Kuerer et al. NCT02945579 01.2017 HER2+; TH HER2+; TN <5 см, после НСТ <2 см <5 ст, айег ^Т <2 ст 12х УЗИ/стереотакси-ческий контроль 9СВАБ 12х Ш/вТС-9СУАВ 50 LRR <7 % Продолжается Continues
о4 со
3
ОО го
<
о
■
ОО
—1 о
С
2 О so <✓> i
m
О
vs
5
3
to
CO
о
a a с л то
0 ?! С Сс
1
Л
а
Сс
О S'
о*
а
о а
Окончание таблицы 1 End of the table 1
Исследование Дата начала Подтип опухоли Оценка ответа Метод биопсии Число пациентов Результаты Дата ni^nuufiu и Q
UIV Url НлНИл
NRG Oncology BR005 NCT03188393 04.2017 Все All rCR/почти rCR по данным ММГ/УЗИ/МРТ rCR/near rCR on MG/US/MRI 6х стереотаксический контроль 8—11G ВАБ 6х STC 8-11G VAB 98 FNR 50 % (18/36) 12.2019 остановлено 12.2019 stopped
Memorial Sloan Kettering Cancer centre NCT03289195 09.2017 Все All rCR по данным MPT rCR on MRI Биопсия под МРТ-наведением MRI-guided biopsy 25 NPV Продолжается Continues
The Royal Marsden NHS Foundation Tasoulis et al. 01.2013 Ретроспективное 01.2013 Retrospective Все rPR или rCR rPRorrCR УЗИ/стереотаксический контроль ВАБ US/STCVAB 53 FNR 19 % (6/31) 01.2018
The Royal Marsden NHS Foundation Teoh et al. 02.2018 HER2+;TH HER2+;TN rPR или rCR <2 см rPRorrCR<2 cm УЗИ/стереотаксический контроль ВАБ US/STC VAB 28 FNR 9 % (1/11) 06.2019
Basavatarakam Indo American Cancer Institute Hydarabad CTRI/2018/01/011122 05.2019 Все All rCR/почти rCR по данным ММГ/УЗИ rCR/near CR on MG/US 4х ультразвуковая навигация 14G трепанобиопсия 4х USN 14G С-С 65 FNR 14,8 % (х/38) 11.2019
NeoVAB Centre Georges Francois Leclerc NCT03876951 06.2019 Все All cCR по данным ФО или ММГ/УЗИ/МРТ cCR at РЕ or MG/US/MRI УЗИ/стереотаксический контроль ВАБ US/STC VAB 66 FNR Продолжается Continues
Masonic Cancer Centre University of Minnesota NCT03981705 08.2019 HER2+;TH HER2+;TN - - 40 FNR Продолжается Continues
Примечание. TH— трижды негативный; cCR — клинический полный регресс; rCR — радиологически полный регресс; rPR — радиологически частичный регресс; ФО — фи-зикальное обследование; ММГ— маммография; УЗИ — ультразвуковое исследование; МРТ— магнитно-резонансная томография; ВАБ — вакуум-ассистированная биопсия; FNR — ложноотрицательный результат; НСТ— неоадъювантная системная терапия; УЗН — ультразвуковая навигация; NPV— отрицательное прогностическое значение; LRR — частота местных рецидивов.
Note. TN— triple negative; cCR — clinical complete response; rCR — radiological complete response; rPR — radiological partial response; PE — physical examination; MG — mammogram; US — ultrasound; MRI — magnetic resonance imaging; VAB — vacuum assisted biopsy; FNR —false-negative rate; NST — neoadjuvant systemic therapy; CC — core cut biopsy; STC — stereotactic control; USN — ultrasound navigation; NPV— negative predictive value; LRR — local recurrence rate.
ь
a a с
л a
Cc
Q S'
£ I
о
3
3 l/l
CO
о
Гинекология | Gynecology
CT
о
0 u
01
va
инструментальное исследование, включавшее УЗИ молочных желез, маммографию, маммосцинтиграфию. При подтвержденном полном или частичном клиническом ответе пациентам выполнялась трепанобио-псия опухолевого ложа с последующим запланированным оперативным вмешательством.
У пациентов с достигнутым pCR проводилась стандартная лучевая терапия. Пациенты с резидуальной опухолью получали стандартное лучевое и адъювант-ное лечение.
Пациенты с HER2+ РМЖ получали 4 цикла нео-адъювантной полихимиотерапии по схеме АС (доксо-рубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) 1 раз в 21 день, затем доцетаксел 75—100 мг/м2 в 1-й день + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в 1-й день, 1 раз в 21 день. После выполнялось контрольное инструментальное исследование, включавшее УЗИ молочных желез, маммографию, маммосцинтиграфию. При подтвержденном полном или частичном клиническом ответе пациентам выполнялась трепанобио-псия опухолевого ложа с последующим запланированным оперативным вмешательством.
Пациенты с достигнутым pCR получали стандартную лучевую терапию и адъювантную таргетную терапию препаратом трастузумаб 6 мг/ кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в срок до 1 года и гормональную терапию антиэстрогенами (тамоксифен) или ингибиторами ароматазы при ER+/HER2+ опухолях. Пациенты с ре-зидуальной опухолью получали стандартное лучевое и адъювантное лечение.
Резидуальный рак рассматривали как наличие остаточных инвазивных или in situ опухолевых клеток в образце молочной железы (ypT1 или in situ), тогда как pCR — как отсутствие резидуальных инвазивных и in situ опухолевых клеток в молочной железе (ypT0).
Трепанобиопсию после НСТ выполняли под ультразвуковой навигацией, использовалась игла калибра 14G. Удалялось минимум 12 образцов ткани. Чтобы свести к минимуму дискомфорт пациента, все биопсии были выполнены в операционной под общей анестезией. Сразу же после этого проводилась хирургическая процедура.
Оперативное лечение планировалось исходя из стандартных рекомендаций. Послеоперационный материал и ткань, полученная методом трепанобиопсии, подлежали гистопатологической и иммуногистохими-ческой оценке в соответствии со стандартными рекомендациями.
Статистический анализ. Использовалась простая описательная статистика. FNR, чувствительность, специфичность, отрицательная прогностическая ценность и общая точность рассчитывались с 95 % доверительным интервалом (ДИ) с использованием точного биномиального метода. Статистическую значимость сравнения между группами определяли как p <0,05.
Статистический анализ проводился с использованием SPSS v. 23.0.
Результаты
Демографические данные пациентов и характеристики опухоли при постановке диагноза представлены в табл. 2.
Средний возраст больных составил 49,5 года. Средний начальный клинический размер опухоли составлял 26 мм (диапазон 8—61 мм) на основании объективного осмотра и результатов инструментальных методов исследований молочной железы. 1 (1,6 %) пациент имел I стадию заболевания, 42 (68,9 %) — II стадию, 18 (29,5 %) — III стадию. У 31 (50,8 %) пациента был ТН РМЖ, у 30 (49,2 %) — НЕЯ2-амплифицированное заболевание.
После проведенной НСТ частичный клинический регресс ^PR) был диагностирован у 47 (77 %) пациентов, полный клинический регресс ^CR) — у 14 (23 %). pCR в трепаноткани опухолевого ложа и операционного материала был достигнут у 46 (75,4 %) и 37 (60,7 %) пациентов соответственно.
Соотношение результатов гистологического исследования трепанобиоптатов и послеоперационного материала представлено в табл. 3.
С учетом полученных данных была рассчитана диагностическая точность метода: чувствительность 100 % (95 % ДИ 90,51-100), специфичность 62,5 % (95 % ДИ 40,59-81,20). Ложноотрицательный результат (FNR) составил 0 %, положительное прогностическое значение (PPV) - 75,00 % (95 % ДИ 59,46-85,99), отрицательное прогностическое значение (NPV) -100,00 %.
Обсуждение
Операция после НСТ по-прежнему считается стандартом лечения. Однако при использовании современной химиотерапии, таргетной, а также иммунотерапии сообщалось о высоких показателях pCR, превышающих 60 %, особенно при ТН и НЕЮ-положительном РМЖ. Это означает, что роль хирургии ограничивается гистопатологическим подтверждением pCR для большей части пациентов. При таких условиях хирургическое вмешательство может стать нелогичным, поскольку подвергает пациентов потенциально ненужным процедурам. Тем не менее задача оперативного вмешательства состоит в том, чтобы надежно идентифицировать тех пациентов, у которых достигнут pCR и которые могут избежать хирургического вмешательства.
Отказ от операции на молочной железе и подмышечной области у пациентов без резидуального рака после НСТ может помочь снизить нагрузку на пациентов и систему здравоохранения. Даже после лампэк-томии некоторые пациенты сообщают о значительном
Таблица 2. Клинико-демографические характеристики пациентов Table 2. Patient demographics and tumor characteristics
Параметр Значение Value
Возраст, медиана (диапазон), лет Age, median (range), years 49,5 (32-72)
Исходный наибольший медианный размер опухоли (диапазон), мм Maximum tumor size, median (range), mm 26 (8-61)
Степень дифференци-ровки (G), n Histologic grade (G), n 1 1 (1,6)
2 18 (29,5)
3 42 (68,9)
HER2 3+ 30 (49,2)
Подтип опухоли, n Histologic subtype, n Трижды негативный Triple negative 31 (50,8)
1 1 (1,6)
Стадия c, n Tumor c-stage, n 2 42 (68,9)
3 18 (29,5)
0 38 (62,3)
Стадия p, n 1 11 (18,0)
Tumor p-stage, n 2 9(14,8)
3 3(4,9)
Схема неоадъювантной системной терапии, n Neoadjuvant chemotherapy regimen, n САР х 6 30 (49,2)
АС х 4 + DH х 4 31 (50,8)
Клинический эффект, n Clinical effect, n сPR 47 (77,0)
cCR 14 (23,0)
Мастэктомия Mastectomy 37 (60,7)
Вид операции на молочной железе, n Type of breast surgery, n Органо-сберегающая хирургия Breast conserving surgery 24 (39,3)
Вид операции на лимфатических узлах, n Type of operation on the lymph nodes, n
Гистологическое заключение после тре-панобиопсии,n Histological conclusion after core-biopsy, n
Гистологическое заключение операционного материала, n Histological conclusion after surgery, n
Оценка операционного материала по системе Miller—Payne, n Evaluation of operational material according to the Miller—Payne system, n
Оценка операционного материала по системе RCB, n
Evaluation of operational material according to the RCB system, n
Адъювантная системная терапия, n Adjuvant systemic therapy, n
Адъювантная лучевая терапия, n
Adjuvant radio therapy, n
Прогрессирование, n Progression, n
БСЛУ SLNB 49 (80,3)
ЛАЭ ALND 12 (19,7)
pCR 46 (75,4)
Non-pCR 15 (24,6)
pCR 37 (60,7)
Non-pCR 24 (39,3)
1 1 (1,9)
2 2 (3,8)
3 7 (13,2)
4 7 (13,2)
5 36 (67,9)
0 37 (61,7)
1 5(8,3)
2 15 (25,0)
3 3(5,0)
Не проводилась None 24 (39,3)
Проводилась Yes 37 (60,7)
Не проводилась None 24 (39,3)
Проводилась Yes 37 (60,7)
0 53 (86,9)
1 8 (13,1)
Примечание. БСЛУ — биопсия сигнального лимфатического узла; ЛАЭ — лапароскопическая аппендэктомия. Note. SLNB — sentinel lymph node biopsy; ALND — axillary lymph node dissection.
CT
о
0 w
01
va
снижении качества жизни [11], и около 50 % пациентов после органосохраняющей операции и биопсии сигнальных лимфатических узлов испытывают постоянную боль [12]. Таким образом, наши результаты могут коренным образом изменить и улучшить клиническую практику примерно у 10 % всех больных РМЖ, что сравнимо с последними изменениями парадигмы в хирургии РМЖ [13, 14].
Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что можно точно идентифицировать пациентов, которые достигают полного патоморфологического регресса после проведения НСТ, с помощью биопсии под визуальным контролем и отказаться от последующего хирургического вмешательства.
В 2020 г. M.K. Tasoulis и соавт. опубликовали исследование, в котором анализировались многоцентровые
Таблица 3. Соотношение результатов гистологического исследования трепанобиоптатов и послеоперационного материала, n Table 3. The ratio of the results of histological conclusion of core-biopsy and after surgery, n
CT
о
0 u
01
va
Гистологическое Гистологическое заключение после
заключение после оперативного вмешательства Histological conclusion after surgery
pCR Non-pCR
pCR 37 9
Non-pCR 0 15
данные 166 пациенток с РМЖ, которые получали НСТ с последующей вакуум-ассистированной биопсией (ВАБ) под ультразвуковым контролем перед операцией [15]. Частота ложноотрицательных результатов данного метода во всей когорте составила 18,7 % (95 % ДИ 10,6—29,3). Анализ подгрупп пациентов с полным/ частичным клиническим ответом и остаточной опухолью при визуализации опухоли размером 2 см или меньше с использованием не менее 6 образцов ткани, полученной путем ВАБ (76 (45,8 %)), продемонстрировал частоту ложноотрицательного результата 3,2 % (95 % ДИ 0,1—16,7), отрицательную прогностическую ценность 97,4 % (95 % ДИ 86,5-99,9) и общую точность 89,5 % (95 % ДИ 80,3-95,3). Этот крупный многоцентровой анализ объединенных данных предполагает, что стандартизованный протокол, использующий ВАБ с навигацией при ложе остаточной опухоли размером 2 см или меньше с 6 или более репрезентативными образцами, позволяет надежно прогнозировать остаточное заболевание.
В исследовании A. Ring и соавт. пациенты, у которых был достигнут полный клинический ответ на фоне НСТ, не подвергались хирургическому вмешательству и сразу получали лучевую терапию [16]. В этой группе отмечен статистически незначимо более высокий риск развития локорегионального рецидива (LRR) по сравнению с пациентами, пролеченными хирургическим путем, но не было различий в безрецидивной и общей выживаемости. В более позднем исследовании не было выявлено различий в общей выживаемости между пациентами с полным клиническим ответом, которым не было проведено хирургическое вмешательство, и теми, кто перенес операцию с подтвержденным pCR. В том же исследовании не наблюдалось различий в общей выживаемости у пациентов, получавших лучевую терапию, но не подвергавшихся хирургическому вмешательству, а также у пациентов, подвергавшихся как хирургическому вмешательству, так и лучевой терапии [17].
На основании результатов нашего исследования, а также данных предыдущих мировых исследований по деэскалации хирургического лечения спланировано проспективное исследование по отказу от хирурги-
ческих вмешательств на молочной железе после НСТ с использованием ВАБ под ультразвуковой навигацией в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Первичной конечной точкой стала оценка безрецидивной выживаемости. Вторичные конечные точки включают оценку общей выживаемости, качества жизни пациентов и общих расходов, связанных со здравоохранением (время операции, число койко-дней).
Критериями включения пациентов в это одноцен-тровое проспективное исследование стали:
1. Морфологически подтвержденный диагноз рака молочной железы I—IIB стадии.
2. ТН или HER2-положительный РМЖ, подтвержденный биопсией под визуальным контролем (3+ балла по данным иммуногистохимического анализа или усиление HER2 при флуоресцентной гибридизации in situ).
3. Проведение НСТ в зависимости от биологического подтипа опухоли.
4. Полный клинический регресс опухоли после НСТ.
5. Балл ECOG 0—1.
6. Отсутствие противопоказаний к оперативному вмешательству.
7. Отсутствие противопоказаний для проведения лучевой терапии после операции.
8. Подписанное информированное согласие. Критериями невключения пациентов в данное исследование являлись:
1. Проведение ранее любой системной терапии РМЖ.
2. Морфологически подтвержденный диагноз РМЖ IIIA—IV стадии.
3. Носительство мутаций гена BRCA1/2.
4. Мультифокальность и мультицентричность первичной опухоли.
5. Тяжелые неконтролируемые сопутствующие хронические заболевания или острые заболевания. Критерии исключения пациентов из исследования:
1. Прерывание НСТ ввиду токсичности лечения.
2. Недостаточный ответ на проводимую НСТ (частичный клинический ответ по данным методов визуализации).
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом. Все участники подписали информированное согласие. Исследование было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov с идентификатором NCT04293796.
Включенные в исследование пациенты получали стандартную НСТ в соответствии с биологическим подтипом опухоли. После выполнялось контрольное инструментальное исследование, включавшее УЗИ молочных желез, маммографию, маммосцинтиграфию. При подтвержденном полном или частичном клиническом ответе пациентам выполнялись ВАБ и биопсия сигнального лимфатического узла. Пациентки с резидуальной
Таблица 4. Клинико-демографические характеристики пациентов Table 4. Patient demographics and tumor characteristics
Показатель Значение
Parameter Value
Возраст, медиана (диапазон), лет Age, median (range), years 47,5 (32-68)
Исходный наибольший медианный размер опухоли (диапазон), мм Maximum tumor size, median (range), mm 20,5 (7-35)
Степень дифференцировки (G), n Histologic grade (G), n 2 10 (41,7)
3 14 (58,3)
HER2 3+ 14 (53,8)
Подтип опухоли, n Histologic subtype, n Трижды негативный Triple negative 12 (46,2)
1 7 (26,9)
Стадия c, n Tumor c-stage, n 2 18 (69,2)
3 1 (3,8)
cN, n N0 19 (73,1)
N+ 7 (26,9)
Стадия p, n 0 20 (76,9)
Tumor p-stage, n 1 6 (23,1)
Клинический эффект, n Частичный Partial 3 (11,5)
Clinical effect, n Полный Complete 23 (88,5)
Гистологическое заключение после ВАБ, n Histological conclusion after VAB, n pCR 20 (76,9)
Non-pCR 6 (23,1)
рN после БСЛУ, n N+ 1 (3,8)
pN after SLNB, n N0 25 (96,2)
Гистологическое pCR 3 (50,0)
заключение после органосохраняющей операции (у пациентов с резидуальной опухолью по данным ВАБ), n Histological conclusion after surgery (non-pCR after VAB), n Non-pCR 3 (50,0)
Местный рецидив за период наблюдения, n Local recurrence, n Нет No 25 (96,2)
Да Yes 1 (3,8)
Примечание. БСЛУ — биопсия сигнального лимфатического
узла; ВАБ — вакуум-ассистированная биопсия.
Note. SLNB — sentinel lymph node biopsy; VAB — vacuum assisted biopsy.
опухолью проходили стандартное оперативное, лучевое и адъювантное лечение.
Резидуальный рак рассматривали как наличие остаточных инвазивных или in situ опухолевых клеток в образце молочной железы (ypT1 или in situ), тогда как pCR — как отсутствие резидуальных инвазивных и in situ опухолевых клеток в молочной железе (ypT0).
Всем пациентам до начала НСТ устанавливалась метка в центр опухоли при помощи трепаноиглы калибра 14G. ВАБ после НСТ выполняли под сонографи-ческим контролем для обнаружения клип-маркера, использовалась игла калибра 7G. Удалялось минимум 6 образцов ткани (3 по внешнему контуру и 3 по наружному), затем образцы были оценены интраоперацион-но при помощи цифровой двухпозиционной секторо-графии (FaxitronBioVision) с целью обнаружения метки в удаленных тканях, что являлось гарантией забора ложа опухоли. После удаленные образцы подлежали гистопатологической и иммуногистохимической оценке в соответствии со стандартными рекомендациями.
В период с 2020 по 2022 г. в исследование было включено 29 пациентов, 26 из которых соответствовали критериям отбора, 3 пациента не достигли полного или частичного клинического регресса по данным инструментальных методов исследований и были исключены из исследования. Демографические данные пациентов и характеристики опухоли при постановке диагноза представлены в табл. 4.
Средний возраст больных составил 47,5 года. Средний начальный клинический размер опухоли составлял 20,5 мм (диапазон 7—35 мм) на основании объективного осмотра и результатов инструментальных методов исследований молочной железы. 7 (26,9 %) пациентов имели I стадию заболевания, 18 (69,2 %) — II стадию, 1 (3,8 %) — III стадию. У 7 (26,9 %) пациентов были метастазы в подмышечных лимфатических узлах, подтвержденные пункционной/трепанобиопсией. У 12 (46,2 %) пациентов был ТН РМЖ, а у 14 (53,8 %) - ЫЕЯ2-ампли-фицированное заболевание. Полный патоморфологи-ческий регресс был подтвержден у 20 (76,9 %) пациентов. 6 (23,1 %) пациентам было выполнено повторное хирургическое вмешательство по поводу наличия опухолевых клеток по данным окончательного патоморфологичес-кого исследования ткани, полученной после ВАБ. =
Выводы
Проведенное ретроспективное исследование показало, что трепанобиопсия молочной железы под ультразвуковым контролем у пациентов, получавших НСТ по поводу ТН или HER2-положительного биологического подтипа РМЖ, позволила подтвердить полный патомор-фологический регресс опухоли (pCR) с FNR 0 %.
Полученные результаты стали основанием для проведения проспективного исследования по деэскалации хирургического лечения.
о
о
VS
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Von Minckwitz G., Untch M., Blohmer J.U. et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis
after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012;30(15):1796-S04. DOI: 10.1200/ JCO.2011.3S.S595
2. Semiglazov V.F. Neoadjuvant systemic therapy for breast cancer. Voprosy Onkologii 2015;61(2):162-S.
3. Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M. et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance).
J Clin Oncol 2015;33(1):13-21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572
4. Schneeweiss A., Chia S., Hickish T. et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer:
a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 2013;24(9):227S-S4. DOI: 10.1093/annonc/mdt1S2
5. Mieog J.S., van der Hage J.A., van de Velde C.J. Preoperative chemotherapy for women with operable breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007;2007(2):CD005002.
DOI: 10.1002/14651S5S.CD005002.pub2
6. Shin H.C., Han W., Moon H.G. et al. Breast-conserving surgery after tumor downstaging by neoadjuvant chemotherapy is oncologically safe for stage III breast cancer patients. Ann Surg Oncol 2013;20(S):25S2-9. DOI: 10.1245/s10434-013-2909-6
7. Morrow M., Khan A.J. Locoregional management after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2020;3S(20):22S1-9. DOI: 10.1200/Jœ.19.02576
S. Shin H.J., Kim H.H., Ahn J.H. et al. Comparison
of mammography, sonography, MRI and clinical examination in patients with locally advanced or inflammatory breast cancer who underwent neoadjuvant chemotherapy. Br J Radiol 2011;S4(1003):612-20. DOI: 10.1259/bjr/74430952 9. Криворотько П.В., Новиков С.Н., Канаев С.В. и др. К вопросу об интерпретации результатов сцинтиграфии с 99mTc-техне-
трилом у больных РМЖ. Эффективная фармакотерапия 2013(6):24-31.
Krivorotko P.V., Novikov S.N., Kanaev S.V. Interpretetion of 99mTc-scintigraphy results in breast cancer patients. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy 2013(6):24—31. (In Russ.)
10. Tasoulis M.K., Heil J., Kuerer H.M. De-escalating surgery among patients with ER2+ and triple negative breast cancer. Curr Breast Cancer Rep 2022:1-7. DOI: 10.1007/s12609-022-00453-3
11. Flanagan M.R., Zabor E.C., Romanoff A. et al. A comparison of patient-reported outcomes after breast-conserving surgery and mastectomy with implant breast reconstruction. Ann Surg Oncol 2019;26:3133-40.
12. Gartner R., Jensen M.B., Nielsen J. et al. Prevalence of and factors associated with persistent pain following breast cancer surgery. JAMA 2009;302:1985-92.
13. Giuliano A.E., Ballman K.V., McCall L. et al. Effect of axillary dissection vs no axillary dissection on 10-year overall survival among women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) randomized clinical trial. JAMA 2017;318:918-26.
14. Hennigs A., Kopke M., FeiBt M. et al. Which patients with sentinel node-positive breast cancer after breast conservation still receive completion axillary lymph node dissection in routine clinical practice? Breast Cancer Res Treat 2019;173:429-38.
15. Tasoulis M.K., Lee H.B., Yang W. et al. Accuracy of post-neoadjuvant chemotherapy image-guided breast biopsy to predict residual cancer. JAMA Surg 2020;155(12):e204103. DOI: 10.1001/ jamasurg.2020.4103
16. Ring A., Webb A., Ashley S. et al. Is surgery necessary after complete clinical remission following neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer? J Clin Oncol 2003;21(24):4540-5. DOI: 10.1200/JCO.2003.05.208
17. Ozkurt E., Sakai T., Wong S.M. et al. Survival outcomes for patients with clinical complete response after neoadjuvant chemotherapy: is omitting surgery an option? Ann Surg Oncol 2019;26(10):3260-8. DOI: 10.1245/s10434-019-07534-1
CT
о
о
VS
Вклад авторов
B.В. Мортада: написание текста рукописи, сбор полученных данных и разработка дизайна исследования;
П.В. Криворотько, Р.С. Песоцкий, А.С. Емельянов, С.С. Ерещенко, H.C. Амиров: сбор полученных данных и разработка дизайна исследования;
Т.Т. Табагуа, Л.П. Гиголаева, А.В. Комяхов, К.С. Николаев, М.М. Мортада, К.Ю. Зернов, Е.К. Жильцова, Я.И. Бондарчук, Д.А. Еналдиева: написание текста рукописи;
C.Н. Новиков, ГА. Дашян, ЕА. Бусько, А.В. Чёрная, П.И. Крживицкий, Р.М. Палтуев, Т.Ю. Семиглазова, А.М. Беляев: консультативная помощь; « А.С. Артемьева, В.О. Смирнова: получение и анализ данных патоморфологического исследования;
Ф В.Ф. Семиглазов: обзор публикаций по теме статьи. = Authors' contributions
V.V. Mortada: writing the article, developing the study design, performing data collection;
P.V. Krivorotko, R.S. Pesotskiy, A.S. Emelyanov, S.S. Ereshchenko, N.S. Amirov: developing the study design, performing data collection;
_ T.T. Tabagua, L.P. Gigolaeva, A.V. Komyakhov, K.S. Nikolaev, M.M. Mortada, K.Yu. Zernov, E.K. Zhiltsova, Ya.I. Bondarchuk, D.A. Enaldieva: writing
the article;
w S.N. Novikov, G.A. Dashyan, E.A. Busko, A.V. Chernaya, P.I. Krzhivitskiy, R.M. Paltuev, T.Yu. Semiglazova, A.M. Belyaev: providing consulting s assistance;
A.S. Artemyeva, V.O. Smirnova: collecting and analyzing pathomorphological data; V.F. Semiglazov: reviewing relevant publications.
® ORCID авторов / ORCID of authors
ф П.В. Криворотько / P.V. Krivorotko: https://orcid.org/0000-0002-4898-9159
¡с В.В. Мортада / V.V. Mortada: https://orcid.org/0000-0002-1982-5710
s Р.С. Песоцкий / R.S. Pesotskiy: https://orcid.org/0000-0002-2573-2211
i_ А.С. Артемьева / A.S. Artemyeva: https://orcid.org/0000-0002-2948-397X
А.С. Емельянов / A.S. Emelyanov: https://orcid.org/0000-0002-0528-9937 С.С. Ерещенко / S.S. Ereshchenko: https://orcid.org/0000-0002-5090-7001 Г.А. Дашян / G.A. Dashyan: https://orcid.org/0000-0001-6183-9764 Н.С. Амиров / N.S. Amirov: https://orcid.org/0000-0002-2421-3284 Т.Т. Табагуа / T.T. Tabagua: https://orcid.org/0000-0003-1471-9473 Л.П. Гиголаева / L.P. Gigolaeva: https://orcid.org/0000-0001-7654-4336 А.В. Комяхов / A.V. Komyakhov: https://orcid.org/0000-0002-6598-1669 К.С. Николаев / K.S. Nikolaev: https://orcid.org/0000-0003-3377-6369 М.М. Мортада / M.M. Mortada: https://orcid.org/0000-0002-5838-686 К.Ю. Зернов / K.Yu. Zernov: https://orcid.org/0000-0002-2138-3982 Е.К. Жильцова / E.K. Zhiltsova: https://orcid.org/0000-0002-2029-4582 Я.И. Бондарчук / Ya.I. Bondarchuk: https://orcid.org/0000-0002-6442-0106 Д.А. Еналдиева / D.A. Enaldieva: https://orcid.org/0000-0002-2773-3111 С.Н. Новиков / S.N. Novikov: https://orcid.org/0000-0002-7185-1967 Е.А. Бусько / E.A. Busko: https://orcid.org/000-0002-0940-6491
A.В. Черная / A.V. Chernaya: https://orcid.org/0000-0002-7975-3165
П.И. Крживицкий / P.I. Krzhivitskiy: https://orcid.org/0000-0002-6864-6348
Р.М. Палтуев / R.M. Paltuev: https://orcid.org/0000-0002-0871-9453
Т.Ю. Семиглазова / T.Yu. Semiglazova: https://orcid.org/0000-0002-4305-6691
B.Ф. Семиглазов / V.F. Semiglazov: https://orcid.org/0000-0003-0077-9619 А.М. Беляев / A.M. Belyaev: https://orcid.org/0000-0001-5580-4821
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Funding. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Compliance with patient rights and principles of bioethics. The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia. All patients signed written informed consent to participate in the study.
CT
о
0 w
01
va
Статья поступила: 12.09.2022. Принята к публикации: 30.09.2022. Article submitted: 12.09.2022. Accepted for publication: 30.09.2022.
