CC BY
262
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 615.015.4
П.С. Маркевич С.Ю. Даниленко 2, А.В. Янкин А.Н. Плеханов 3 4
ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ЦИТОФЛАВИНА НА ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1 Филиал № 3 ФГУ «321 Военный госпиталь Министерства обороны Российской Федерации» (Улан-Удэ)
2 Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко (Улан-Удэ)
3 Бурятский государственный университет (Улан-Удэ) 4 Бурятский филиал Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН
(Улан-Удэ)
В данной статье раскрыты современные цепи биохимических реакций при сахарном диабете и участие цитофлавина в данных процессах.
Ключевые слова: цитофлавин, механизм действия компонентов, исследования
POINTS OF APPLICATION OF CYTOFLAVIN ON INTRACELLULAR BIOCHEMICAL PROCESSES (THE REVIEW OF LITERATURE)
P.S. Markevich S.Yu. Danilenko 2, A.V. Yankin A.N. Plekhanov 3 4
1 Branch N 3 of 321st Military Hospital of the Department of Defense of Russian Federation, Ulan-Ude
2Republican Clinical Hospital named after N.A. Semashko, Ulan-Ude
3Buryat State University, Ulan-Ude
4 Buryat Branch of Scientific Center of Reconstructive and Restorative Surgery SB RAMS, Ulan-Ude
The article reveals modern chains of biochemical reactions at the pancreatic diabetes and the role of cytoflavin in these processes.
Key words: cytoflavin, mechanism of the action of components, researches
На современном этапе развития медицины широко изучаются и используются многокомпонентные препараты, в том числе с антигипоксическим и антиоксидантным действием, к коим относится цитофлавин.
Компоненты, входящие в состав цитофлавина (рибоксин 200 мг, янтарная кислота 1000 мг, рибофлавин 20 мг, никотинамид 100 мг), оказывают коэр-гичное метаболотропное действие и повышают возможность продукции энергии в клетках всех типов, поскольку взаимодействуют с внутриклеточными реакциями промежуточного обмена веществ различных «этажей». На системном уровне это взаимодействие проявляется противогипоксическим, антиоксидантным и нейротропным эффектами цитофлавина [2, 17, 18].
При поступлении аминокислот в организм жиры и белки «замыкаются» на метаболические пути биотрансформации углеводов: белки (аминокислоты) — на ПВК, АцКоэА и дикарбоновые реакции ЦТК; нуклеиновые кислоты — на пентозы; жиры — на компоненты аэробного гликолиза и АцКоэА. В результате этого сохраняется «метаболический» (энергопродуцирующий) гомеостаз, возникают условия для синтеза регуляторных и структурных белков, обеспечивается нейтрализа-
ция токсических веществ, регулируются взаимодействия между клеточными кластерами. Для этого необходима такая же ритмичная, ежеминутная поставка энергии. Таким образом, промежуточный обмен является стержневой гомеостазирующей компонентой в метаболизме любой структурнофункциональной тканевой единицы [1, 3, 5, 6].
На углеводный обмен замкнуты многочисленные метаболические шунты, связывающие гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез, циклы Кори, Варбурга, Робертса, Коупа и др., которые являются запасным путем образования энергии. Они протекают параллельно гликолизу и состоят из парциальных реакций, контроль над которыми также обеспечивают ферментные системы, тонко реагирующие на любые отклонения в концентрации субстратов. Сущность реакций — усиление или замедление переноса электронов или групп атомов с одного субстрата на другой. Благодаря этому реакции промежуточного обмена веществ являются направленными и протекают с высоким КПД [6]. Вместе с тем эта система крайне чувствительна к изменению рН среды, содержанию кислорода в ней, изменению уровня свободных радикалов и концентраций ионов. При изменении перечисленных и других констант система промежуточного
обмена веществ реагирует суммарным снижением уровня макроэргических эквивалентов. Отметим, что энергия промежуточного обмена веществ также расходуется на химические синтезы белков — ферментов, необходимых для протекания его реакций.
При недостатке энергии в первую очередь страдает массоперенос веществ, и тогда жиры, аминокислоты и другие вещества отсекаются от обмена углеводов, который становится основным источником образования энергии.
Углеводный обмен традиционно разделяют на аэробный и анаэробный гликолизы. Реакции аэробного гликолиза энергозатратны, при гипоксии их скорость снижается, главным поставщиком энергии становится анаэробный гликолиз. По сравнению с другими метаболическими реакциями реакции гликолиза изучены в наибольшей степени. Некоторые из них являются точкой приложения для входящих в состав цитофлавина компонентов.
РИБОКСИН
Рибоксин — агонист пуринергических рецепторов, которые широко представлены не только в ЦНС, но и в органах ЖКТ, миокарде, эндотелии, коронарных артериях и других сосудах [4, 14, 21].
Пуринергические рецепторы являются частью лигандконтролируемых ионных каналов и оказывают метаболотропное действие, осуществляемое через ГТФ-связанные белки (Gi белки). Считают, что это самостоятельные рецепторы [21], однако они также могут быть локализованы на нейроси-паптических мембранах других систем, в которых они выполняют роль модуляторов трансмиссии (ко-трансмиттеров). При возбуждении пурипер-гических рецепторов возникает гиперполяризация мембраны, в основном за счет усиления инфузии ионов калия из клеток. Метаболотроппый компонент в действии этих рецепторов приводит к образованию дополнительного количества энергии, независимо от ее гликолитического образования. При этом за счет метаболитов аденозина может происходить активация гликолиза. Активация гликолиза — важный компонент поддержания пула энергии в клетках. В этом случае на определенное время гликолиз может служить эффективным источником энергии, однако для этого интенсивность гликолиза необходимо поддерживать извне путем усиления концентрационного градиента глюкозы.
Наиболее важными, на наш взгляд, реакциями гликолиза, интенсификацию которых следует проводить при назначении цитофлавина (рибоксина и других пуриномиметиков), являются реакции образования:
• глюкозо-6-фосфата (обеспечиваемые гексо-киназной системой);
• фруктозо-6-фосфата (обеспечиваемые Г-6-Ф-дегидрогеназой);
• реакции карбоксилирования ПВК.
Будучи аутокоидом, аденозин-медиатор подвергается ферментативному катализу и участвует
в образовании N0 [22], за счет которого может происходить системная вазодилятация.
Пока не ясно, освобождается аденозин из пре-синаптических окончаний или из самого эффек-торного органа, однако сущность биохимических реакций, которые осуществляются с его участием, установлена достаточно подробно: в задачу аде-нозина входит увеличение доставки кислорода в капиллярное русло и снижение потребности тканей в кислороде за счет редукции потребления энергии клетками, в которых имеются аденозино-вые рецепторы.
Итак, нейротрансмиттерная роль аденозина реализуется через тропные ему рецепторы. Различают несколько подтипов аденозиновых рецепторов (А-1; А-2а; А-2в; А-3 и т. д.), которые имеют свою локализацию и функцию в организме. Это означает, что эффектами пуриномиметиков можно управлять. Цитофлавин содержит ЕД50 рибоксина (200 мг) и может вносить вклад в фармакологический профиль комбинаций с препаратами других фармакологических групп.
Биотрансформация аденозина зависит от рО. При нормоксии аденозин образуется из S-аденозилгомоцистеина, при гипоксии он образуется из АМФ путем его дефосфорилирования под влиянием нуклеотидаз мембран митохондрий, лизосом и других органелл клетки. Аденозин — короткоживущий метаболит, он инактивируется в эритроцитах, поглощается пресинаптической мембраной, разрушается аденозиндеаминазой эритроцитов (с образованием инозина), однако этого достаточно, чтобы аденозин участвовал в ферментативном каскаде и через свой ингибиторный белок ^) регулировал высвобождение эндотелиального N0 [1, 16], по-видимому, через активацию N0-синтетаз. Это обстоятельство имеет прямое отношение к окклюзионным поражениям артерий. Более того, на сегодня известно, что нейрональная N0-синтетаза образует оксид азота, способный вызывать (усугублять) тканевое поражение, в то время как эндотелиальная синтетаза улучшает кровоснабжение в зоне ишемии [5, 14].
Здесь следует отметить еще одно очень важное свойство пуринергической регуляции, связанное с воздействием на эксайтотоксичность. Это свойство имеет прямое отношение по крайней мере к лечению ЧМТ, ААС и ишемического инсульта. Эксайтотоксичность — результат активации эрготропных систем головного мозга, в первую очередь НМДА- и АМРА-трансмиттерных. Оба рецептора являются лиганд-контролируемыми ионными каналами, которые вызывают инфузию кальция и натрия (например, в нейроны и в глию). Это создает чрезмерную деполяризацию мембран последних, дезорганизацию их структуры и стремительно развивающееся (кальциевое) нарушение обмена веществ в клетках. НМДА-рецепторы широко представлены в ЦНС, их гиперактивация зарегистрирована при ЧМТ, отравлениях, ишемическом инсульте, ААС и других патологических состояниях. Проблема поиска антагонистов НМДА-рецепторов является одной
из наиболее актуальных в современной фармакологии и токсикологии задач. В настоящее время клинически эффективных антагонистов НМДА- и АМРА-рецепторов нет, остается один путь — неконкурентная блокада этих рецепторов, которая отчасти может быть осуществлена за счет их неконкурентной блокады рибоксином, особенно при определенной модификации его аффинности.
Таким образом, благодаря перечисленным и другим свойствам рибоксина проявляются системные эффекты цитофлавина, которые проявляются в:
• индуцированной гиперполяризации мембран клеток;
• неконкурентном антагонизме НМДА к рецепторам;
• вазо- и коронародилятирующем действии;
• хроноинотропном эффекте;
• седативном, анксиолитическом действиях;
• метаболотропных эффектах;
• модулировании поведенческих актов (поведенческих «алкогольных» реакций).
С практической точки зрения важно то, что пуринотропные вещества подчиняются правилам фармакологического антагонизма. Это означает, что среди лекарственных препаратов могут встречаться средства, усиливающие действие ци-тофлавина (аденозиномиметики) и способные его ослаблять (аденозиноблокаторы).
РИБОФЛАВИН И ФАД-СИСТЕМЫ
Рибофлавин обеспечивает сохранение и поддержание окислительно-восстановительных реакций, регулируемых флавиновыми коферментами, среди которых особого внимания заслуживает глю-татионредуктаза, восстанавливающая пул глюта-тиона — важнейший компонент антиоксидантной системы клеток. Рибофлавин не только является коферментом глютатионредуктазы, но также входит в состав дыхательных ферментов митохондрий (глютарил-КоА-дегидрогеназы, саркозиндегидро-геназы, электронпереносящих флавопротеинов, НАДН-дегидрогеназы и других), которые способны обеспечивать регенерацию НАД + . Это свойство имеет отношение к ЦТК, так как сдвиг отношения НАДН / НАД+ в левую сторону является одним из важных факторов в ингибировании некоторых из его реакций [7, 9]. Наконец, флавиновые кофер-менты обнаружены также в оксидазах, моноокси-геназах и других группах ферментов. Последнее важно для практики клинической токсикологии: назначение рибофлавина в изолированном виде в качестве средства антиоксидантной терапии является компонентом антидотного лечения острых отравлений [1, 7].
В контексте рассматриваемой проблемы отметим, что флавиновые ферменты (и их метаболиты) непосредственно участвуют в реализации активности сукцинатдегидрогепазы и потреблении сукцината через метаболические шунты.
Подчеркнем, что ЦТК максимально эффективно протекает при одновременной активности НАД+ и ФАД-содержащих ферментов.
Рибофлавин входит в состав цитофлавина в дозе ЕД50, следовательно, цитофлавин способен оказывать как антиоксидантное (за счет поддержания системы глютатиона), так и противогипоксиче-ское действие (за счет флавиновых ферментов).
Рибофлавин — нестойкий, светочувствительный препарат. Для практической работы имеет значение его совместимость с растворами и препаратами других групп. По крайней мере, в отношении рибофлавина (и никотинамида) такие сведения имеются. Рибофлавин сохраняет свою активность в сочетании с 5% (10%) растворами глюкозы, совместим с аскорбиновой кислотой и тиамином в течение 48 ч при температуре от 5 до 25 °С. Рибофлавин несовместим со щелочами [9, 15], блеомицином, це-фалоридином, актиномицином, олеандомицином, стрептомицином, доксициклином, эритромицином, линкомицином, тетрациклином [12].
НИКОТИНАМИД И ДЕГИДРОГЕНАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
Никотинамид — это амидный метаболит никотиновой кислоты — прекурсор коферментов дегидрогеназ (НАД+ и НАДФ»). Соотношение НАДН/НАД+ является главным регуляторным механизмом ЦТК и отчасти — окислительного фосфорилирования.
Таким образом, третий компонент цитофла-вина — никотинамид — органически входит в концепцию противогипоксического «коктейля», компоненты которого способны усиливать действие друг друга.
Никотинамид совместим с растворами, предназначенными для парентерального питания (в течение 96 ч при температуре 2 — 8 °С, в темноте) с растворами глюкозы.
Никотинамид несовместим со щелочами [5, 11], снижает активность цефалоридина и снижает клиренс карбамазепина [10, 18], тем более важной становится комбинация никотинамида с пурино-миметиком рибоксином.
ЯНТАРНАЯ КИСЛОТА
Янтарная кислота (ЯК) является естественным эндогенным субстратом клетки. В условиях гипоксии ее действие реализуется в ЦТК и окислительном фосфорилировании.
ЯК ускоряет оборот дикарбоновой части ЦТК (сукцинат — фумарат — малат) и снижает концентрацию лактата, что очень важно при ее сочетании с рибоксином. ЯК повышает кругооборот ЦТК, следовательно, увеличивает объем энергии, необходимой для синтеза АТФ и ГАМК, что опять-таки важно в сочетании ЯК и рибоксина.
Если пуринергическую и ГАМК-ергическую систему рассматривать в качестве трофотропных структур ЦНС, то можно заключить, что цитоф-лавин образует пул двух разнодействующих неконкурентных антагонистов в отношении НМДА-ергических систем головного мозга. Добавим, что при этом рибоксин может служить источником рибозы для реализации действия никотинамида.
Увеличение количества субстрата (сукцината) позволяет осуществлять фосфорилирование белков вследствие активации субстратом тройного ему фермента.
ЯК увеличивает потребление кислорода тканями и улучшает тканевое дыхание за счет усиления транспорта электронов в митохондриях, воссоздания протонного градиента на их мембранах и смещения кривой диссоциации оксигемоглобина вправо [14, 19], т.е. усиливает отдачу кислорода тканям.
Интенсивность окисления сукцината зависит от его концентрации в клетке, а также от присутствия активаторов биотрансформации ЯК [8, 13], т.е. от наличия предшествующих сукцинату и следующих после него биохимических субстратов. Это очень важное положение для практического применения цитофлавина в сочетании с препаратами других фармакологических групп. При низких и средних концентрациях сукцината восстанавливается пул НАД + , при высоких — возникает сукцинатокси-дазное окисление, возрастает антиоксидантная функция системы глютатиона [20, 21, 22, 23].
В условиях гипоксии экзогенно вводимый сукци-нат (входящий в состав цитофлавина) может поглощаться через альтернативный метаболический путь сукцинатоксидазной системы с последующим потреблением ЯК в дыхательной цепи митохондрий.
Участие в ресинтезе эндогенного ГАМК через а-кетоглютаровую кислоту (а-КГ) и янтарный полу-альдегид (в нервной ткани). Здесь ЯК обеспечивает кругооборот ЦТК, выход а-КГ из митохондрий, при наличии которого возможен ресинтез ГАМК. ГАМК-ергические системы относятся к трофотроп-ным (тормозным) системам ЦНС и противодействуют эрготропным, в т.ч. тем, действие которых сопровождается эксайтотоксичностью (НМДА- и АМПА-системы). В совокупности с рибоксином и никотинамидом это свойство ЯК расширяет возможности применения цитофлавина в качестве неконкурентного антагониста НМДА-рецепторов и создает основу для его назначения в терапии не только острых состояний, но и хронических дегенеративно-дистрофических неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний, астенических и абстинентных синдромов, в основе которых лежит эксайтотоксичность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. — СПб., 2005. — 28 с.
2. Бульон В.В., Зарубина И.В., Коваленко А.Л. и др. Церебропротективный эффект Цитофлавина при закрытой черепно-мозговой травме // Экспериментальная и клиническая фармакология. —
2003. - № 6. - С. 26-29.
3. Верещагин Н.В. Гетерогенность инсульта в клинической практике // Альманах № 1. Академия инсульта. - 2006. - С. 6.
4. Дунаев В.В., Тишкин В.С., Евдокимов Е.И. К механизму действия рибоксина // Фармакология и токсикология. — 1989. — № 52. — С. 56-58.
5. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софро-нов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния резистентности организма. — СПб. : Лань, 1998. — 82 с.
6. Исаков В.А., Коваленко А.Л., Архипов Г.С. и др. Новый отечественный антиоксидант Ци-тофлавин в терапии нейроинфекции // Матер. Х конференции «Нейроиммунология». — СПб., 2001. - С. 119-121
7. Кольман Я., Рём К.Г. Наглядная биохимия. — М. : Мир, 2000. - 469 с.
8. Ливанов Г.А. Использование метаболического антиоксиданта Цитофлавина в коррекции гипоксии и её последствий при тяжёлых формах отравлений нейротропными ядами // Вестник интенсивной терапии. — 2009. — № 1. — С. 60 — 63.
9. Лукьянова Л.Д. Современные представления о биоэнергетических механизмах адаптации к гипоксии // Hyp. Med. J. — 2002. — T. 10, № 3 — 4. — C. 30 — 43.
10. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбуль-кин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков. — СПб. : Интермедика, 1999. — Т. 1. — 329 с.
11. Нарциссов Р.П., Петричук С.В., Духова З.Н. Цитохимическая экспертиза качества жизни — вчера, сегодня, завтра // Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. — Пущино, 1997. — С. 155—165
12. Павлова Т.К. Комплексная профилактика и лечение полиорганной недостаточности у пациентов с инфекционным эндокардитом : автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Н. Новгород,
2006. — 21 с.
13. Розенфельд А. Д. Регуляция сукцинатом вклада митохондрий в поддержание рН при АТФ-азных нагрузках : автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1983. — 21 с.
14. Румянцева С.А., Болевич С.Б., Силина Е.В., Федин А.И. Антиоксидантная терапия геморрагического инсульта. — М. : Медицинская книга,
2007. — 69 с.
15. Силина Е.В., Румянцева С.А. Коррекция оксидантного стресса при внутримозговых кровоизлияниях метаболическим церебопротектором Цитофлавином // Вестник интенсивной терапии. — 2006. — № 2. — С. 82 — 88.
16. Скворцова В.И., Ефремова Н.В., Шама-лов Н.А. и др. Церебральная ишемия и нейропротекция // Медицина: Инсульт. — 2006. — № 2 (13). — С. 35 — 42.
17. Суслина З.А. Ишемический инсульт: принципы лечения в острейшем периоде // Альманах № 1. Академия инсульта. — 2006. — С. 22 — 44.
18. Федин А.И., Румянцева С.А., Кузнецов О.Р. и др. Антиоксидантная и энергопротекторная терапия ишемического инсульта: метод. пособие. — М.,
2004. — 48 с.
19. Федин А.И., Румянцева С.А., Кузнецов О.Р. и др. Эффективность нейрометаболического протектора Цитофлавина при инфарктах мозга // Вестник Санкт-Петербургской государственной
медицинской академии им. И.И. Мечникова. —
2005. — № 1. — С. 13 — 19.
20. Kalkan S., Aygoren O., Akgun A., Do adenosine receptors play a role in amithriptyline-induced CV toxicity in rats? // J. Toxicol. Clin. Toxcol. — 2004. — № 42 (7). — Р. 945 — 954
21. Kendell S. et al. Principles of neural sciences // Appleton & Lange. — 2000. — 1134 p
22. Kramer K.M., Haber J.E. New telomeres in yeast are initiated with a highly selected subset. — 1993. - P. 89-93.
23. Pentel P., Wananukul W., Scarlett W. NO contributes to deziperamine — induced hypotension in rats. // Hum. Exp. Toxicol. — 1996. — Vol. 15. — P. 320 — 328.
Сведения об авторах
Маркевич Павел Сергеевич - начальник хирургического отделения филиала № 3 ФГУ 321 ОВКГ, старший лейтенант медицинской службы (670040, г Улан-Удэ, ул. Жукова, 55; тел.: 8 (924) 653-99-45; e-mail: markiz_2001@mail.ru).
Даниленко Сергей Викторович - ординатор отделения рентген-хирургии Республиканской клинической больницы им. Н.А. Семашко (6700013, г. Улан-Удэ, ул. Жердева, д. 40, кв. 55; тел.: 8 (924) 457-70-76; e-mail: dooctor@yandex.ru). Янкин Алексей Владимирович - начальник медицинской части филиала № 3 ФГУ 321 ОвКг, капитан медицинской службы (670047, г Улан-Удэ, ул. Боевая, 5; тел.: 8 (983) 530-37-01; e-mail: a.yanckin@mail.ru).
Плеханов Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии Бурятского государственного университета, ведущий научный сотрудник Бурятского филиала Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН (670002, г Улан-Удэ, ул. Комсомольская, 1Б; тел.: 8 (3012) 55-11-61, 8 (3012) 65-60-76; e-mail: plehanov.a@mail.ru).
