CC BY
72
УДК 547.491.4 (661.664.5)
Д.В. Гайдаренко, М.Ю. Шарипов,* А.О. Терентьев
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20 , корп. 2 * e-mail: g.darya.v@gmail.com
ТИОЦИАНИРОВАНИЕ р-ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Рассмотрены основные методы получения тиоцианатов из 1,3 -дикарбонильных соединений. Общая процедура синтеза включает использование системы окислитель - тиоцианирующий агент. Приведен механизм процесса тиоцианирования дикарбонильных соединений.
Ключевые слова: Р-дикарбонильные соединения; тиоцианирование
В последние десятилетия тиоцианаты привлекают большое внимание исследователей в различных областях химии. Тиоцианаты играют значительную роль в органическом синтезе, так как на их основе осуществляется производство лекарственных препаратов, пестицидов и других соединений, обладающих биологической активностью. Например, одним из известных противовоспалительных средств, получаемых на основе тиоцианатов, является фенилбутазон (рис 1.), а именно 1,2-дифенил-3,5-диокосо-4-н-бутил-пиразолидин со структурной формулой:
Рис.1 Фенилбутазон
Фенилбутазон оказывает жаропонижающее, противовоспалительное и болеутоляющее действие. Но его эффективность считается недостаточной. В поисках соединений, которые имеют, по меньшей мере, такую же или более высокую эффективность, но с меньшим количеством побочных эффектов, обнаружено, что 1,2-дифенил-3,5-диоксо-4-(алкил/арил)-4-тиоцианато-пиразолидин (рис.2), имеющий структурную формулу:
ск
р
O^^T^SCN R
Рис.2 R = H, CH3, i-C3H7, n-C4H9 или Ph
и его производные (рис. 3), имеющие структурную формулу:
о" 7- s
R ^NH2 О
Рис. 3
в той же дозе показывают значительно более сильный противовоспалительный эффект, чем фенилбутазон.1
Инсектицидная и фунгицидная активность тиоцианатов объясняется, по-видимому, восставновлением тиоцианатов в организме насекомого (гриба) с получением циановодорода2 (Схема 1):
[Н]
К-БСМ -- К-БН + НСМ
Схема 1. Восстановление тиоцианата в организме насекомого (гриба) с образованием циановодорода. Циановодород получается и при реакции тиоцианатов с тиолами, которая может протекать в организме (Схема 2):
RSCN + R'SH
RSSR' + HCN
Схема 2. Альтернативная схема образования циановодорода в организме насекомого (гриба).
В организме млекопитающих реализуются схожие механизмы образования синильной кислоты, которая, связываясь ионом железа в метгемоглобине, блокирует его восстановление до гемоглобина, и наступает кислородное голодание.
Обнаружено, что тиоцианатная группа является фармакофорным фрагментом в природных противораковых соединениях, полученных дегликозилированием
глюкозинолатов, выделенных из овощей семейства крестоцветных.
Направленное а-тиоцианирование является важной реакцией образования связи углерод -гетероатом в органическом синтезе. Тиоцианаты, полученные из карбонильных и 1,3-дикарбонильных соединений, являются
интермедиатами в синтезе серосодержащих гетероциклов3 (триазолов, тиазолидинов, циклических тиомочевин), некоторые из которых проявляют гербицидную активность. Подобные тиоцианаты обладают широким спектром биологической активности: противоопухолевая, инсектицидная, антиастматическая, они являются ингибиторами ДНК-топоизомеразы.
Однако, в литературе представлено не так много сообщений, посвященных методам тиоцианирования Р-дикарбонильных соединений.
Первые серии стабильных 2-тиоцианатиндан-1,3-дионов 1 были получены и охарактеризованы Hantzsch А.4 еще в 1887 году, тогда как попытки получить этил-2-тиоцианатацетоацетат 2 и 3-тиоцианатпентан-2,4-дион 3 потерпели неудачу.
Аг SCN
L» и и и
SCN 2
SCN 3
В 1994 году Atkins E.F.5 и его коллеги
исследовали реакции диэтилхлормалоната 4 и
этил-2-хлор-2-метилацетоацетата 5 с тиоцианатом
натрия или аммония в этаноле, и получили
ожидаемые тиоцианаты 6 и 7 (Схема 3).
о о оо
.11. NaSCN, ЕЮН
U и
NH4SCN, ЕЮН
Схема 3.
и и / RHN
При тех же условиях метил-2-хлорацетоацетат
8, этил-2-хлорацетоацетат 9 и 3-хлорпентан-2,4-
дион 3 реагируют с образованием, в каждом
случае, одного основного продукта и четырех
побочных продуктов, ни один из которых не
является тиоцианатом.
о о
"сг
С1 8 .
Спектроскопический анализ показал, что продукты имеют 4,5-дизамещенную 2-аминотиазольную структуру 10, которая имеет таутомерный Р-дикарбонил-а-тио заместитель при С-4 атоме.
о
\ к /} N42 ■ ■
Cl а Cl о
о О ю он о
Использование органических соединений гипервалентного йода для а-функционализации дикарбонильных соединений было тщательно исследовано и рассмотрено Prakash O. и его коллегами.6 Они провели тиоцианирование а-замещенных Р-дикетонов. Ацетилацетон 11а при взаимодействии с системой:
PhICl2/Pb(SCN)2/CH2Cl2 образует 3-
тиоцианопентан-2,4-дион 12а в виде продолговатых светло-желтых кристаллов с температурой плавления 79-80 С, с выходом 85% (Схема 4).
и и
system i
R
11a-d
W VJ
lin
SCN 12a-d
System i: PhlCI2, Pb(SCN)2, CH2CI2 a: R--Me R2=Me, R=H b: R^Me, R2=Me, R=Me c: R,=Ph. R2=Me, R=H d: R,=Ph, R2=Ph, R=H
Схема 4. Тиоцианирование Р-дикетонов в присутствии системы: PhICh/Pb(SCN)2/CH2Ch.
При тех же условиях проходит а-тиоцианирование бензоилацетона 11с и дибензоилметана 11d. Однако, продукты реакции не были выделены в чистом виде, из-за их быстрого разложения. Интересно, что продукт 12d, выделенный в виде бледно -желтых кристаллов с т.пл. 66-67 С, оказался достаточно стабильным.
В попытке усовершенствовать процедуру эксперимента и избежать использования токсичного и дорогого тиоцианата свинца, Prakash O. предложил альтернативную систему реагентов: (дихлорйод)бензол - тиоцианат калия в дихлорметане.7 С использованием данной системы, целевые 2-арил-2-тиоцианоиндан-1,3-дионы 14 (Схема 5) получаются с выходами 8590%.
о о
^^Л system ii ^t^Jl R
ССр —- СцН-
о о
13 14
Схема 5. Тиоцианирование арилиндандионов в присутствии системы: PhICh/KSCN /CH2CI2.
Kumar A. с коллегами предложили эффективный и селективный метод а-тиоцианирования дикарбонильных соединений тиоцинатом аммония или калия с использованием персульфата калия (PPDS) и меди (II) в качестве окисляющего агента в водном ацетонитриле (MeCN - H2O, 7:3) (Схема 6).8
K2S2Q8 - Си (II) NH4SCN " aq MeCN
Схема 6. Тиоцианирование дикетонов в присутствии K2S2O8-Cu(II)
Персульфат ион используется во многих органических реакциях в присутствии ацетатов металлов, таких как кобальт (III), медь и железо. Реакции, включающие эти ионы, обычно идут медленно (в данном случае около 5 часов) при комнатной температуре. В отсутствии ионов металлов тиоцианирование Р-дикарбонильных соединений становится менее эффективным. Поэтому была использована смесь: персульфат калия - сульфат меди (II). Реакции с такой системой имеет большую скорость по сравнению с реакцией, в которой используют только персульфат. Присутствие меди (II) может увеличивать скорость разложения персульфата на радикал-анионы. Выходы целевых тиоцианатов при использовании данной системы не превышают
70%.
Bhalerao D.S. и Akamanchi K.G. предложили использовать бромдиметилсульфоний бромид (BDMS) для тиоцианирования Р-дикарбонильных
" 9
соединений. 9
R.0 ^О
О О О О
^Д^Д^ NH4SCN, BDMS
MeCN, 10 min
SCN
Схема 7.
и и
Реакция BDMS с ацетилацетоном в ацетонитриле позволяет получить 3-тиоцианатопентан-2,4-дион, с выходом 96% уже через 10 минут (Схема 7). Будучи сравнительно нестабильным соединением, наблюдается разложение целевого тиоцианата при комнатной температуре. В тех же условиях с трудом проходит тиоцианирование бензоилацетона 11с, этилацетоацетата 15 и этилбезоилацетата 16, однако целевые продукты реакции быстро разлагаются. а-Замещенные дикарбонильные соединения 17 и 18 реагируют с тиоцианатом аммония в присутствии BDMS с образованием не енолизируемых устойчивых кристаллических веществ с выходами 90 и 92% соответственно.
оо оо оо оо
^Л» рМое PhA^OH
1S 16 17 18
Chaskar A.C.10 с коллегами предложили метод тиоцианирования дикарбонильных соединений с использованием каталитических количеств гетерополикислот (НРА) (Таблица 1).
НРА не только окисляет тиоцианат аммония до тиоцианогена (SCN)2, но также енолизирует карбонильную группу с получением целевого тиоцианата. По окончании реакции катализатор восстанавливается фильтрованием.
Для описанных методов тиоцианирования характерен электрофильный механизм.
Впервые электрофильный механизм был предложен Kaufmann H. для системы Cu(SCN)2/Cl2.11 Было обнаружено, что димер -тиоцианоген (SCN)2 существует в реакционной среде и в сочетании с хлором является окислительным агентом S-S связи тиоцианогена, поляризуемой для образования положительного заряда на одном из атомов серы в виде тиоцианатхлорида (Схема 8). Следует отметить, что димер - тиоцианоген был открыт впервые Söderbäck E. в 1919 году.12
2Cu(SCN)2 -2CuSCN + (SCN)2
(SCN)2 + Cl2 -► ClSCN
Схема 8. Образование тиоционатного нуклеофила.
Таблица 41. Тиоцианирование дикарбонильных соединений в присутствии гетерополикислот.
тиоцианирования показывает, что тиоцианоген является ключевым соединением (электрофилом) в процессе роданирования. Например, дихлориодбензол претерпевает обмен лигандами в ходе начальной нуклеофильной атаки тиоцианат аниона, далее образуется интермедиат, разлагающийся с получением тиоцианогена (Схема 9).
-2КС1 .ры РЫС12 + 2К80Ч -► РЫ(ЗС^)2 -— (8Ш)2
Схема 9. Обмен лигандами при образовании тиоцианогена.
Несмотря на достаточно долгую историю развития химии тиоцианатов, в настоящее время тиоцианирование а-замещенных Р-
дикарбонильных соединений осуществлено на примере нескольких соединений, что говорит об ограничении применения существующих методов, в частности, по структуре исходного субстрата. Поэтому остается открытым вопрос разработки метода тиоцианирования применимого к различным по структуре а-замещенным Р-дикарбонильным соединениям.
Субстрат Продукт Время, мин Выход, %
О о о о ДА SCN 45 65
А o^Y^o SCN 45 60
о сУх О MEKAÖ 40 70
Обзор существующих механизмов
Гайдаренко Дарья Валерьевна студентка 5 курса кафедры химии и технологи органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Шарипов Михаил Юрьевич аспирант кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Терентьев Александр Олегович д.х.н., профессор кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва; в.н.с. ИОХРАН им. Н.Д. Зелинского, Россия, Москва
Литература
9. Pat. # 2022712 Bundesrepublik Deutschland, 25.11.1971
10. Мельников Н.Н., Пестициды. Химия, технология и применение. // М.: Химия. 1987. С. 712.
11. Nikiforov T.T., Connolly B.A., Straightforward preparation and use in oligodeoxynucleotide. Synthesis of 5'-O-(4,4'-dimetoxytrityl)-4-[S-(2-cyanoethyl)]-thiothymidine. // Tetrahedron Letters. 1992. Vol. 33. № 17. P. 2379-2382.
12. Hantzsch A., Weber J.H., Über Verbindungen des Thiasols (Pyridins der Thiophenreihe). // Chem. Ber. 1887. Vol. 20. P. 3118-3132.
13. Atkins E. F., Dabbs S., Pseudohalogen Chemistry XI. Some aspects of the chemistry of a-thiocyanato-ß-dicarbonyl compounds. // Tetrahedron. 1994. Vol. 50. P. 7253-7264.
14. Prakash O., Kaur H., Batra H., Rani N., a-Thiocyanation of carbonyl and ß-dicarbonil compounds using (dichloroiodo)benzene - lead(II) thiocyanate. // Journal of Organic Chemistry. 2001. Vol. 66. P. 20192023.
15. Prakash O., Kaur H., Pundeer R., An improved iodine (III) mediated method for thiocyanation of 2-arylindan-1,3-diones, phenols, and anilines. // Synthetic Communication. 2003. Vol. 33. № 23. P. 40374042.
16. Kumar A., Ahamd P., Maurya R.A., Direct a-thiocyanation of carbonyl and ß-dicarbonyl compounds using potassium peroxydisulfate-copper (II). // Tetrahedron Letters. 2007. Vol. 48. P. 1399-1401.
17. Bhalerao D.S., Akamanchi K.G., Mild and efficient method for a-thiocyanation of ketones and ß-dicarbonyl compounds using bromodimetylsulfonium bromide - ammonium thiocyanate. // Synthetic Communications. 2010. Vol. 40. P. 799-807.
18. Chaskar A.C., Yadav A.A., Langi B.P., Heteropoly acids as heterogeneous and reusable catalyst for a-thiocyanation of ketones. // Synthetic Communication. 2010. Vol. 40. P. 2850-2856.
19. Kaufmann H.P., Külchler K.A., Eine weitere neue Methode zur Rhodanierung organischer Verbindungen. // European Journal of Inorganic Chemistry. 1934. Vol.67. P. 944-948.
20. Söderbäck E., Studien über das freie Rhodan. // Liebigs Annalen der Chemie.1919. Vol. 419. P. 217322.
Gaidarenko Darya Valer'evna, Sharipov Mikhail Yuryevich,* Terent'ev Alexander Olegovich
N.D.Zelinsky Institute of Organic Chemistry Russian Academy of Science, Moscow, Russia.
D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia.
* e-mail: g.darya.v@gmail.com
THIOCYANATION OF ß-DICARBONYL COMPOUNDS
Abstract
Methods for thiocyanation of 1,3-dicarbonyl compounds are discussed. The general procedure of synthesis involves
oxidant - thiocyanation agent system. The mechanism of thiocyanation of dicarbonyl compounds is also reported.
Key words: ß-dicarbonyl compounds; thiocyanation
