CC BY
23
СТРУКТУРА ВЕЩЕСТВА И ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
УДК 542.91:1'128'118
Л. А. Альметкина, И. С. Низамов, П. А. Гуревич
ТИОФОСФОРИЛИРОВАНИЕ МЕНТОЛА И ДИМЕТИЛТАРТРАТА
Ключевые слова: 1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид, ментол, тартрат, оптическая активность, бактерицидная
активность.
Получены новые оптически активные, рацемические арилдитиофосфоновые и бис(арилдитиофосфоновые) О,Б-кислоты. Изучены состав и строение полученных веществ. Подтверждено, что в результате тиофосфорилирования Б-(+)-ментола и Ь-(+)-диметилтартратарацемизация не наблюдается.
Keywords: 1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide, menthol, tartrate, optical activity, bactericidal activity.
New optically active, racemic aryldithiophosphonic and bis(aryldithiophosphonic) O,S-acids have been synthesized. The composition and structure of these obtained compounds were studied. Tiophosphorilation of D-(+)-menthol and L-(+)-dimethyl tartrate doesn result to the racemization.
Введение
Одним из направлений в химии элементоорганических соединений является обширная и динамически развивающаяся химия фосфорорганических соединений (ФОС), характеризующиеся многообразием структур, огромным значением их в биохимических процессах. Немаловажную роль в развитии ФОС имеет их практическая значимость, в первую очередь в качестве физиологически активных веществ. Поэтому интенсивное развитие получили новые направления ФОС, в том числе химия тиопроизводных кислот трех- и пятивалентного фосфора которые являются универсальными реагентами и могут быть использованы в тонком органическом и элементоорганическом синтезе для введения целого ряда функциональных групп в сложные молекулы. Некоторые органические тиопроизводные кислот фосфора могут быть использованы в качестве лекарственных средствах биорегуляторного типа, содержащих фосфор в качестве биогенного элемента, а на основе фосфорпроизводных изопреноидов могут быть получены практически полезные вещества для фармацевтической и парфюмерной
промышленности [1-8].
Объектами наших исследований в реакциях тиофосфорилирования стали природные хиральные одно- и двухосновные спирты и их производные, такие как 0-(-)-ментол, 0£-(+)-ментол и ^(+)-диметилтартрат, содержащие несколько
асимметрических атомов углерода и обладающие оптической активностью, а в качестве дериватизирующих агентов перечисленных нерацемических природных спиртов - 1,3-дитиа-2.4-дифосфетан-2,4-дисульфиды, содержащие
прохиральные атомы фосфора. Ранее для определения энантиомерного и диастереомерного избытка изопреноидных спиртов с хиральными центрами методом спектроскопии ЯМР 31Р был использован тетрафосфордекасульфид [9, 10].
Нами были получены новые оптически активные, рацемические арилфосфонодитиовые и бис(арилфосфонодитиовые) О^-кислоты,
обладающие бактерицидной активностью.
Экспериментальная часть
ИК-спектры были получены на Фурье-спектрометре Bruker Vector 22 (КВг). Спектры ЯМР :Н записаны на спектрометре Bruker Avance-600 (600 МГц) в CDCl3: спектры ЯМР 31Р - на приборе Bruker СХР-100 (36,5 МГц) относительно внешнего стандарта (85%-ная Н3РО4). Масс-спектры зарегистрированы на масс-спектрометре TRACE MS Finnigan MAT (70 эВ, прямой ввод). Величину [а]22с определяли на поляриметре Perkin Elmer 341 (X 589 нм, натрий-галогеновая лампа).
(1^,2^,55)-(+)-0-(2-1-метилэтил-5-метил-циклогексил)-3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидроксифе-нилфосфонодитиовая 0,S-кислота 3(a). Была получена по методике описанной в [11]. К раствору 1,0 г (6,4 ммоль) 0-(+)-ментола 2(a) в 40 мл безводного хлороформа при 20 °С в токе сухого аргона при перемешивании добавляли порциями 2,0 г (3,8 ммоль) 2,4-бис(3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидроксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид 1(a). Смесь перемешивали 1 ч при 50°С и после охлаждения до комнатной температуры (20°С) фильтровали, из фильтрата упаривали растворитель при пониженном давлении (0,5 мм рт. ст.) при 40 °С в течение 1 ч, затем продолжали упаривание в вакууме (0,02 мм рт. ст.) при 40 °С в течение еще 1 ч. В остатке получено 2,9 г (97%) кислоты 3(a) в виде густого масла. [а]22с +32,4° (с 1,0, СбИб). ИК-спектр (жидкая пленка, v, см-1): 3065 сл, 3039 сл v (=С-Н, Аг); 2955 с, 2927 с, 2868 ср 5 (СН3 as, s; СН2 as, s); 2546 сл v (S-H, своб.); 2441 сл v (S-H, связ.); 1583 с, 1488 с v (С=С, Аг); 1455 ср 5 (СН3 as); 1370 ср 5 (СН3 s); 1111 с v [(Р)О-С]; 979 о.с.ш v (О-С); 692 с v (P=S); 540 ср v (P-S). Спектр ЯМР 1H, 5, м.д., (J, Гц): 0,86 (д, 3Н, СН3СН, 3JHH 6,6); 0,94 и 0,96 [два д, 6Н, (СН3)2СН, 3JHH 6,6]; 1,12 [м, 1Н, (СН3)2СН-СН]; 1,23 (м, 1Н, СН3СН цикл.);
1,49 [с, 18Н, (СН3)3С, Аг]; 1,58 (м, 2Н, СН3СНСН2СН2 цикл., 3JHH 6,6); 1,47 (м, 1Н, РОСНСНН-а цикл.); 1,74 (м, 2Н, РОСНСНСН2
цикл., 3JHH 7,0); 2,11 (м, 1Н, РОСНСН цикл., 3Jhh
7.0); 2,44 (м, 1Н, РОСНСНН-е); 3,77 (уш. м, 1Н, S-H); 4,70 (д.д.т, 1Н, РОСН цикл., 3JHH 6,6, 3JPH 8,1); 7,03 (д.д, 2Н, 3,5-СбШО, 3Jhh 7,0); 7,09 (д.д. 2Н, 3,5-С6ЬР, 3Jhh 7,7, 4Jph 1,1); 7,2 (д.д, 1H, 4-СбИО, 3Jhh 7,3, 4JPH 1,1); 7,41 (м, 2Н, 3,5-^1420, 3JHH 7,3, 3JPH
1.1); 7,96 (д.д, 2Н, 2,6-С6Н2Р, 3JHH 8,8, 3JPH 14,7). Спектр ЯМР 31Р (СНС13) 5р, м.д.: 86,0. Масс-спектр (ЭУ), m/z (¡отн, %): 456,5 [М]+ (1). Найдено, %: С 62,96; Н 8,93; Р 6,50; S 14,19, C24H41O2PS2. Вычислено, %: С 63,12; Н 9,05; Р 6,78; S 14,04, М 456,7.
(1^,2^,55)-(+)-0-(2-1-метилэтил-5-метил-циклогексил)-4-феноксифенилфосфонодитиовая О.^-кислота 3(b) получена аналогично 3 (а). Выход 94%, [a]22D +353,5° (с 1,0, C6H6). ИК-спектр (жидкая пленка, v, см-1): 3065 сл, 3039 сл v (=С-Н, Ar); 2955 с, 2927 с, 2868 ср 5 (СН3 as, s; СН2 as, s); 2546 сл v (S-H, своб.); 2441 сл v (S-H, связ.); 1583 с, 1488 с v (С=С, Аг); 1455 ср 5 (СН3 as); 1370 ср 5 (СН3 s); 1111 с v [(Р)О-С]; 979 о.с.ш v (О-С); 692 с v (P=S); 540 ср v (P-S). Спектр ЯМР 1H, 5, м.д., (J, Гц): 0,86 (д, 3Н, СН3СН, 3JHH 6,6); 0,94 и 0,96 [два д, 6Н, (С^ЪСНГ3./,,,, 6,6]; 1,12 [м, 1Н, (СН3)2СН-СН]; 1,23 (м, 1Н, СН3СН цикл.); 1,48-1,58 (м, 2Н, СН3СНСН2СН2 цикл., 3JHH 6,6); 1,47 (м, 1Н, РОСНСНН-а цикл.); 1,74 (м, 2Н, РОСНСНСН2 цикл., 3JHH 7,0); 2,11 (м, 1Н, РОСНСН цикл., 3JHH 7,0); 2,44 (м, 1Н, РОСНСНН-е); 3,77 (уш. м, 1Н, S-H); 4,70 (д.д.т, 1Н, РОСН цикл., 3JHH 6,6, 3JPH 8,1); 7,03 (д.д, 2Н, 3,5-С6ЬО, 3J,h 7,0); 7,09 (д.д. 2Н, 3,5-СбЬР, 3Jhh 7,7, 4Jph 1,1); 7,2 (д.д, 1H, 4-СбИО, 3J,h 7.3); 7,41 (м, 2Н, 3,5-С6Н20, 3J,, 7,3, 3JPH 1,1); 7,96 (д.д, 2Н, 2,6-С6Н^Р, 3Jhh 8,8, 3JPH 14,7). Спектр ЯМР 31Р (СНС13) 5р, м.д.: 83,5. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн, %): 420,5 [М]+ (2). Найдено, %: С 62,52; Н 6,92; Р 7,38; S 15,44, C22H29O2PS2. Вычислено, %: С 62,83; Н 6,95; Р 7,36; S 15,25, М 420,6.
(+)-0-(2-1-метилэтил-5-метилциклогексил)-3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидроксифенилфосфоно-дитиовая 0,5-кислота 3(с) получена аналогично 3 (а) на основе DL-метанола с выходом 92 %. Спектральные характеристики ИК- и ЯМР 1Н-спектров веществ 3(а), 3(b) и 3(с) идентичны. Спектр ЯМР 31Р (С6Н6) 5р, м.д.: 86,1. Найдено, %: С 63,33; Н 9,24; Р 6,9; S 14,43, C24H41O2PS2. Вычислено, %: С 63,12; Н 9,05; Р 6,78; S 14,04.
0,0'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диоксо)бутан -2,3-диил]-2,3-бис(3,5-1,1 -диметилэтил-4-гидрокси-фенилфосфонодитиовая) 0,5-кислота 6. К раствору 2,1 г (11,8 ммоль) £-(+)-диметилтартрата 5 в 20 мл безводного бензола и 20 мл хлороформа при 20 °С в токе сухого аргона при перемешивании прибавляли порциями 7,0 г (11,7 ммоль) 2,4-бис(3.5-ди-2,2-диметилэтил-4-гидроксифенил)-1,3-дитиа-2,4 -дифосфетан-2,4-дисульфида 1(a). Смесь нагревали 1 ч при 50 °С и выдерживали ~12 ч при 20 °С, затем смесь фильтровали, фильтрат упаривали 1 ч в вакууме (0,5 мм рт. ст.) при 40 °С и 1 ч в вакууме
(0,02 мм рт. ст.) при 40 °С. В остатке получено 9,0 г (99%) кислоты 6 в виде густого масла, [а]22с -13,6° (с 1,0, C6H6). ИК-спектр (жидкая пленка, V, см-1): 3446 V (Э-Н, Ar); 2950 ср V (СН3 аз, 8; СН); 2550 сл. ш V (Б-Н); 1742 с V (Э-С=Э); 1560 с, 1518 с V (С=С, Ar); 1430 ср 5 (СН3 аз); 1144 с V [(Р)О-С]; 976 с, 957 с V (О-С); 684 ср V (P=S); 618 ср V (Р-Б). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., V, Гц): 1,47 и 1,48 [два с, 36Н, СН3С, Аг]; 3,68 и 3,71 (два с, 6Н, СН3 Э); 5,70 (м, 2Н, БН) 5,84 и 5,85 (два д, 2Н, РЭСН-СНЭР, %Н 16,5); 7,90 (д, 4Н, 2,6-С6Н^Р, %Н 16,5). Спектр ЯМР 31Р (СбНб) 5р, м.д.: 94,3. Масс-спектр (ЭУ), ш/г (Т^, %): 778,5 [М]+ (5). Найдено, %: С 52,13; Н 6,88; Р 7,76; Б 16,23, С34Н52Э8Р2Б4. Вычислено, %: С 52,42; Н 6,73; Р 7,95; Б 16,47.
Обсуждение результатов
Взаимодействием 2,4-диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидов 1(а,Ь) с 0-(+)-ментолом 2(а) в безводном хлороформе или безводном бензоле при 50 °С в течение 1 ч получены (15,2Я,55)-(+)-0-(2-1-метитэтил-5-метилциклогексил)арилфосфонодитиовые 0,5-кислоты 3(а,Ь) с 94-97% выходом (рис. 1).
Рис. 1 - Схема взаимодействия 2,4-диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидов 1(а,Ь) с й-(+)-ментолом 2(а)
Фосфонодитиовые 0,5-кислоты 3(а,Ь) можно рассматривать как продукты «внедрения» мономерных фрагментов 2,4-диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидов 1(а,Ь) обшей формулы АгРБ2 по связи Н-О спирта 2(а). Параметры ИК, ЯМР 1Н и 31Р и масс-спектров соединений 3(а,Ь), подтверждающие их дитиофосфонатное строение, представлены в экспериментальной части. В спектрах ЯМР 31Р в СНС13 кислот 3(а) и 3(Ь) имеются синглетные сигналы при 5р 86,0 и 83,5 м.д. соответственно, что характерно для фосфонодитиовых 0,5-кислот [10]. Рацемизация в результате реакции тиофосфорилирования 0-(+)-ментола 2(а) не происходит. Кислота 3(а) имеет угол оптического вращения [а]22с +32.4° (с 1,0, СбН6), тогда как кислоте 3(Ь) соответствует несколько больший угол [а]22с +33,5° (с 1,0, СбН6). Оптическая активность кислот 3(а,Ь) обусловлена хиральностью атомов углерода ментильного заместителя. Несмотря на то, что четырехкоординированный атом фосфора в кислотах 3(а,Ь) является асимметрическим, диастереомеры не образуются благодаря прототропному 1,3-смещению в триаде гетероатомов Н-Б-Р=Б, что приводит к
вырождению теоретически возможных
диастереомеров.
Реакция 2,4-диарил-1,3-дитиа-2.4-
дифосфетан-2,4-дисульфидов с 0-(+)-ментолом открывает пуль к оптически активным фосфонодитиовым 0,5-кислотам с потенциальной биологической активностью. Однако в ряде случаев рацемические фосфорорганические соединения практически не уступают по биологической активности индивидуальным изомерам. Поэтому нами на основе 0£-ментола 2 (Ь) синтезирована рацемическая 0-(2-1-метилэтл-5-метил-
циклогексил)-3,5-ди-2,2-диметилэтил-4-гидрокси-фенилфосфонодитиовая 0,5-кислота 3(с), параметры ИК- и ЯМР :И-спектров которой идентичны данным 0-(+)-изомера 3(а) (рис. 2).
Ai'-P^ )P-Ar
1(f)
2(b)
О-Р,
,SH "Ai-
3(c)
Аг = НО-^> (Ь, 3-е)
Рис. 2 - Схема взаимодействия 2,4-диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидов 1(а) с DL-ментолом 2(Ь)
Ранее реакциями 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2.4-дисульфидов с гликолями [29-31] были синтезированы бисфосфонодитиовые кислоты с двумя терминальными фрагментами 8=Р-8И. В развитие этих исследований мы получили 0,0'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диоксо)бутан-2,3-диил]-2,3-6ис(3,5-ди-2,2-диметалэтал-4-гидроксифенилфосфо-нодитиовую) 0,5-кислоту 6 при нагревании смеси 1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида 1(а) с L-(+)-диметилтартратом 5 при 50 °С в течение 1 ч (рис. 3).
В спектре ЯМР 31Р в бензоле кислоты 6 присутствует синглетный сигнал при 5р 94,3 м.д. Угол оптического вращения [а]22с кислоты 6 составляет -13,6° (с 1,0, С6Н6).
Предложенные подходы к синтезу оптически активных и рацемических арилфосфонодитиовых и бис(арилфосфоно-дитиовых) 0,5-кислот предоставили возможность провести среди них поиск веществ, обладающих биологической активностью, что будет отражено в последующих работах.
Выводы
4-Диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфиды взаимодействуют с 0-(+)-ментолом и £-(+)-диметилтартратом с образованием оптически активных арилфосфонодитиовых 0,5-кислот. В результате тиофосфорилирования 0-(+)-ментола 2(a) и £-(+)-диметилтартрата 5 рацемизация не наблюдается.
Литература
1. В.Д. Колесник. Автореф. дисс. канд. хим. наук, Новосибирск, 2002. 19 с.
2. Т.Б. Хлебникова. Автореф. дисс. канд. хим. наук. Пермь, 2003. 20 с.
3. D.Q. Shi, H.Q. Huang, R.Y. Chen, Phosphorus, Sulfur, Silicon, 177, 665-670 (2002).
4. I. Zgani, C. Menut , M. Seman, V. Gallois, V. Laffont, J. Liautard, J.-P. Liautard, M. Criton, J.-L. Montera, Journal of Medicmal Chemistry, 47, 8, 4600-4612 (2004).
5. M.K. Kim, T.S. Kleckley, A.J. Wiemer, S.A. Holstein, R.J. Hohl, D.F. Wiemer, Journal of Organic Chemistry, 69, 24, 8186-8193 (2004).
6. F. Minutolo, S. Bertmi, L. Betti, R. Danessi, G. Gervasi, G. Giannaccini, A. Martinelli, A.M. Papini, E. Peroni, G. Placanica, S. Rapposelli, Т. Tuccinardi, M. Macchia, Chemistry and Medicmal Chemistry, 1, 2, 218-224 (2006).
7. I. Zgani, C. Menut, J.-L. Montero Heteroatom Chemistry, 13, 7 654-661 (2002).
8. Ш.А.Фаттахов, О.В.Воскресенская, Р.И.Тарасова, М.Б.Газизов, Р.З.Мусин. Вестник Казанского технологического университета, 6, 20-28 (2010)
9. В.А. Альфонсов, Г.Г. Гарифзянова, М.Н. Димухаметов, А.А. Бредихин, Журнал общей химии, 68, 3, 517 (1998).
10. B.L. Feringa, Journal of Chemical Society, Chemical Communications, 9, 695-696 (1987).
11. JI.A. Апьметкина, И.С. Низамов, А.В. Софронов и др., Химия растит, сырья, 4, 57-64 (2011).
Рис. 3 - Схема взаимодействия L-(+)-диметилтартрата 5 с 2,4-диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидом 1(а)
© Л. А. Альметкина - канд. хим. наук, доц. каф. физической и коллоидной химии КНИГУ, almru@mail.ru; И. С. Низамов - д-р хим. наук, проф. каф. высокомолекулярных и элементоорганических соединений КФУ, isnizamov@mail.ru; П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КНИГУ, petr_gurevich@mail.ru.
