ТИАПРИД Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

ле».

Нарушения функционального состояния печени под действием «гидразона» не наблюдали. Активность АлАТ и АсАТ в сыворотке крови не изменялась.

Воздействие «гидразона» в течение месяца в максимальной дозе вызывало изменения функционального состояния почек. Увеличивалось содержание в моче белка (опыт: 6,0±0,6 мг/мл, контроль: 3,9±0,2 мг/мл, р > 0,05), хлоридов (опыт: 104,1+7,2 мМ, контроль: 31,5+10,7 мМ, р > 0,05) и мочевины (опыт: 125,3+9,9 мМ, контроль: 85,6+3,7 мМ, р > 0,05). Содержание мочевины в крови не изменялось.

Пороговая доза «гидразона» в подостром эксперименте установлена на уровне 25 мг/кг по влиянию на функциональное состояние нервной системы и почек. На ее основании были рассчитаны максимально недействующая доза и максимально недействующая концентрация (МНК) «гидразона», которые составили соответственно 1,66 мг/кг и 33,2 мг/л.

Острое ингаляционное воздействие «гидразо-на» изучали на крысах самках массой тела 190210 г в концентрациях 29,24+5,32 и 104,04+13,47 мг/м3 .

Для оценки токсического действия «гидразона» использовали следующие физиологические тесты: ректальная температура, СПП, частота дыхания. Поведенческие реакции оценивали в тестах «открытое поле» и «норковый рефлекс». На 2-е сутки после ингаляции в периферической крови измеряли: концентрацию гемоглобина, количество лейкоцитов и эритроцитов.

При биохимическом обследовании животных использовали адекватные методы, выбранные с учетом возможного влияния вещества на функцию печени: в сыворотке крови определяли содержание глюкозы, холестерина, общего белка, активность АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и функцию почек: в плазме крови измеряли уровень мочевины, натрия, калия, кальция; определяли величину спонтанного суточного диуреза после водной нагрузки и уровень натрия, калия, кальция и мочевины в моче.

По окончании эксперимента животных забивали путем декапитации. При вскрытии оценивали макроскопическую картину и определяли относительную массу паренхиматозных органов — печень, почки, сердце, легкие, селезенка и эндокринных желез (надпочечники, щитовидная железа, тимус).

Наименьшая концентрация «гидразона» (29,24 мг/м3) была близка к недействующей. При воздействии вещества на этом уровне у подопытных крыс на первые сутки отмечено только снижение частоты дыхания (опыт: 82,50+3,54 дых.

дв./мин, контроль: 97,50+3,54 дых. дв./мин, р

> 0,01). Остальные показатели были на уровне контроля.

Limac «гидразона» (ингаляция, 4 ч, крысы) установлен на уровне 104,04 мг/м3 по влиянию вещества на функцию почек. Зарегистрировано увеличение содержания мочевины в сыворотке крови (опыт: 6,78+0,28 мМ/л, контроль: 5,59+0,22 мМ/л, р > 0,01) и в моче (опыт: 410,0+26,0 мМ/л, контроль: 315,3+21,3 мМ/л, р

> 0,02), а также снижение содержания калия в сыворотке крови (опыт: 6,63+0,07 мМ/л, контроль: 7,08+0,06 мМ/л, р > 0,01).

В установленном порядке утвержден ОБУВ аэрозоля 3[[-4-(фенилметокси)фенил]гидра-зон]пиперидин-2,3-диона («гидразона») для воздуха рабочей зоны 2 мг/м3 (Доп. № 1 к ГН 2.2.5.1314-03). Метод определения в воздухе — спектрофотометрический при длине волны 365 нм. Нижний предел измерения 0,5 мг/м3.

Для атмосферного воздуха населенных мест утвержден ОБУВ «гидразона» 0,02 мг/м3 (Доп. № 1 к ГН 2.1.6.1339-03).

На основании установленных в опытах пороговых концентрации (ПКорг = 2 мг/л (окраска), ПКсан = 2 мг/л, МНК = 33,2 мг/л) в качестве ОДУ «гидразона» в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования рекомендована величина 2 мг/л по орга-нолептическому показателю вредности (лимитирующий признак — окраска), класс опасности 3.

Материал поступил в редакцию 31.01.06.

УДК 615.214

Р.А.Калёкин*, С.А.Кулешова, Д.С.Лазарян

Пятигорская государственная фармацевтическая академия, Пятигорск

ТИАПРИД ^[2-^^-Диэтиламино)этил]-2-метокси-5-(метилсульфонил)бензамид.

О

V-

сщ

,осн,

I

CH3-o2s

Синонимы: Delpral, Doparid, Mesulpridum, Tiaprizal, Tiapridal, Tiapridex, Tridal.

C15H24N2O4S. CAS: 51012-32-9. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический по-

' Фрагмент диссертационной работы

рошок. Легко растворим в воде, мало — в спирте.

Определение DL50 и DL100 проводили на белых мышах массой 18-22 г по методу Кербера [2]. Водный раствор субстанции тиаприда (100 мг/мл) вводили перорально однократно в дозах от 1750 до 3000 мг/кг с интервалом в 250 мг/кг. Продолжительность наблюдения за животными составила 2 недели. В первый день после введения мыши находились под непрерывным наблюдением.

Таблица

Регистрация картины интоксикации тиапридом

Показатель Картина интоксикации

Общее состояние -4

Особенность поведения -3

Интенсивность двигательной активности -3

Наличие судорог +2

Характер судорог тетанические

Координация движений -2

Тонус скелетных мышц сниженный

Реакция на тактильные раздражители -3

Реакция на болевые раздражители -2

Реакция на звуковые раздражители -4

Реакция на световые раздражители -4

Частота дыхательных движений 160 (у контроля 240)

Глубина дыхательных движений +3 (глубокие)

Состояние волосяного покрова + 1

Состояние кожного покрова 0

Окраска слизистых оболочек 0

Размер зрачка суженные

Положение хвоста поджатое, потом прямое (без движения хвостом)

Количество фекальных масс -3

Консистенция фекальных масс -3

Частота мочеиспускания -3

Окраска мочи 0

Потребление корма -4

Потребление воды -4

Изменение массы тела 0

Для уточнения DL100 дополнительно вводили животным дозы препарата в интервале от 2500 до 3000 мг/кг с разницей 100 мг/кг.

Перерасчет DL100 проводили с использованием методических указаний по оценке безопасности применения лекарственных средств в клинике, коэффициент пересчёта дозы (мг/кг) с мыши на человека составляет 11,8 [1].

Оценку общего состояния животных при введении тиаприда проводили с учётом изменения поведенческих реакций, нервно-мышечной возбудимости и некоторых вегетативных функций [1, 2].

Токсические эффекты регистрировали в течение 30 мин при введении больших доз тиаприда. Оценка токсического действия исследуемого вещества была произведена по 5-балльной системе (усиление — «+», торможение — «-»): отсутствие — 0, слабо выраженное — 1, умеренное — 2, значительное — 3, резкое — 4 (табл.).

После введения больших доз препарата животные отказывались от корма и питья, при почти полном отсутствии мочеиспускания и дефекации. Интоксикация характеризовалась резким ухудшением общего состояния со значительными изменениями в поведении. Двигательная активность при нарушении координации почти отсутствовала с наличием характерных тетани-ческих судорог и последующим снижением тонуса скелетных мышц. Реакции на световые и звуковые стимулы отсутствовали, а реакции на тактильные и болевые были значительно занижены. Токсические дозы оказывали негативное влияние также на дыхательную функцию животных, т.е. дыхательные движения были реже, чем у контрольных мышей, но более глубокие.

DL50 тиаприда при пероральном введении мышам составила 2312,5+81,8 мг/кг. По классификации ГОСТ 12.1.007-76 «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» тиаприд относится к III классу опасности (умеренно опасные вещества).

Почти во всех случаях гибель животных наступала в течение 40-80 мин. Было подтверждено, что 100%-ую гибель животных вызывает доза 3000 мг/кг. После перерасчета смертельная доза (DL100) тиаприда для человека со средней массой 70 кг составляет 17,8 г, т.е. 254,2 мг/кг при пероральном применении.

Список литературы

1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П.Фисенко, Е.В.Арзамасцева, Э.А.Бабаян и др. — М.: Ремедиум, 2000. — 398с.

2. Сернов Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. — М, 2000. — 352 с.

Материал поступил в редакцию 20.12.05.